第五章抗微生物药概论
概述
分为两部分：
1.抗菌药（总论+各论，先各论后总论）
一、抗微生物药常用术
1.抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。
①窄谱抗菌药（窄谱）：仅作用于单个菌种或某些菌属。
如异烟肼——仅对结核杆菌有效（专情）。
②广谱抗菌药（广谱）：抗菌谱广泛。
如第三代及第四代氟喹诺酮类药。
2.抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。
最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度；
最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死99.9%受试微生物）的最低浓度。
3.化疗指数：
半数致死量（LD
50）/半数有效量（ED
50
）。
Q：越大越安全？还是越小越安全？
A：
越大——疗效越好，毒性越小；
但并非绝对。
如青霉素——化疗指数高，但可致过敏性休克。
4.抗菌后效应（PAE）：
当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。
PAE时间越长，抗菌活性越强。
二、抗微生物药的主要作用机制
（一）抑制细菌细胞壁合成
青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽。
β-内酰胺类和青霉素结合蛋白结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能合成，造成细胞壁缺失，从而发挥抗菌作用。
（二）影响细胞膜功能
多黏菌素、制霉菌素、两性霉素B。
与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合，干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至死亡。
（三）抑制蛋白质合成
包括：起始、肽链延长和终止3个阶段。
1.起始阶段：
mRNA+30S亚基）；
②70S起动前复合体的形成（30S亚基+50S亚基）；
③70S起动复合体的形成（由大小亚基、mRNA、tRNA组成），形成合成蛋白质的场所--核蛋白体（rRNA）。
【抗菌药物作用点】
氨基糖苷类——阻止30s亚基和70s始动复合物的形成。
2.肽链延长阶段：
①进位：tRNA进入核蛋白体的受位（A位）；
②成肽：在转肽酶的催化下，将给位（P位）上的tRNA所携带氨基酸转移到A位上，缩合形成肽键。
③移位：核蛋白体向mRNA滑动，同时使肽酰基tRNA从A位移到P位。
①进位
②成肽、移位
【抗菌药物作用点】
1.四环素类——与30s亚基结合，阻止氨基酰tRNA与其A位结合，肽链形成受阻而抑菌；
2.氯霉素、克林霉素——抑制肽酰基转移酶；
3.大环内酯类——抑制移位酶，阻止肽链的延长。
【前后联系】口诀：30而立四环素，红氯林中50载。
3.终止阶段：
当mRNA上终止密码出现后，多肽链合成停止，肽链从肽酰-tRNA中释出，mRNA、核蛋白体等分离。
【抗菌药物作用点】
氨基糖苷类——阻止终止因子与A位结合，使肽链不能从核糖体释放出来，使核糖体循环受阻。
终止阶段：
（四）干扰核酸代谢
1.喹诺酮类：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录；
2.利福平：抑制细菌DNA依赖的RNA聚合酶，阻碍mRNA的合成。
3.乙胺丁醇：与二价金属离子如Mg结合，干扰菌体RNA的合成。
4.磺胺类药------抑制二氢叶酸合成酶。
甲氧苄啶/乙胺嘧啶---抑制二氢叶酸还原酶。
5.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制病毒DNA合成的必需酶。
三、细菌的耐药性
微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的侵害，从而使微生物对抗微生物药物的敏感性降低甚至消失。
（一）耐药性的种类
1.天然耐药性：肠道阴性杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药；
2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药
如：金葡菌通过产生β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素耐药（+克拉维酸！）。
（二）耐药性产生机制
1.产生灭活酶
①水解酶，如肽酶，金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解β-内酰胺环的β-内
酰胺酶。
【前后联系】β-内酰胺酶抑制剂复方制剂奥格门汀（克拉维酸钾+阿莫西林）。
②钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。
对氨基糖苷类抗生素耐药的革兰阴性菌，可产生多种钝化酶。
【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类：阿米卡星、奈替米星。
2.改变靶部位
抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。
若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。
比如：PBPs数量减少或出现新的低亲和性PBPs——耐药。
3.增加代谢拮抗物
磺胺药与金葡菌接触后——后者可使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加20－100倍——与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势——金葡菌产生抗药性。
4.改变通透性
如铜绿假单胞菌——对青霉素等有天然屏障作用。
胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药。
5.加强主动外排系统
经其外排引起耐药的抗菌药——四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和β-内酰胺类。
6.其他
（1）对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌——由于拓扑异构酶的结构改变所致。
（2）对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药——降低了RNA聚合酶的亲和力。
（3）耐红霉素的大肠杆菌——存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。
四、抗微生物药的合理应用
（一）明确病因，针对性用药
1.经验治疗：
成人化脓性脑膜炎——青霉素、磺胺嘧啶；
泌尿道感染——氟喹诺酮类、头孢菌素类。
2.参考药敏试验结果——适当调整。
（二）依据PK/PD（药动学和药效学结合模型）原理指导临床用药
TANG：
即药物的杀菌活性与药物浓度维持在MIC以上时间的长短有关，而药物浓度继续增高时，其杀菌活性和速率并无明显改变。
用药方法：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。
2.浓度依赖性抗菌药物——一顿管够TANG：
杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即药物浓度越高，杀菌作用越强。
具有首剂效应，在最小中毒剂量范围内通过提高药物的给药剂量提高临床疗效。
用药方法：每天给药一次。
（三）根据患者的生理病理情况合理用药
1.新生儿：因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差——毒性大者尽量避免使用。
①主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。
②主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。
对儿童生长发育有影响的抗菌药四环素类、喹诺酮类【口诀TANG】
四环素，喹诺酮，随便应用害儿童。
2.妊娠期：可用β-内酰胺类和大环内酯类。
3.老年人：避免氨基糖苷类。
4.肾功能减退时：避免四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基糖苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古霉素等。
5.肝功能不全患者：考虑肝毒性反应的可能性。
（四）严格控制抗菌药物的预防应用——禁止抗生素滥用！
随便进行预防性抗菌药物治疗，
二重感染的危险，甚至掩盖症状和延误诊断及治疗的时机。
预防性应用抗菌药物的适应证：
①严重创伤、开放性骨折、火器伤、腹内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的创伤等；
②大面积烧伤；
③结肠手术前肠道准备；
④急症手术患者的身体其他部位有化脓性感染；
⑤营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌药物等的患者需作手术时；
⑥人造物留置手术；
⑦有心脏瓣膜病或已植有人工心脏瓣膜者，需作手术时。
【正确】应在术前、术中给抗菌药物各一次，术后继续用1～2日。
【小结】要么不用，用就彻底用足！
（五）防止滥用抗菌药物
1.病毒性感染
上呼吸道感染——主要为病毒性感染——抗菌药无效。
即便有细菌感染，也多为自限型的，如急性中耳炎自愈率90%以上；而急性鼻窦炎自愈率70%。
2.发热原因不明者——不宜用——以免临床症状不典型（如：热型）和病原菌不易被检出，延误诊断和治疗。
3.一些腹泻、肠炎者
对乳制品、鱼虾等食物过敏引起的变态反应；胰腺外分泌功能不足，甚至胰腺癌等都会引起腹泻——没有细菌感染——不应选用抗菌药。
4.皮肤和黏膜
执业药师考试辅导
《药理学》
第11页 尽量不在皮肤和黏膜局部应用抗菌药，尤其青霉素等应禁用，头孢菌素应慎用。
Q ：为什么？
A ：局部用药易使细菌产生耐药性和过敏反应。
新霉素、磺胺醋酰钠、杆菌肽、莫匹罗星——专供皮肤和黏膜局部应用——确需局部用药才可选用。
（六）防止联合用药的滥用
1.严格掌握联合用药的指征
①病因未明而又危及生命的严重感染；
②混合感染；
③减缓耐药性的产生；
④降低毒副作用；
⑤免疫功能低下。
2.严格控制联合用药的药物间相互作用
用药越多——不良反应可能性越大。
不合理的联用——拮抗作用。
