025章.肌松药

第25章肌松药第1节概述肌松药是骨骼肌松弛药的简称，这类药选择性地作用于神经肌肉接头，暂时干扰了正常神经肌肉兴奋传递，从而使肌肉松弛。

肌松药最早应用于临床始于1942年，当时应用的筒箭毒碱（tubocurarine）是由植物中提取的天然生物碱，其后有许多应用于临床的均是半合成的或完全合成的肌松药。

氯二甲毒箭（metocurine）、阿库氯铵（alecuronium）是半合成的肌松药。

而潘库溴铵（pancuronium）、维库溴铵（vecuronium）、罗库溴铵（rocuronium）、瑞库溴铵（rapacuronium）、哌库溴铵（pipecuronium）、阿曲库铵（atracurium）、顺式阿曲库铵（cis-atracurium）、米库氯铵（mivacurium）、杜什氯铵（doxacurium）、加拉碘铵（gallamine）、法扎溴铵（fazadinium）、琥珀胆碱（suxamethonium）和氨酰胆碱（imbretil）等均是合成的肌松药。

上述肌松药中除琥珀胆碱和氨酰胆碱为去极化肌松药外其余均是非去极化肌松药。

根据化学结构肌松药可分为甾类和苄异喹啉类及胆碱酯类和非胆碱酯类。

氯筒箭毒碱（d-tubcurarine）、氯二甲箭毒、阿库氯铵、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、米库氯铵和杜什氯铵均属苄异喹啉类，维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵、潘库溴铵和哌库溴铵均属甾类。

分子结构中含胆碱酯结构的有琥珀胆碱、氨酰胆碱、杜什氯铵和米库氯铵等。

根据肌松药的药效，肌松药可分成超短时效、短时效、中时效和长时效等4类，肌颤搐25％恢复时间短于8min钟的为超短时效肌松药如琥珀胆碱，在8～20min之间为短时效如米库氯铵和瑞库溴铵，在20～50min之间为中时效，如阿曲库铵、顺式阿曲库铵、维库溴铵和罗库溴铵，超过50min的为长时效如潘库溴铵、哌库溴铵和杜什氯铵。

肌松药无论是去极化或是非去极化均是季铵化合物。

肌松药分子中均含有荷正电的与乙酰胆碱分子相似且能与乙酰胆碱受体相结合的季铵基，多数肌松药含有两个季铵基，加拉碘铵有三个季铵基，琥珀胆碱实质上由两个乙酰胆碱分子组成的。

肌松药在两个季铵基之间为一亲脂性桥式结构相联，不同桥式结构，对肌松药强度有重要影响。

肌松药在临床麻醉主要用于麻醉诱导时便于气管插管和全麻时减少肌张力提供良好的手术条件，在ICU病房也常用于消除病员对通气机抵抗而便于作机械通气，以及偶用于控制如破伤风及癫痫持续状态等疾病的肌痉挛和用于电休克治疗时防止肌肉强烈收缩产生的不良作用。

肌松药促进了临床麻醉发展，减少了全麻药用量和降低吸入全麻药浓度，避免了深麻醉带来的不良影响。

但是肌松药没有镇静和镇痛作用，因此不能取代镇痛药和镇静药，在全麻时应保持足够的麻醉深度，在ICU应用时要保证病员充分镇静。

第2节肌松药药理学由于肌松药荷正电的季铵基不仅能与选择地神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，而且还能与其它胆碱能受体结合如神经节的烟碱样受体和植物神经系统的毒蕈碱样受体，不过其间存在着量效关系。

肌松药对神经肌肉接头的乙酰胆碱受体具有高度亲和力其选择性相对较高，一、对骨骼肌作用肌松药作用于神经肌肉接头阻断神经肌肉兴奋正常传递产生肌松，由于神经肌肉兴奋传递有一个较大的安全阈，当所有肌纤维的接头后膜受体被阻滞达75％以上时，肌颤搐的肌张力才出现减弱。

接头后膜受体被阻滞95％左右时，肌颤搐才完全抑制。

研究不断增加肌松药量与其产生的肌松作用之间的关系即肌松药的量效曲线，对数剂量肌松药的量效曲线在肌松作用20％至80％范围内呈直线，因此可以非常容易地在此线上测定各有效剂量的肌松作用，以及可用ED70来比较不同肌松药的作用强度。

许多作者主张用肌松药的ED95来评价肌松药的插管剂量，但是ED95量已超出量效曲线的直线部分。

因此改用对数剂量的概率分析法，这使与任何肌松程度（从0％到100％）之间均呈直线关系，可以非常便利地用其决定每一肌松药在不同程度阻滞时的肌松药用量如ED20、ED50、ED75、ED95等等，并可以利用其斜率与直线的平衡关系比较肌松药之间的相关强度和其作用机制。

如两直线的斜率不同和直线间缺乏平衡关系提示其间有不同的作用机制。

事实上超过肌松药的ED80，其量在许多方面是根据数学方法推算的，应用其目的仅是提示为达到更深阻滞所需的药量。

临床上常以给药至产生最大的肌松之间的时间称起效时间。

以给药至肌颤搐恢复25％之间的时间为临床时效。

以给药至肌颤搐恢复95％之间时间为总时效。

而以肌颤搐由25％恢复至75％之间的时效为恢复指数。

全身骨骼肌对肌松药的敏感性不同，喉内收肌和膈肌对躯体及四肢肌肉相对不敏感，这可能与呼吸肌上有较多的乙酰胆碱受体有关。

因此临床上监测肌张力用拇内收肌，其结果并不能完全反映呼吸肌的张力，例如潘库溴铵的内收肌时效约为膈肌时效的两倍。

但呼吸肌的起效时间明显较拇内收肌的快，这是因为喉内收肌和膈肌的血供量较外周肌群多且距心脏较近所致。

因此单次静注肌松药后在这些肌肉内的血药峰值较外周肌群的出现快。

同样这些肌肉内的血药浓度降低也较迅速，而且喉内收肌及膈肌的恢复的血药浓度较外周肌群的高，因此其恢复早于拇内收肌。

上呼吸道的肌肉对肌松药敏感约较拇内收肌敏感15％，因此小剂量潘库溴铵（0.02mgkg-1）抑制吞咽反射的程度较抑制外周肌的肌张力程度要大。

二、药代动力学肌松药是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，因此肌松药不易透过血脑屏障和胎盘，在肾小管也不重吸收。

以及其在体内的分布溶积有限，接近于细胞外液容积。

肌松药口服吸收慢且不规则，进入门静脉系统经肝脏又被肝摄取相当一部分。

肌松药一次静注后，在血浆中浓度很快升高，这反映肌松药迅速与血液混合并分布到血供丰富的脏器，而以后随着肌松药在体内分布和消除，其血药浓度降低出现两个明显的时相。

在分布相肌松药分布到全身各器官和组织，最终使血液与组织细胞外液间达到平衡。

分布相的血液浓度迅速下降，最初分布容积（V1）是肌松药分布到血供丰富的脏器的容积。

而当肌松药在血液与各组织细胞外液间取得平衡时的分布容积是稳达容积（Vd ss）。

分布半寿期（t1/2α）是指消除相开始前的血药浓度降低一半的时间。

肌松药分布到肌肉的时间较分布到如肝、肾、心、肺等血供丰富的脏器慢，因此在肌细胞外液与血液之间达到平衡的时间较血供丰富的组织长，而在不同部位肌组织内的肌松药浓度达峰值时间并不一样，受心排血量，心脏至该肌组织之间的距离和其血流量等多种因素的影响。

消除相的肌松药的血药浓度降低较慢，肌松药消除通过肾脏或随胆汁排出，或在肝脏、血液及其他组织内代谢，肌松药也可同时有多种消除途径。

消除半寿期（t1/2β）是血药浓度降低一半的时间，消除半寿期无论对稳态分布容积的变化或是清除的变化均很敏感。

非去极化肌松药的分布半寿期很短在2到10min之间，而消除半寿期因药而异，长时效的达2h，中时效的甾类肌松药维库溴铵和罗库溴铵约为70min，苄异喹啉类的阿曲库铵和顺式阿曲库铵约为20min。

这些非去极化肌松药的清除率在2～5ml/kg/min之间，米库氯铵因迅速被血浆胆碱酯酶分解其清除率在60～100 ml/kg/min之间，消除半寿期约为2.5min。

从药代动力学上可以知道一些疾病和药物相互作用可以改变对肌松药的敏感性，以及脏器和代谢功能改变是怎样影响肌松药的时效，这些资料有助于理解肌松药产生的不同反应。

但是不可能事先了解任何一个病人药代动力学和药效。

因此对药代动力学和药效研究结果只能作为用于临床的指南，对每个病人的具体药量还应在用药过程中小心地根据病人对药物的反应来把握和调节药量。

表25－1 正常人肌松药的药代动力学参数药名稳态分布容积（ml/kg）清除率（ml/kg/min）消除半寿期（min）蛋白结合量（％）琥珀胆碱氯筒箭毒碱 200~450 2~4 120~200 40~50 氯二甲箭毒 400~470 1.2~1.3 220~360 35杜什氯铵 230 2.7 99 28~34 阿曲库铵 180~280 5.5~10.8 17~20 51顺式阿曲库铵 110~200 4~7 18~27 －米库氯铵顺～反反～反顺～顺 146~588╲123~338 112191~346╱26~147╲18~79 552~5 ╱1~5 ╲2~8 2.3241~200╱－－－潘库溴铵 150~340 1.0~1.9 100~132 30哌库溴铵 340~425 1.6~3.4 100~215 －维库溴铵 180~250 3.6~5.3 50~53 30~57罗库溴铵瑞库溴铵 170~210200~4573.48.5~11.170~8072~8825表25－2 肌松药在体内消除排泄（％）代谢肌松药肾肝琥珀胆碱1~2 －胆碱酯酶分解（90％）氯筒箭毒碱40~60 10~40 －氯二甲箭毒40 2 －杜什氯铵60~80 10~20 <10%阿曲库铵10~40 －霍夫曼消除和酯酶水解（60~90%）顺式阿曲库铵10~15 －霍夫曼消除（80％）米库氯铵<5 －胆碱酯酶水解（95~99%）潘库溴铵70 30 肝（10％~20％）哌库溴铵70 20 肝（10％）维库溴铵20~30 70~80 肝（40％）罗库溴铵30 70 肝（10％）瑞库溴铵<25 －肝（50％）第3节去极化肌松药用于临床的去极化肌松药有短时效的琥珀胆碱，以及曾用于临床的中时效的十甲溴铵和长时效的氨酰胆碱。

但由于去极化肌松药的作用机理复杂以及有许多与去极化作用有关的不良反应和并发症，因而限制其在临床应用，现在临床应用的去极化肌松药只有琥珀胆碱。

去极化肌松药的特点是：①首次静注在肌松出现前一般有肌纤维成串收缩。

②对强直刺激或成串刺激的反应不出现衰减。

③强直衰减后对单刺激反应没有易化。

④其肌松为非去极化肌松药拮抗，而为抗胆碱酯酶药增强。

琥珀胆碱（司可林、suxamethonium 、succinylcholine）有起效快、作用迅速完善和时效短等优点。

琥珀胆碱具有与乙酰胆碱相似的对接头后膜作用，但琥珀胆碱对受体的亲和力较乙酰胆碱强，与受体结合时间长，结合时间较乙酰胆碱约长1000倍故引起肌膜持续去极化。

琥珀胆碱除作用于接头后膜受体外，同样可作用于接头前膜和接头外肌膜受体。

肌松出现前有肌纤维成束收缩，肌纤维成束收缩是神经元重复激发引起的肌纤维之间不协调和不同步的肌纤维收缩，肌纤维成束收缩可为氯筒箭毒碱等非去极化肌松药消除，提示这与琥珀胆碱作用于接头前膜受体有关。

琥珀胆碱迅速为血浆胆碱酯酶水解，其中间代谢产物琥珀单胆碱有弱的肌松作用，其强度为琥珀胆碱的2％，但其时效比琥珀胆碱长。

血浆胆碱酯酶量和质的异常，影响琥珀胆碱的水解。