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第3章 药物的结构与生物活性

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药理学 第三章药动学 重点知识总结

药理学 第三章药动学 重点知识总结

第三章药动学药动学：机体对药物的作用。

药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）1、吸收（absorption ）：是指药物自体外或给药部位经过细胞组成的屏障进入血液循环的过程.1.2、药物的转运方式：被动转运和主动转运被动转运：单纯扩散：（脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过）、易化扩散：*需特异性载体*顺浓度梯度，不耗能、滤过扩散主动转运特点：耗能，逆浓度差，需载体参与影响药物吸收的因素：（1）、给药途径静脉＞吸入>肌肉(im)>皮下(ih)>舌下>直肠>口服>经皮。

(2)口服给药对药物吸收的影响首关消除（第一关卡效应或首过消除）：有些口服药物首次通过肝脏就发生转化，减少进入体循环量，(3)血液循环的状态也影响药物的吸收(4)生物利用度也影响药物的吸收2、分布：指吸入血液的药物被转运至组织器官的过程。

药物在体内的分布速率主要取决于药物的理化性质，各器官组织的血流量与对药物的通透性，以及药物在组织与血浆的分配比。

影响因素：（1）与血浆蛋白的结合率（2）体内屏障（3）与组织的亲和力（4）组织器官的血流量3、生物转化（代谢）：指药物在体内发生的化学过程，这种变化主要是结构的变化，由于结构变化引起性质变化，以至作用强度的变化。

注意：有少数药不发生化学变化，原型作用，原型排泄，如色甘酸、链霉素等。

1、转化的场所:肝脏微粒体2、生物转化的类型第一步：为氧化、还原、水解。

这步反应多数药物灭活，但也有例外（可待因）。

第二步：为结合。

总使药物活性降低或灭活并使极性增加。

影响药物转化的因素肝脏的功能：肝脏的功能是药物代谢的主要器官，肝脏功能不全时可影响代谢。

药酶诱导剂：某些药物能使肝脏药酶的活性增加或加速其合成。

如：苯巴比妥、水合氯醛、保泰松等可加速其代谢，使药物作用减弱。

药酶抑制剂：凡能抑制药酶活性或减少药酶合成的药物。

药物化学期末复习

药物化学期末复习

绪论1、药物化学（Medicinal Chemistry）是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。

2、药物是对疾病具有预防、治疗和诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。

3、根据药物的来源和性质不同，可以分为中药或天然药物、化学药物和生物药物。

4、化学药物是一类既有药物的功效，同时又有确切的化学结构的物质。

5、药物化学的三个时期：以天然产物为主的发现时期、以合成药物为主的发展时期、药物分子设计时期。

6、1899年，阿司匹林上市，标志着药物化学学科的形成。

第一章：新药研究和开发概论1、新化学实体（New Chemical Entities）是指在以前的文献中没有报道过的新化合物。

而有可能成为药物的新化学实体则需要时能够以安全和有效的方法治疗疾病的新化合物。

2、通常新药的发现分为4个主要的阶段：靶分子的确定和选择、靶分子的优化、先导化合物的发现和先导化合物的优化。

3、药品质量的主要含义是：A、药物的疗效和毒副作用，B、药物的纯度。

4、药品质量标准中，有两个重要的指征：一是药物的纯度，即有效成分的含量；二是药物的杂质限度。

5、药物的商品名通常是针对药物的最终产品，即剂量和剂型已确定的含有一种或多种药物活性成分的药品。

含同样活性成分的同一药品，每个企业应有自己的商品名，不得冒用、顶替别人的药品商品名称。

6、药物的通用名：也称为国际非专利药品名称，是世界卫生组织推荐使用的名称，通常是指有活性的药物物质，而不是最终产品，因此是药学研究人员和医务人员使用的共同名称，所以一个药物只有一个药品通用名，比商品名使用起来更为方便。

第二章：药物设计的基本原理和方法1、目前新药设计的靶点集中在受体、酶、核酸、离子通道和基因等上。

2、先导化合物（Lead Compound）：通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。

3、先导化合物的发现方法和途径：a、从天然产物活性成分中发现先导化合物；b、通过分子生物学途径发现先导化合物；c、通过随机机遇发现先导化合物；d、从代谢产物中发现先导化合物；e、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现新药；f、从药物合成中间体中发现先导化合物；g、通过计算机辅助药物筛选寻找先导化合物。

执业药师药学专业知识(一)第3章 常用的药物结构与作用第三节解热镇痛及非甾体抗炎药

执业药师药学专业知识(一)第3章 常用的药物结构与作用第三节解热镇痛及非甾体抗炎药

执业药师药学专业知识（一）第3章常用的药物结构与作用第三节解热镇痛及非甾体抗炎药分类：医药卫生执业药师主题：2022年执业药师《执业西药师全套4科》考试题库科目：药学专业知识（一）类型：章节练习一、单选题1、仅有解热镇痛作用，不具有抗炎作用的药物是A.双氯芬酸B.布洛芬C.蔡普生D.对乙酰基酚E.美洛昔康【参考答案】：D【试题解析】：本题考查的是对乙酰氨基酚的临床用途。

对乙酰氨基酚又名扑热息痛，本品不具有抗炎作用。

临床上用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛及痛经等。

2、下列叙述中与布洛芬不符的是A.为芳基丙酸类非甾体抗炎药B.羧基α位为手性碳C.S-（+）-异构体的活性高于R-（-）-异构体D.甲基的引入使得羧基可以自由旋转，药物能保持适合与受体或酶结合的构象，提高消炎作用且毒性也有所降低E.结构中含有异丁基取代【参考答案】：D【试题解析】：3、本身无活性，需经肝脏代谢转化为活性产物而发挥COX-2抑制作用的药物是A.B.C.D.E.【参考答案】：D【试题解析】：本题考查的是萘丁美酮的作用机制。

体外无活性，体内经过代谢才表现出活性的药物为前体药物。

因此本题第一个线索是寻找前体药物，本题五个选项皆为芳基羧酸类非甾体抗炎药，依次为：萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮、布洛芬，其中萘丁美酮为非酸性的前体药物（无羧基），其本身无环氧酶抑制活性。

小肠吸收后，经肝脏首关效应代谢为活性代谢物，即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用萘丁美酮在体内对环氧酶-2有选择性的抑制作用。

4、化学结构中含有异丁基苯基和丙酸结构的非甾体抗炎药是A.萘普生B.布洛芬C.氟比洛芬D.萘丁美酮E.酮洛芬【参考答案】：错误【试题解析】：本题考查的是布洛芬的结构特征。

从题干要求可以看出，该药应该为芳基丙酸类，即“洛芬类药物，布洛芬结构中暗示有丁基（布，丁基英文译音），因此B符合题干要求。

萘普生和萘丁美酮暗示它们结构中均含有“萘”环结构而非苯环。

天然药物化学-第三章 天然药物化学

天然药物化学-第三章 天然药物化学

苷元——亲脂性。碳苷在水中及其他溶剂中溶解度一般
都较小。
３．旋光性：
多数苷类化合物呈左旋，但水解后，由于生成 的糖常是右旋的，因而使混合物呈右旋。因此， 比较水解前后旋光性的变化，也可以用以检识苷 类化合物的存在。但必须注意，有些低聚糖或多 糖的分子也都有类似的性质，因此一定要在水解 产物中肯定苷元的有无，才能判断苷类的存在。
吡喃环
O H OH O OH H
α
β
Haworth式：
五碳吡喃糖C1-OH与C4-OH 同侧为α ，异侧为β
β- D-木糖
单糖的构象： 吡喃糖(pyranose，六元环)／呋喃糖 (furanose，五元环)，吡喃糖的优势构象－－椅式。
O
4 (5) 3 (4) 1 (2) 2 (3)
O O
Angyal用总自由能来分析构象式的稳定性，比较二 种构象式的总自由能差值，能量低的是优势构象。
（四） 、苷类 (glycoside) (又称配糖体)
苷类：糖或糖的衍生物端基碳原子上的羟基与非糖物质脱 水缩合形成的一类化合物。 苷元(配基)：非糖的物质，常见的有黄酮，蒽醌， 苷类 苷键：将二者连接起来的化学键，可通过 O,N,S等原子或直接通过C-C键相连。 糖(或其衍生物，如氨基糖，糖醛酸等) 苷键原子 OH 6 苷元
有无游离的醛或酮基：还原糖：槐糖、樱草糖等 （半缩醛羟基） 非还原糖：蔗糖，大多数的三、四、五糖等 单糖都具有还原性
化学命名：把除末端糖之外的叫糖基，并标明连接位 置和苷键构型。
樱草糖 芸香糖
L-鼠李糖 1 α D-木糖 1β 6β-D- 葡萄糖 6-D- 葡萄糖 D-葡萄糖 1 α
蔗糖
2β-D-果糖
L-鼠李糖
5 、支碳链糖

药学导论34章习题

药学导论34章习题
A. 药剂相 B. 药物动力相 C. 药效相 D. 药物代谢
下列属于半合成药物的是（ C ）
A. 青霉素G B. 青蒿素 C. 阿莫西林 D. 氯霉素
下列属于天然药物的是（ A ）
A. 青霉素G B. 氨苄西林 C.头孢氨苄 D. 苯唑西林
下列属于从植物资源中得到的先导化合物是 ( A )
简述前药与软药的区别。
答：前药本身无活性，在体内被代谢活化，改进了原药的某些缺点。
软药本身有活性，在体内被一步代谢失活，减小了药物的毒副作用，提高了安全性和治疗指数。
天然药物化学的任务?
答：1、探明天然药物作为药效物质基础的化学成分；
2、研究化学成分的类型及理化性质；
3、研究天然药物的结构及构效关系；
A、受体 B、酶 C、离子通道 D、核酸 E、基因
属于溶剂提取方法的是（ABCE ）
A、煎煮法 B、浸渍法 C、渗滤法D、超声提取 E、回流提取
下列植物中含有小檗碱成分的是（ ABD ）
A、黄连 B、三棵松 C、茶树菇 D、古山龙 E、杨柳树皮
五、名词解释
天然药物化学 ：是运用现代科学理论和方法研究天然 药物资源中化学成分，在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及防治疾病规律的一门综合学科。
前药：是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用释放出活性物质（即原药，又称母药）以发挥药理作用的化合物。
先导化合物：是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
第3章---第4章
单项选择题
药物的解离度与生物活性的关系是（ B ）
A. 增加解离度，有利于吸收，活性增加 B. 合适的解离度，有最大的活性

第3-4章2010.5试题(药学导论)答案

第3-4章2010.5试题(药学导论)答案

第3章---第4章单项选择题药物的解离度与生物活性的关系是（B ）A. 增加解离度，有利于吸收，活性增加B. 合适的解离度，有最大的活性C. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强D. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强药物本身是有治疗效用的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性或无毒的化合物，此药物称为（ D ）A.硬药B.前药C.原药D.软药将氯霉素进行结构修饰制成氯霉素棕榈酸酯的目的是（A ）A.改善药物的溶解性B.消除不适宜的制剂C. 提高药物对靶部位的选择性D.提高药物的稳定性不是发现先导化合物的途径是（C）A.天然产物中B.组合化学C.前体药物原理D.随机筛选研究开发新药，首先需要（C ）A.研究构效关系B.进行剂型研究C.发现先导化合物D.进行药代动力学研究药物分子与受体之间的作用力包括（D）A.共价键和离子键B.共价键、离子键和氢键C.氢键、疏水作用和范德华力D.共价键、离子键、偶极作用、氢键、疏水作用和范德华力新药开发中属于药物化学研究范畴的是（A ）A. 先导化合物的发现和结构优化B.剂型研究C. 临床研究D.临床前药动学研究由于药物与特定受体相互作用而产生某种药效的药物是（A ）A. 结构特异性药物B. 前药C. 软药D. 结构非特异性药物药物作用过程的二个阶段中，药物与受体在靶组织的相互作用过程称为（C）A. 药剂相B. 药物动力相C. 药效相D. 药物代谢下列属于半合成药物的是（ C ）A. 青霉素GB. 青蒿素C. 阿莫西林D. 氯霉素下列属于天然药物的是（ A ）A. 青霉素GB. 氨苄西林C.头孢氨苄D. 苯唑西林下列属于从植物资源中得到的先导化合物是( A )A. 青蒿素GB. 青霉素G 阿司匹林C.D. 多西紫杉醇下列不属于提取药物的方法是（D）A.超临界流体萃取B.超声提取C.回流提取D. 溶剂分配法下列不属于天然药物化学的作用的是（B）A.探讨防病治病的药效物质基础B发现新靶点 C.改进传统剂型D. 扩大药物新资源银杏的药用部位属于哪一类化学成分（C ）A.糖类B. 苷类C. 黄酮类D. 鞣质麻黄的有效成分属于哪一类化学成分（D ）A.糖类B. 苷类C. 黄酮类D. 生物碱吗啡的化学成分类型为（D）A.糖类B. 苷类C. 黄酮类D. 生物碱多项选择题药物的亲脂性与生物活性的关系是（ B c ）A、降低亲脂性，一般可使药物作用时间缩短B、适度的亲脂性有最佳活性C、适当增强亲脂性，一般可使中枢作用药物作用增强D、降低亲脂性，有利吸收，活性增强E、增强亲水性，不利吸收，活性下降制成前药对药物进行化学结构修饰的目的是（ABCDE）A、提高生物利用度B、改善药物的吸收C、改善药物的溶解性D、提高药物的稳定性E、延长药物的作用时间下列可进行成酯修饰的药物是（AE）A、具有羧基的药物B、具有双键的药物C、具有卤素的药物D、具有氨基的药物E、具有羟基的药物先导物优化的一般方法是（BCDE）A、去除药效团B、结构拼合C、电子等排D、前体药物E、软药设计合理药物设计常用的靶点有（ABCDE ）A、受体B、酶C、离子通道D、核酸E、基因属于溶剂提取方法的是（ABCE ）A、煎煮法B、浸渍法C、渗滤法D、超声提取E、回流提取下列植物中含有小檗碱成分的是（ABD ）A、黄连B、三棵松C、茶树菇D、古山龙E、杨柳树皮五、名词解释SAR ：Structure-activity relationships,药物的化学结构与生物活性间的关系，通常称为构效关.NCE：New chemical entities, 具有一定生物活性的新型结构化合物，即为新化学实体.基本结构：通常具有相同药理作用类型的药物能与某一特定的受体或酶相结合，且它们在化学结构上往往具有某种相似性，在同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构。

天然药物化学第3章苯丙素类

随着人们对苯丙素类天然药物的深入 研究，其开发前景将更加广阔，有望 为人类健康事业做出更大的贡献。
研究进展
近年来，科研人员对苯丙素类天然药 物的研究不断深入，发现了许多具有 新药理活性的化合物。
在提取、分离和纯化技术方面，也取 得了很大的进展，为苯丙素类天然药 物的进一步开发和利用提供了技术支 持。
烯醇式丙酮酸提供碳架，形成苯丙氨酸。
02
苯丙氨酸的合成需要维生素B6作为辅酶，由谷氨酸脱氢酶催化 谷氨酸脱氢，生成酮戊二酸，再经过转氨酶的催化，生成苯丙
氨酸。
03
苯丙氨酸的合成过程中，需要消耗能量，由ATP提供能量。
苯丙素类的生物合成过程
苯丙素类化合物是由苯丙氨酸经过一系列酶促反应生成的，首先由苯丙氨酸转氨酶将苯丙氨酸转化为 酪氨酸，然后酪氨酸经过羟化、氧化、环化等反应，生成多种苯丙素类化合物。
物理性质
苯丙素类化合物多为固体，具 有较高的熔点和沸点。
多数苯丙素类化合物具有鲜艳 的颜色，如黄酮类化合物多为 黄色或橙色。

苯丙素类化合物大多具有特殊 的气味和味道，如香豆素类化 合物具有香豆素的特殊气味。
化学性质
苯丙素类化合物中的 碳碳双键可以发生加 成、氧化等反应。
苯丙素类化合物中的 羰基可以发生还原、 成酯等反应。
合成。
在苯丙素类的生物合成过程中，存在着负反馈调节机 制，当某一中间产物浓度过高时，会抑制相应的酶活
性，从而调节整个合成过程的速率。
除了负反馈调节机制外，还存在着正反馈调节机制， 当某一中间产物浓度过低时，会促进相应酶的合成和
活性，从而加速整个合成过程。
05
苯丙素类的药理作用与机制
抗炎作用
01
苯丙素类化合物可通过抑制炎症介质、酶和细胞因 子的产生，发挥抗炎作用。

第3章 药物的化学结构与生物活性的关系(1,2节)


药物的解离度对活性的影响最经典的例子是 巴比妥药物，下表列出巴比妥类药物在体 液（pH7.4）中分子型(未解离形式)的百分 率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸为强酸，在体液 （pH7.4）中，几乎百分之百的解离，不能 透过血脑屏障，所以无活性。苯巴比妥、 海索比妥等巴比妥类药物为弱酸，在 体液 （pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存 在，能透过血脑屏障，到达中枢，因此具 有活性。海索比妥有近90以分子型存在， 透膜快所以显效最快。
• 作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑 屏障，应具有相对较大的脂溶性。例如全 身麻醉药中的吸入麻醉药，麻醉作用与log Ｐ相关，lgＰ在一定范围 内越大，麻醉作 用越强。巴比妥类药物，logＰ在0.5~2.0之 间作用最好。因此，适度的亲脂性（lgＰ 在一定范围内）有最佳药效。
（二）酸碱性与解离度对药效的影响
• 3、药物分子的电荷分布对药效的影响 受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均 匀，而药物的电子云密度分布也不均匀。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结 合，与生物活性有密切关系。如果电荷密 度分布正好和其特定受体相匹配，会使受 体和药物相互接近，相互作用增强，药物 与受体容易形成复合物而增加活性。
• 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） • 电性参数（Electronic parameters） • 立体参数（Steric parameters ）
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个 显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外， 还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的 受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定 量关系。

药物作用生物学基础


• 神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用 于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子 化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和 5－羟基色胺等。
O Me O
NMe3
乙酰胆碱
OH
HO
NH2 HO
HO 去甲肾上腺素
HO 多巴胺
NH2 HO
NH2
N H 5－羟基色胺
（2）激 素
• 激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流 遍全身并激活所有能识别它们的受体。 如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛 素等。
载体蛋白
细胞膜
细胞内
载体蛋白抑制剂
• 某些药物能够抑制载体蛋白转运它的自然宿客。 如三环类抗抑郁药物，可卡因等。
神经递质
载体蛋白
细胞膜 细胞内
受体
信号
阻断剂
信号
药物“偷运”
• 药物与一个自然底物结合，然后被载 体蛋白转运进入细胞内。
O HN
Cl N
Cl
ON H
尿嘧啶氮芥
HO
COOH
HO
H2N Hnz
COOH
2.氢键
氢键仅短距离有效，在生理情况下，药物分子 中含有孤对电子的O，N和卤素特别是F能与受体， 生物大分子间形成氢键，药物与受体的相互作 用中氢键非常重要，另外氢键对增加药物的溶 解度起重要的作用。
OHO O
R
OHN
N
O
R
3. 静电作用
静电键包括离子－离子相互作用，偶极－偶极相互作用 和离子－偶极相互作用。当同时存在氢键等短距离键时， 静电键可得到加强。
离子流
通道
细胞膜
• 此外还有少数药物能够与类脂载体作 用，如万古霉素能够与运送糖肽的类 脂载体作用，从而抑制细菌细胞壁的 构建。

3药学导论(第三章 药物化学)


本章重点
一、决定药物药效的主要因素： 1、药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。 2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，通过复合物产生 物理化学和生物物理的变化而显现药效。 二、药物作用部位的浓度是决定药物活性的主要因素之一。 三、先导化合物：又称模型化合物，是通过各种途径或方法得到的具有生 物活性的化学结构。
基因工程 细胞工程 发酵工程 酶工程
3、组合化学
是将一些基本的小分子通过化学的、生物合成的程序，将这些构造砖块 系统地装配成不同的化合物。 再对经组合化学技术所发现的化合物进行高通量筛选，发现先导药。 现世界大制药公司新药研究仍是化学合成。 1981—2002年全球上市的新化学实体（NCE）中，化学合成占32.8%
3、通过修饰，改善药物的溶解性
酸性或碱性有机药物成盐后水溶性增强，方便口服或注射。
如磺胺嘧啶
4、调整脂水分配系数
如林可霉素
5、其它修饰
延长作用时间
降低毒副作用 调整不良嗅味
二、常见的有机药物化学结构修饰方法
1、成盐——调整水溶性和稳定性 2、成酯——提高稳定性或减少不良反应
3、成酰胺——改善溶解性，降低刺激性
第二节 药物的化学结构与药效的关系
一、决定药物药效的主要因素 药物从分子水平的作用方式不同，分为两大类 结构非特异性药物——药效受其理化性质的影响（与药物化学结构关系较少） 结构特异性药物 ——药物与体内特定受体相互作用有关（与结构关系密切） 药物从进入机体到产生作用，需经过吸收、分布、代谢、组织结合、在作用 部位发生作用，其间每一过程都可能对药效有影响。 决定药效的主要因素有： 1、药物必需以一定浓度到达（转运）作用部位才能产生药效——受药理化 性质影响。 2、在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物，复合物产生物理化学和 生物物理的变化而显现药效。——与药物的化学结构关系密切
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14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
NH2 氢键
共价键
17
2、药物的各官能团对药效的影响
18
3、药物电荷分布对药效的影响
11
2、酸碱性和解离度对药效的影响
• 当药物的解离度增加，会使药物离子型浓 度上升，未解离的分子型减少，可减少在 亲脂性组织中的吸收。 • 而解离度过小，离子浓度下降，也不利于 药物的转运，一般只有合适的解离度，才 使药物有最大活性。
12
三、药物和受体间相互作用对药 效的影响
（Affection of drug molecule on receptor）
39
1、药效团模型法（Pharmacophore modeling）
• 是目前间接药物设计最常用的传统方法， 研究思路是通过研究已有分子的三维结构 信息，找出与活性有关的三维结构图形， 称为药效团，以药效团为基础设计新的化 合物。
40
软件
• DISCO • CATALYST
41
基本步骤
• 选择一组活性化合物，作为训练集。 • 构象分析。 分析训练集分子多种合理的构象，搜 索最低能量构象及合理的其他构象。 • 将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于 同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子 的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。 • 选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必 要的和合理的修正。 • 用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物， 并预测新化合物的活性。
2
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 （Main Pharmac要取决于药物 分子的各种理化性质，与化学结构关系不 密切，当结构有所改变时，药物的活性并 无大的变化。主要。 • 结构特异性药物：靶点是不同的受体（酶、 蛋白），故生物活性主要与药物结构与受 体间的相互作用有关。
6
二、药物的理化性质对活性的影响
（ Affection of physical and chemical properties of drug on pharmacologic activity）
7
• 药代动力学性质主要是由药物理化性质决定的.
• 理化性质包括药物的溶解度、分配系数、解离 度、氧化还原势、热力学性质和光谱性质等。
27
第三节 三维定量构效关系与计算 机辅助药物设计
（3D-QSAR and ComputerAided Drug Design）
28
三维定量构效关系（3D-QSAR）
• 以药物分子和受体分子的三维结构特征为 基础，分析结构与生物活性间的定量关系。
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计算机辅助药物设计（CADD）
• 以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机 分子图形模拟技术进行药物设计。 • CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的 逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量 子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算 机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药 物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目 性，节省了大量的人力和物力。
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3、距离几何学方法 (Distance geometry，DG)
• 是1979年提出的另一个3DQSAR方法。该 方法认为，药物与受体的相互作用是通过 药物的活性基团与受体受点直接作用产生， 其活性强弱与药物与受点的结合能大小有 关。
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4、比较分子场分析法(CoMFA )
• 理论基础是：当药物与同一受体产生相互作用时， 主要通过静电作用、疏水作用、和范德华力等非 共价键作用。
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• • • •
常见的热力学性质： 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） 电性参数（Electronic parameters） 立体参数（Steric parameters ）
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Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几 个显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系 外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可 能的受体模型，研究除活性以外的其它药代动力 学定量关系。
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• 影响药物与受体间相互作用的因素有很多， 如药物与受体的结合方式、药物结构中的各 官能团、药物分子的电荷分布等电性因素、 及药物分子的构型构象等各种立体因素等。 • 1、药物与受体的相互键合作用对药效的影 响 • 2、药物的各官能团对药效的影响 • 3、药物电荷分布对药效的影响 • 4、药物的立体异构体对药效的影响
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• 基于受体结构的设计用于受体的蛋白三维 晶体结构已知的情况下 • 基于小分子的设计则相反
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一、基于受体结构的药物设计
（receptor-structure-based drug design ）
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1、分子对接法
• 指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识 别而产生相互作用的过程。分子对接法的理论基础 是： • ① 药物分子产生药效，需要与靶分子充分接近，并 采取合适的取向，在必要的部位相互匹配。药物与 受体的互补性包括立体的互补、电性的互补和疏水 性的互补。 • ② 大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个 稳定的复合物构象。 • ③ 分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的 相对位置、取向和特定的构象，作为设计新药的基 础。
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• （1）药物基团间的距离对药效的影响 • （2）几何异构对药效的影响：药物与受体作用时 特殊取代基要有特殊距离，若这些基团之间的距离 改变，活性也改变。P45例 • （3）对映异构体对活性的影响：①一种有活性另 一种没活性；②有同类型活性但活性有差别；③不 同类型的活性；④相同或相等的活性；⑤相反的作 用。 • （4）构象异构体对活性的影响：①相同结构不同 构象可作用不同的受体，产生不同的活性；②特异 性的优势构象产生最大活性；③等效构象：有相同 的药效团，有相同的活性。
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第二节 二维定量构效关系
(Quantitative Structure Activity Relationships)
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定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships，QSAR）
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分 子的结构特征，对药物分子的化学结构与 其生物活性间关系进行定量分析，找出结 构与活性间的量变规律，或得到构效关系 的数学方程，并根据信息进一步对药物的 化学结构进行优化。 • 拓扑参数：分子柔性指数、分子形状指数、 分子图形参数、连接指数等。
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• 从头设计方法的连接方式：
• 活性位点连接法 • 片断连接法 • 逐步生长法。
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二、基于小分子的药物设计
（Molecular-based drug design)
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• 基于小分子的药物设计又称间接药物设计。 以小分子的构效关系为基础，从一组小分 子化合物的结构和生物活性数据出发，研 究结构与活性关系的规律。
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2、分子形状分析法（Molecular sharpe analysis，MSA）
• 认为药物分子有多种构象，每种构象可视为 一种形状，药物活性与这些形状对受体的活 性部位（空穴）的适应能力有关。
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• 分子形状分析法的操作过程是： • ①计算各药物分子的优势构象。 • ②将分子构象进行叠合，一般以活性最强 者为模板，其他分子与其合理叠合。 • ③求出分子形状参数，包括重叠长度L0、 重叠面积S0、重叠体积V0等， • ④用分子形状参数进行QSAR计算，建立 QSAR模型。 • ⑤最后分析受体活性部位形状，并根据这 些参数设计新的化合物。
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• 1868年有人提出生物活性A化学结构C之间存在 • A=f(C) • 的函数关系。 • 后来三个研究组建立了不同的二维定量构效关系 的研究方法： • （1） Hansch分析法：应用最广泛 • （2）Free-Wilson方法 • （3）Kier分子连接性方法