×××片溶出度试验方法学验证
1、溶出度
依据国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第二十八册×××片溶出度试验方法、《中国药典》2010年版二部溶出度测定法（附录Ⅹ C）的有关要求，并参照文献进行本品的溶出度研究。
（1）溶出介质及介质体积的选择
溶出介质应根据制剂的特性选用水、～L盐酸溶液或适宜的缓冲液（pH值一般不超过），应临用新制并经脱气处理。对于极难溶出的品种，可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（％以下），如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有依据，并尽量选用低浓度。
溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。
×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为），根据以上溶出介质
选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出介质及体积：L盐酸溶液〔盐酸溶液（9→1000）〕200ml。
（2）溶出方法及其转速的选择
方法的选择一般可参照下列原则：
①对于非崩解型药物，宜采用转篮法。
②对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通
透
性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。
③制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。
④对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。
⑤小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。
转速选择的原则：在质量研究的基础上，尽量选择低转速，转篮法推荐100转/分，最低不得低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小
杯法推荐35转/分，最高不超过50转/分。
×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为），根据以上溶出方法选择的原则、转速选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出方法及转速：小杯法，50转每分钟。
（3）溶出量测定方法的验证
①线性关系考察与标准曲线的制备
精密称取×××对照品，置50ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液。分别量取该对照品贮备液
1、2、4、6、8、10、12ml，置100ml量瓶，分别加盐酸溶液（9→1000）稀释至
刻度，摇匀。取上述各溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A），在238nm波长处分别测定吸收光度。以×××对照品浓度（μg/ml）为横坐标、吸光度（A）为纵坐标，绘制标准曲线，并对测得的数据进行回归分析，回归方程为y=+，相关系数R2=，R=，结果表明，×××浓度在～μg/ml范围内与吸光度呈良好的线性关系，结果见表9。
表9 ×××线性关系考察试验数据
浓度（μg/ml）X
吸光度（Y）
线性回归方程y=+
相关系数R=
②精密度试验
避光操作。取本品（批号为），照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以盐酸溶液（9→1000）200ml为溶剂，转数为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
在同一溶出杯中，连续取样6份，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录ⅣA），在238nm波长处分别测定吸光度。6份样品吸光度测定值的平均值为，RSD为%。试验数据见表10。
表10 精密度试验数据
试验号 1 2 3 4 5 6吸光度（A）
平均值
RSD（%）
③干扰性试验
按本品处方〔1000片处方为：×××（以×××计）、预胶化淀粉g、微晶纤维素g、羧甲淀粉钠g、硬脂酸镁g、乙醇ml〕比例称取除×××外的其余各辅料，照制备工艺项下的方法制备空白片。取空白片、样品，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第三法），以盐酸溶液（9→1000）200ml为溶剂，转数为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取×××对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述三种溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A），在238nm波长处分别测定吸光度，计算溶出量。结果见表11。
表11 专属性试验结果
类别123456平均吸
光度平均溶
出量
（%）
相对于标
示量的百
分率（%）
干扰
样品—空白片无干扰对照品———由以上试验结果可知，本品辅料对溶出度测定的干扰小于2%，根据《中国药典》2010年版的有关规定，可忽略不计，即本品辅料对溶出度的测定无干扰。
④稳定性试验
取精密度试验的溶出液适量，以30分钟溶出液的吸光度为起点（0时），照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A），在238nm波长处
于0、1、2、4、8、12小时分别测定吸光度。吸光度测定值的平均值为，RSD为%。
试验数据见表12。
表12 稳定性试验数据
时间（h）吸光度（A）吸光度平均值RSD（%）
1
2
4
8
12
⑤重复性试验
避光操作。取本品（批号为），每次6片，共测定6次，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第三法），以盐酸溶液（9→1000）200ml为溶剂，转数为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取×××对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml 溶解后，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A），在238nm 波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。6次测定溶出量的平均值为，RSD 为%。试验数据见表13。
表13重复性试验数据
试验号123456溶出量
平均值
溶出量
平均值
RSD
1
2
3
4
5
6
注：表中“列”为片号，“行”为测定次数；数据的单位为“%”。
⑥回收率试验
精密称取×××对照品，置100ml量瓶中，按处方比例加入其它各辅料，
先用2ml甲醇溶解，再加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5m，置25ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，分别精密量取该溶液5、8、10ml，各3份，分别置25ml量瓶中，用盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀（分别为溶出50%、80%、100%时的紫外测定浓度），照紫外-可见分
光光度法（《中国药典》2010年版二部附录ⅣA），在238nm波长处分别测定吸光度。另取“重复性试验”项下×××对照品溶液，同法测定。计算，平均回收率为%，RSD为%。试验数据如表14。
表14 回收率试验数据
试验号样品吸
光度
对照品吸
光度
测得量
（mg）
×××对照品加入量
（mg）
回收率
（%）
平均回收
率（%）
RSD
（%）
1
2
3
4
5
6
7
8
9
（4）溶出度均一性试验（批内）
避光操作。取本品6片（批号为），照溶出度测定法（《中国药典》2010年
版二部附录Ⅹ C第三法），以盐酸溶液（9→1000）200ml为溶剂，转数为每分钟
50转，依法操作，在2、5、10、15、30、45、60分钟时，取5ml（同时补加同
体积同温度的介质），用μm微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。另取×××
对照品17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液
（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液
（9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可
见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录ⅣA），在238nm波长处分别测
定吸光度，计算出每片在不同时间的溶出量。试验数据见表15。
表15 溶出度均一性试验数据
批号片号2（分钟）5（分钟）10（分钟）15（分钟）30（分钟）45（分钟）60（分钟）1
2
4
5
6
平均
RSD
注：上表中数据的单位为“%”
结果表明，自制品制剂中×××的溶出度均一性较好。
（5）重现性试验（批间）
取本品3个批号样品（批号为、、），按上述“溶出度均一性试验（批内）”的
方法进行试验，试验结果见表16。
表16 重现性试验数据
批号片号2（分钟）5（分钟）10（分钟）15（分钟）30（分钟）45（分钟）60（分钟）1
2
3
4
5
6
平均
1
2
3
4
5
6
平均
1
2
4 5 6平均
3批样品平均RSD
注：上表中数据的单位为“%”
结果表明，自制品制剂中×××的溶出度重现性较好。
（6）滤膜吸附的验证
按上述“重复性试验”的方法进行试验，取样后一份不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定；另一份采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。试验结果见表17。
表17 滤膜吸附验证试验数据
方法吸光度相对平均偏差（%）
离心法
过滤法
由试验结果可知，溶出液采用离心法与过滤法无显着差异，故用μm微孔滤膜过滤对测定结果无影响。
（7）溶出度测定
取自制3批样品（批号为、、）及1批参比制剂（批号为100107）进行溶出度测定。
按《中国药典》2010年版二部（附录Ⅹ C）溶出度测定法的有关要求进行测定。
避光操作。取本品，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C 第三法），以盐酸溶液（9→1000）200ml为溶剂，转数为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。取×××对照品约17mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇2ml溶解后，加盐酸溶液（9→1000）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加盐酸溶液（9→1000）稀
释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法（《中国药典》2010年版二部附录ⅣA），在238nm波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。
3批自制样品及1批参比制剂溶出度测定结果如表18。
表18 溶出度测定结果
100107
注：上表中数据的单位为“%”。
结果表明，自制×××片中×××的溶出度在%～%范围内，考虑到贮存过程等因素的影响，保持与已有国家标准的限度一致，故暂定本品溶出度限度为标示量的80%。
×××片溶出度试验方法学验证 1、溶出度 依据国家食品药品监督管理局国家药品标准新药转正标准第二十八册×××片溶出度试验方法、《中国药典》2010年版二部溶出度测定法（附录Ⅹ C）的有关要求，并参照文献进行本品的溶出度研究。 （1）溶出介质及介质体积的选择 溶出介质应根据制剂的特性选用水、0.01～0.1mol/L盐酸溶液或适宜的缓冲液（pH值一般不超过7.6），应临用新制并经脱气处理。对于极难溶出的品种，可加适量表面活性剂，如十二烷基硫酸钠（0.5％以下），如确需使用有机溶剂，可加适量，如异丙醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有依据，并尽量选用低浓度。 溶出介质的体积一般应符合漏槽条件。 ×××在水中微溶，且本品为小规格品种（规格为2.5mg），根据以上溶出介质选择的原则及已有国家标准的方法，选择已有国家标准中采用的溶出介质及体积：0.1mol/L盐酸溶液〔盐酸溶液（9→1000）〕200ml。 （2）溶出方法及其转速的选择 方法的选择一般可参照下列原则： ①对于非崩解型药物，宜采用转篮法。 ②对于崩解型药物，在进行转篮法的整个试验过程中，确保转篮网孔的通透性尤为重要，对于处方中主药或辅料（如胶性物质）影响转篮通透性的固体制剂，一般应采用桨法。 ③制剂中含有难以溶解、扩散的成分，一般应采用桨法。 ④对飘浮于液面的制剂，一般应选用转篮法。如辅料堵塞网孔则选用桨法，将供试品放入沉降篮中，并在正文中加以规定。采用小杯法时不能使用沉降篮。 ⑤小杯法主要用于在转篮法和桨法条件下，溶出液的浓度过稀，即使采用较灵敏的方法仍难以进行定量测定的品种。 转速选择的原则：在质量研究的基础上，尽量选择低转速，转篮法推荐100转/分，最低不得低于50转/分；桨法推荐50转/分，最高不超过75转/分；小杯
影响因素试验的溶出度测定 测定方法参照美国药典盐酸二甲双胍缓释片质量标准。 照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录X D第一法），采用溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第一法蓝法）的装置，以pH6.8磷酸二氢钾缓冲液（1000ml水中加入6.8g磷酸二氢钾，用0.2N的氢氧化钠溶液调pH为6.8 ± 0.1）1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，按溶出度测定法依法操作。分别于预定时间取溶液5ml滤过（并及时向溶出杯中补充同温度的溶剂5ml），取续滤液用释放介质稀释至适当浓度，照紫外分光光度法（中国药典2010版二部附录IV A），在232nm处测定吸光度。另精密称取盐酸二甲双胍对照品适量，用释放介质配制成约5μg/ml浓度的溶液作为对照品溶液，计算出每片的释放度。 一、溶出介质的配制 用电子天平称量磷酸二氢钾（固体）xxxg，氢氧化钠（固体）xxxg，置1000ml 烧杯中，用800ml蒸馏水溶解后，倒入10L广口瓶中，再用蒸馏水稀释至10L，配得缓冲介质。 二、对照品溶液的配制 各置于100ml容量瓶中，用溶出介质溶解并定溶至刻度；用1ml移液管各精密量取1ml至50ml容量瓶中，用溶出介质定溶至刻度。. 各样品称量值自己列出。 三、试验过程 向溶出仪6个溶出杯中各加入1000ml已配好的溶出介质，加热，待溶出杯中溶液温度达到37℃后，将6片药片同时放到6个溶出杯中后，立即开始搅拌并计时。在1h、3h、5h、7h、10h时，用10ml的注射器各取样5ml，同时向溶出杯中补加同温度溶出介质5ml。 1h、3h样品取出后，过0.45um微孔滤膜，弃去2ml初滤液，取3ml续滤液；1h样品稀释25倍后测其吸光度；3h样品稀释50倍后测其吸光度。 四、实验结果见下表 计算公式：（1）校正因子f f=（f1+f2+f3）/3 f1=C1/A1; f2=C2/A2; f3=C3/A3 C1、C2、C3：三份对照品的浓度 A1、A2、A3：三份对照品的吸光度 （2）累积释放度 result=(f*A*n*v+C1h*5+ C3h*5+…..)*v*100/m
溶出度总结 一、溶出度方法的确立 1、溶出方法的选择 （1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法 非崩解型药物（B） 崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散的成分（P） 主药或辅料为一定胶性物质（P） 悬浮的制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮) （2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏的方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。 2、溶出介质的选择 （1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0.01～0.1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶） （4）其他缓冲液（pH值一般不超过7.6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7.0～9.5，低离子强度(二氟尼柳胶囊) （5）其他: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3.5,小肠内约为7,结肠内约为7.5 （6）表面活性剂----尽量避免使用，种类和浓度需通过多个试验来验证。?FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂的选择和用量的合理性。即应考察表面活性剂对药物的增溶量，以确定最少且最佳的使用浓度。 采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≦2.5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍） 3、溶出介质体积的选择 使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定的灵敏度需要。常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯
溶出度总结 一、溶出度方法得确立 1、溶出方法得选择 （1）篮法(B)/浆法(P)，不提首选浆法或蓝法 非崩解型药物（B） 崩解型药物制剂中含有难以溶解、扩散得成分（P） 主药或辅料为一定胶性物质（P） 悬浮得制剂（B）,如辅料易堵塞网孔(P,使用沉降篮) （2）小杯法:≥500ml浓度过低,较灵敏得方法仍难以进行定量测定(不能使用沉降篮，测定不能再稀释测定)。 2、溶出介质得选择 （1）水:不提以水为主（pH 值无法控制，在试验过程中易发生改变，适合非pH 依赖释药）（2）人工胃液（0、01～0、1mol/L盐酸溶液, 必要时可加胃蛋白酶）（3）人工肠液（必要时可加胰蛋白酶） （4）其她缓冲液（pH值一般不超过7、6）三羟甲基氨基甲烷(Tris):缓冲范围pH7、0～9、5，低离子强度(二氟尼柳胶囊) （5）其她: 低浓度表面活性剂; 醇溶液（一般＜5％）人体生理pH值在胃内为1～3、5,小肠内约为7,结肠内约为7、5 （6）表面活性剂----尽量避免使用，种类与浓度需通过多个试验来验证。?FDA 溶出度指导原则：对于难溶性药物不提倡使用有机溶剂，推荐SDS，但必须证明表面活性剂得选择与用量得合理性。即应考察表面活性剂对药物得增溶量，以确定最少且最佳得使用浓度。 采用阳离子表面活性剂/非离子表面活性剂。十二烷基硫酸钠(Sodium laurylsulfate SLS或SDS) —纯度；pH≮2、5聚山梨酯(吐温)20-80 (Tween20-80 ) —茴三硫片/吉非替尼片/盐酸雷洛昔芬片等溴化十六烷基三甲胺—粘度大月桂基二甲基氧化铵—替代SDS 用于胶囊剂（可以与酶配伍） 3、溶出介质体积得选择 使药物符合漏槽条件小规格品种一般不提倡将2粒/片投入1个溶出杯中来满足测定得灵敏度需要。常用：大杯法：500 ～1000ml ，900ml为最普遍小杯
片剂溶出度的影响因素分析 溶出度：是指药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。是片剂质量控制的一个重要指标。 固体口服制剂的生物利用度与药物的溶出度密切相关。大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，从而药物从制剂释放出并溶解于体液是被吸收的前提，这一过程在生物药剂学中称作溶出，而溶出的速度和程度称溶出度，从药品检验的角度上讲，溶出度系指药物从片剂或胶囊等固体制剂在规定的溶剂中溶出的速度和程度。 《中国药典》关于溶出度测定品种在逐年增多，从85 年版开始，为7个品种，90 年版为44 个(4个胶囊)，95年版127个，至2000年版药典采用溶出度进行制剂质量控制的品种为183个，2015年则更多，上升幅度之快，也进一步说明了对片剂进行溶出度测定对稳定制剂在质量，提高生物利用度的积极意义。 一般可以通过对辅料的选择，生产工艺的控制，测定条件等方面来分析讨论影响片剂溶出度的因素，提出合适的条件，切实提高片剂的溶出度，从而控制片剂的质量，以利提高片剂的生物利用度。 下文主要是针对一些网上查找及目前本公司现有的苯磺酸氨氯地平分散片生产时影响片剂溶出度的因素进行的可行性分析。 1 处方——辅料的选择 辅料应为“惰性物质”，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。实际上，辅料的理化性质是影响片剂质量的重要因素，对片剂的性质甚至药效可产生很大的影响，故应重视辅料的选择。 1.1苯磺酸氨氯地平分散片处方组成及处方量
1 苯磺酸氨氯地平---主要原料成分x g 2 微晶纤维素---填充剂（稀释剂）x g 3 磷酸氢钙---填充剂（稀释剂）x g 4 交联羧甲基纤维素钠---崩解剂x g 5 微粉硅胶（二氧化硅）---润滑剂（助流剂、抗粘剂）x g 6 羟丙甲基纤维素（HPMC）---润湿剂（粘合剂）适量 共制成1000片 1.1.1微晶纤维素---填充剂（稀释剂） 微晶纤维素：具有高度可变性,对主药有较大的容纳性,同时有强烈的吸水膨胀作用,能使水分快速进入片剂部、使片剂部和外部都迅速崩解,是较为优良的稀释剂、干燥黏合剂和崩解剂。 国外产品的商品名为Avicel，并根据粒径的不同有若干规格。国产微晶纤维素已在国得到广泛应用，但其质量有待于进一步提高，产品种类也有待于丰富。 另外，片剂中含20%微晶纤维素时崩解较好。成品硬度好，崩解性好。 1.1.2磷酸氢钙---填充剂（稀释剂） 磷酸氢钙属无机盐类，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解良好，对药物无吸附作用。 1.1.3交联羧甲基纤维素钠---崩解剂 交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellose sodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚，大约有70%的羧基为钠盐型)，由于交联键的存在，故不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用。 崩解剂的用量,理论上用量越多,膨胀性越好,但崩解时间不是最短,因为当崩解剂
（1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下：1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 Performing Filter Compatibility 1.1滤膜相容性研究 1.2 Determining Solubility and Stability of DrugSubstance in Various Media 1.2原料药在不同溶出介质中溶解度测定和稳定性研究
化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题 审评四部审评八室郑国钢 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。审评中发现提供溶出度方法验证资料往往不全，应引起申报单位注意。 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。部分品种为满足在溶出量测定时药物浓度的需要，可采用低于上述限度范围的溶剂。（2）介质、方法、转速的选择一般根据溶出曲线测定结果确定。部分资料简单地通过比较主药在各溶剂中的溶解度来选择溶出介质，我们认为相同的溶剂可能会导致对不同制剂溶出行为的差异，且工艺的选择、辅料的加入能改变主药在不同溶剂中的溶解行为，故仅考虑溶解度是不适合的；部分资料根据单点测定结果进行方法和转速选择，如盐酸左旋多巴甲酯片申报资料中采用篮法100rpm和桨法75rpm比较，结果45min溶出均大于95％，故选择桨法75rpm测定溶出度，单点测定不能很好区分不同处方和生产工艺的溶出情况，也影响溶出拐点的确定，故不合适；考虑今后大生产工艺，申报单位确定溶出度检查方法中常采用高转速或延长取样时间，取样时间与溶出曲线的拐点位置相距较远，导致溶出度测定区分能力不明显，溶出度取样时间常选择溶出曲线的拐点处后推10～20分钟，如果时间较长或太短，可通过适当提高或减低转速等手段重新测定溶出曲线。（3）如是仿制已有国家标准的药品，则
溶出度（释放度）检测方法建立及验证标准操作规程 1.目的 为保证检测工作的可靠性和可重现性，在未知样品的检测前必须对检测方法进行验证以证明所采用的检测方法适合于相应的检测要求。 2.范围 建立药品质量标准时、药品生产工艺变更时、制剂组分发生变更时、原分析方法修订时均应进行溶出度或释放度测定的方法学的验证。 3.责任人 检测员、项目负责人、各级项目经理：要求系统、全面验证含量测定方法并记录整理验证数据。 4.程序 4.1 验证内容(以下为溶出度验证方法，释放度具体详见化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则。) 溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定的溶出介质中溶出的速度和程度，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验方法。它是评价药物制剂质量的一个重要指标。 一个完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：（1）溶出介质及介质体积的选择；（2）溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择；（3）溶出量测定方法的验证，（4）溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。 4.2 验证方法 （一）溶出度测定方法的选择 溶出度测定方法的选择包括溶出介质及介质体积的选择、溶出方法（转篮法与桨法）及其转速的选择。根据《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》，溶出介质通常采用水、0.1mol/L盐酸溶液、缓冲液（pH值3～8为主）。对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠等。检查方法转篮法以100转/分钟为主；桨法以50转/分钟为主。 应该注意的是（1）溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为500～1000ml，小杯法（第三法）常用体积为100～250ml。
溶出度试验影响因素及溶出方法验证 1.溶出速率的定义 Noyes-whitney 方程：dW/dt=kS(Csat-Csol) 试中：dW/dt-溶出速率 K-溶出常数 S-固体的表面积 保持溶出介质的体积至少是饱和溶液体积的3倍。则基本可以满足漏槽条件。 2.表面积的影响 非崩解型固体和崩解型固体溶出试验中表面积S 随时间t 的变化 s 表面积
溶出度仪的影响因素 1.晃动的影响 A.与TIR值小于2.0mm的结果相比，晃动偏差TIR值为1.0～2.0mm，水杨 酸片和泼尼松片的溶出量分别增加约5%。 B.溶出度仪设计中需注意两个因素1.要求转轴必须垂直；2.转轴应有两个固 定点，仪器顶部到转轴卡盘的距离至少应不低于卡盘至转篮或桨叶的距离。 2.转轴的直线度 a.转轴的直线度是控制晃动的关键仪器指标，应确保其直线度 b.溶出度仪的涉及要求桨叶或篮体的顶端距卡盘的距离至少要6英寸 （15.2cm）。 3.其它搅拌装置的变动因素 A.篮杆和桨杆是精密部件，使用时应小心，这些精密仪器在实验室的抽屉中 存放时，会破坏不锈钢桨表面的。引起弯曲和变性。应有适当的支架供转轴存放。 B.桨叶应没有锐角。尖锐部分会引起涡流而不是层流。取用或放置篮时只能 接触篮的上部边框，随着时间的增加，特别是在酸性介质时，筛网的孔径会有变化。可用放大镜检，必要时需更换篮。 4.振动 4.1振动的来源 A实验室中能产生振动的仪器，包括通风橱和离心机，空调，风扇，离心机等。 B.人员走动，关门，开门。 C.早期水浴加热和溶出仪连在一起，目前的溶出度仪设计都采用外置循环泵与水浴连接。 4.2应将盛有溶出介质的溶出杯的各种来源的振动水平降低到0.1mil。 5.搅拌装置的准直度 转轴的轴线与溶出杯的中心轴线间的偏离和倾斜对溶出介质流体动力学影
溶出度与累积溶出度的总结 .概况 溶出度也称溶出速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的速度和程度。药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的一种有效手段，可以再一定的程度上反映主要的晶型、粒度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等的差异，也是评价制剂活性成分生物利用度和制剂均匀度的一种有效标准。 .溶出度与生物利用度的关系 生物利用的如果通过体内试验和临床研究去评价，费时、费钱、费精力。因此，只能借助于体外溶出度实验的方法来检验和控制产品的质量，现在的制剂水平尚达不到溶出试验结果与体内完全一致，而只能有一定得相关性，溶出度虽非必然与体内生物利用度相关，但多数情况下是相关的，溶出速率是限时因素，溶出试验被看作是介于生物等效性和药品质量控制二者之间的一项较有利的措施，它是以体外实验法代替动物试验的一种方法，溶出度与生物利用度密切相关，而溶出度的体外实验较生物利用度简单易行。 .溶出度研究试验主要包括的内容 1)溶出介质的选择; 2)溶出介质体积的选择； 3)溶出方法的选择； 4)转速的选择； 5)溶出测定方法的验证； 6)溶出度均一性试验； 7)重现性试验等； .体外溶出度评价方法和统计分析方法 溶出度的评价方法常用有种方法：对数曲线法、机率单位法、指数模式法、法、法。
对实验数据的统计分析方法有种方法：回归分析法、方差分析法、相似因子法、多变因子法、法、‘法。 .累积溶出度 （一）假如,取样测定溶出度，再补液，而后补的溶介不含主药的，所以下次测定的溶出度值不是真实的值，固在测定下一次的溶出量时，需要加上上次取样的量。这就是累积溶出度与普通溶出度的区别。 （二）累积溶出量公式：下面介绍两种方法 ①累积溶出量溶出的总物质量+投入量X 溶出的总物质量｛当前取样点介质浓度X 介质体积（之前取样点介质浓度X取样量）｝ 例：测定一药物（规格片）的溶出度，分别在、、、、取样，每个取样点取样，而后补液（最后一次不用补液），转蓝法，溶介，六片测定。 所以：第一点溶出度所取样品测定的浓度（换算成）X± X; 第二个点的累积溶出度｛所取样品测定的浓度（换算成）XX ｝十X ； 第三个点的累积溶出度｛所取样品测定的浓度（换算成）XX X ｝十X ； 第四个点的累积溶出度｛所取样品测定的浓度（换算成）XX X X ｝十X ； 第五个点的累积溶出度｛所取样品测定的浓度（换算成）XX ② (()) 为第次经校正后测定的相对百分溶出度，’为第次实际测定的相对百分溶出度， 为溶出介质总体积，为每次取样后所补充的体积数。 例：每次取样,再补充，溶出介质总体积，第、、、取样测定，测的溶出度分别为、、，则累积溶出为：
附件 药物溶出度仪机械验证指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，口服固体制剂体外溶出试验所用溶出度仪的机械验证。 一、概述 本指导原则中的溶出度仪是指《中华人民共和国药典》（2015年版，以下简称《中国药典》）四部通则〈0931〉溶出度与释放度测定法中第一法和第二法的仪器装置。为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出度仪应满足《中国药典》要求，同时还需满足本指导原则规定的各项技术要求。 二、验证前检查 目视检查以下部件： （一）溶出杯 杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。 （二）篮 篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。 （三）篮（桨）轴 篮（桨）轴无锈蚀，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。 三、测量工具 可采用单一测量工具（如倾角仪、百分表、转速表和温度计等），也可采用模块化的集成测量工具。各种测量工具均应符合相关的计量要求。 四、技术要求
对溶出度仪进行机械验证时，应将待测部件置于正常试验位置，按以下方法进行验证。 （一）溶出度仪水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，两次测量的数值均不得超出0.5°。 （二）篮（桨）轴垂直度 紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量的数值均不得超出90.0°±0.5°。 （三）溶出杯垂直度 沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量的数值均不得超出90.0°±1.0°。 （四）溶出杯与篮（桨）轴同轴度 可通过在溶出杯圆柱体内的篮（桨）轴上下各取一个点，以篮（桨）轴为中心旋转一周，测量篮（桨）轴与溶出杯内壁距离的变化，来表征溶出杯垂直轴与篮（桨）轴的偏离。一个测量点位于溶出杯上部靠近溶出杯上缘，另一个测量点位于溶出杯圆柱体内靠近篮（桨叶）上方。每个溶出杯在2个点测量的最大值与最小值之差均不得超出2.0mm。 通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。 （五）篮（桨）轴摆动 在篮（桨叶）上方约20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒，每根篮（桨）轴测量的最大值与最小值之差不得超出1.0mm。
1.测定波长的选择 对照品溶液的制备：取盐酸莫西沙星对照品适量，精密称定，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含莫西沙星4.4μg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液； 空白辅料溶液的制备：称取按处方比例废纸的空白辅料适量，同对照品溶液方法制备，即得空白辅料溶液。 以盐酸溶液（0.9→1000）为空白，取上述配制的两种溶液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在200nm~400nm波长范围内扫描测定，记录紫外吸收图谱。 由紫外吸收可知盐酸莫西沙星在295nm左右波长处由最大吸收。空白辅料在此波长处无吸收，不干扰测定。 线性关系考察 精密称取盐酸莫西沙星对照品约22mg，置100ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为母液，取母液0.5ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml、1.5ml分别置50ml量瓶中，加盐酸溶液（0.9→1000）制成每1 ml中约含2μg、3μg、4μg、5μg、6μg的溶液；照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在293nm的波长处测定吸收度，结果见表。以盐酸莫西沙星浓度为横坐标，吸收度为纵坐标，绘制标准曲线，结果在2.2μg/ml~ 6.6μg/ml范围内线性良好。回归方程：y = 0.1052x + 0.0142；相关系数r= 0.9999。 精密度试验 精密称取盐酸莫西沙星对照品适量，加盐酸溶液（0.9→1000）溶解并稀释成每1ml中约含莫西沙星4.4μg的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录Ⅳ A）在293nm的波长处测定吸收度，重复测定5次，计算RSD。结果见表。
一致性评价重磅参考资料：（USP1092）溶出度试验的开发 和验证 2015-12-25刘建华医药信息新药开发 译者：刘建华国药集团工业有限公司 前言 目的：溶出度试验的开发和验证（1092）目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。本指导原则贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和接受标准进行说明。 范围：本指导原则讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出合适的解释。 本指导原则的基本框架如下： 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1滤膜相容性研究（Performing Filter Compatibility） 1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 1.3选择溶出介质和体积 1.4选择溶出设备（桨法和篮法以及其他方法） 2.方法开发 2.1脱气 2.2沉降 2.3搅拌 2.4研究设计 2.4.1取样时间点 2.4.2观察 2.4.3取样 2.4.4清洗 2.5数据处理 2.6溶出度试验的评估 3.分析整理 3.1样品的处理 3.2过滤 3.3离心 3.4分析过程 3.5光谱分析 3.6HPLC分析
4.程序化 4.1溶出介质的准备 4.2样品的选择和取样时间的设计 4.3取样和过滤 4.4清洗 4.5使用软件和计算机处理结果 4.6找出需要验证的存在偏差的过程 5.验证 5.1专属性/安慰剂的干扰 5.2线性和范围 5.3准确度/回收率 5.4精密度试验 5.4.1重复性试验 5.4.2中间精密度试验 5.4.3重现性试验 5.5耐用性试验 5.6对照品和供试品的稳定性试验 5.7程序化验证 6.接受标准 6.1普通速释制剂 6.2缓释制剂 6.3控释制剂 6.4多重溶出度试验 6.5溶出度结果的解释 6.5.1普通速释制剂 6.5.2缓释制剂 6.5.3控释制剂 7.参考文献 1. 前期评估（对产品发展以及溶出度方法开发的前期研究评估） 在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进行筛选是非常重要的。 1.1滤膜相容性研究 在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试品溶液中去除，那么那些未
（ 1092）溶出度试验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092>provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation.It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate-and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程 中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter<1092>addresses the development andvalidation of dissolution procedures,with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP 通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092>follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence.
附件 1 普通口服固体制剂溶出度试验 技术指导原则 一、前言 本指导原则适用于普通口服固体制剂，包括以下内容：（1）溶出度试验的一般要求；（2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法；（4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。 本指导原则还针对药品的处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法，有下列作用： 1.评价药品批间质量的一致性； 2.指导新制剂的研发； 3.在药品发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大），确认药品质量和疗效的一致性。
在药品批准过程中确定溶出度标准时，应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。 对于新药申请，应提供关键临床试验和/或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品的体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准。无论是新药还是仿制药申请，均应根据可接受的临床试验用样品、生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果，制定溶出度标准。 三、生物药剂学分类系统 根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995）： 1类：高溶解性–高渗透性药物 2类：低溶解性–高渗透性药物 3类：高溶解性–低渗透性药物 4类：低溶解性–低渗透性药物 上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。在37±1℃下，测定最高剂量单位的药物在250mL pH值介于1.0和8.0之间的溶出介质中的浓度，当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于250mL时，可认为是高溶解性药物。一般情况下，在胃肠道内稳定且吸收程度高于85%或有证据表明其良好渗透性的药物，可认为是高渗透性药物。
（1092）溶出度实验的开发和验证【中英文对照版】 INTRODUCTION 前言 Purpose 目的 The Dissolution Procedure: Developmentand Validation <1092> provides a comprehensive approach covering items to considerfor developing and validating dissolution procedures and the accompanyinganalytical procedures. It addresses the use of automation throughout the testand provides guidance and criteria for validation. It also addresses thetreatment of the data generated and the interpretation of acceptance criteriafor immediate- and modified-release solid oral dosage forms. 溶出实验:开发和验证（1092）指导原则提供了在溶出度方法开发和验证过程中以及采用相应分析方法时需要考虑的因素。本指导原则贯穿溶出度实验的全部过程，并对方法提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂所生成的数据和接受标准进行说明。 Scope 范围 Chapter <1092> addresses the development andvalidation of dissolution procedures, with a focus on solid oral dosage forms.Many of the concepts presented, however, may be applicable to other dosageforms and routes of administration. General recommendations are given with theunderstanding that modifications of the apparatus and procedures as given in USP general chapters need to be justified. <1092>章节讨论了溶出度实验的开发和验证，重点是口服固体制剂。所提出的许多概念也可能适用于其他剂型和给药途径。关于设备和方法的修改部分在USP通则中给出了合理的说明。 The organization of <1092> follows the sequence of actions often performed inthe development and validation of a dissolution test. The sections appear inthe following sequence. 在进行溶解度实验的开发和验证时，常遵循指导原则<1092>，具体内容如下：1. PRELIMINARY ASSESSMENT (FOR EARLY STAGES OF PRODUCTDEVELOPMENT/DISSOLUTION METHOD DEVELOPMENT) 1.前期评估（对产品开发以及溶出度方法开发的前期研究评估） 1.1 Performing Filter Compatibility 1.1滤膜相容性研究 1.2 Determining Solubility and Stability of DrugSubstance in Various Media
普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 (2015-11-09 16:15:30) 转载 分类：仿制药质量一致性评价工作方案 普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则 一、概述 为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。 本指导原则适用于仿制药质量一致性评价中普通口服固体制剂溶出曲线测定方法的建立和溶出曲线相似性的比较。 二、背景 固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透等，因此，药物的体内溶出和溶解对吸收具有重要影响。 体外溶出试验常用于指导药物制剂的研发、评价制剂批内批间质量的一致性、评价药品处方工艺变更前后质量和疗效的一致性等。 普通口服固体制剂，可采用比较仿制制剂与参比制剂体外多条溶出曲线相似性的方法，评价仿制制剂的质量。溶出
曲线的相似并不意味着两者一定具有生物等效，但该法可降低两者出现临 床疗效差异的风险。 三、溶出试验方法的建立 溶出试验方法应能客观反映制剂特点、具有适当的灵敏度和区分力。可参考有关文献，了解药物的溶解性、渗透性、pKa常数等理化性质，考察溶出装置、介质、搅拌速率和取样间隔期等试验条件，确定适宜的试验方法。 （一）溶出仪 溶出仪需满足相关的技术要求，应能够通过机械验证及性能验证试验。必要时，可对溶出仪进行适当改装，但需充分评价其必要性和可行性。 溶出试验推荐使用桨法、篮法，一般桨法选择50～75转/分钟，篮法选择50～100转/分钟。在溶出试验方法建立的过程中，转速的选择推荐由低到高。若转速超出上述规定应提供充分说明。 （二）溶出介质 溶出介质的研究应根据药物的性质，充分考虑药物在体内的环境，选择多种溶出介质进行，必要时可考虑加入适量表面活性剂、酶等添加物。 1.介质的选择
维生素C口腔崩解片溶出度测定方法学研究 发表时间：2009-05-25T12:54:13.950Z 来源：《中小企业管理与科技》2009年4月上旬刊供稿作者：姜欢郭玉岩[导读] 维生素C具有烯二醇结构，极其不稳定 摘要：维生素C具有烯二醇结构，极其不稳定，通过选定是维生素C稳定的醋酸盐缓冲液（无水醋酸钠5g-稀醋酸4ml-EDTA-2Na(0.05mol/L)1ml，调节pH为6.0）系统，采用测定吸收系数法，确定维生素C口腔崩解片的溶出度测定方法，结果测定方法的线性关系良好，回收率为99.7，准确度高，样品的溶出均一性良好。 关键词：维生素C 稳定性溶出度口腔崩解片 0 引言 维生素C(Vitamin C，1)又叫L-抗坏血酸，具有多方面生理功能的维生素，参与许多复杂的生化过程，其作为天然的自由基清除剂，可以直接或间接清除自由基，从而可保护生物膜的完整性，改善机体工作能力，推迟或减轻疲劳发生，加快疲劳恢复，对人体的影响日益受到重视。在中国药典和国家药品标准有关1得标准中均未制订溶出度的检查，原因在于泡腾片和咀嚼片无需进行溶出度试验，口腔崩解片为其口服速释固体制剂，溶出度考察是其检查的重要指标。1极易被氧化，在普通的溶出介质中不稳定，无法测定溶出度。为了更好的评价口腔崩解片，特制定溶出度测定方法。 1 仪器与试药 TU-1901双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限公司）；PHS-25C酸度计（上海康仪仪器有限公司）；RCZ-8A智能药物溶出仪（天津大学仪器厂）醋酸钠；冰醋酸；EDTA-2Na均为分析纯；1口腔崩解片（规格0.25g，批号031104）哈尔滨神龙中药药物研究所提供；1原料由河北石家庄制药有限公司提供。 2 方法与结果 2.1 溶出度的测定方法取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录XC第二法），以醋酸盐缓冲液pH6.0，900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经15min，取溶液5ml。滤过，精密量取续滤液1ml置50ml量瓶中，加溶出介质定容至刻度，摇匀，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A），在260nm波长处测定吸收度，按吸收系数为831计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%。 2.2 测定方法的认证 2.2.1 吸收波长：取1 原料适量，以醋酸盐缓冲溶液为溶剂并作空白，配制成适当浓度，于200～400nm范围内扫描，最大吸收波长为263nm。 2.2.2 溶出介质选择醋酸盐缓冲溶液的配置：取无水醋酸钠5g，稀醋酸4ml与EDTA-2Na(0.05mol/L)1ml，加新煮沸放冷的蒸馏水使成500ml，调pH值为6.0。方法：取1原料分别以水和醋酸盐缓冲溶液为溶剂，配制成适当相同浓度的溶液，分别于0，10，20，30，40，50，60min测定吸收度。比较1在水溶液及缓冲溶液中的稳定性。 2.2.3 吸收系数的测定精密称取1原料（0.025g）6份，分别置于100ml量瓶中，以缓冲液溶解，定容，摇匀，取储备液2ml置50ml量瓶中，加缓冲液稀释至刻度，摇匀，测定吸收度A，通过浓度计算吸收系数为831。 2.2.4 标准曲线：精密称取1原料适量，用溶出介质溶解，稀释成相当测定溶液10%-200%浓度的系列标准溶液，分别测定吸收度A，以A对浓度C进行线性回归，得线性回归方程为A=0.0828C+0.0002，r=0.9997，线性范围1.20～9.98μg/ml。 2.2.5 方法回收率：按处方称取1原料及辅料适量，加介质溶解并稀释成每1ml中约含有1为溶出度测定浓度（5.5μg/ml）的80%，100%，120%溶液，分别测定吸收度，按吸收系数法计算得平均回收率为99.7%，RSD为0.15%（n=9）2.3 溶出曲线取1口腔崩解片按“2.1”项下方法，分别于5，10，15，20，30min取液5ml(同时补充同温同体积介质)，滤过，精密量取续滤液1ml，置50ml量瓶中，加溶出介质定容，摇匀，依法测定。 2.4 溶出均一性取1口腔崩解片按“2.1”方法测定，平均溶出度为99.6%，RSD为0.27%（n=9），溶出均一性良好。 3 讨论 3.1 抗坏血酸为不饱和内酯，在水溶液中极易被氧化（可逆的）而得到去氢抗坏血酸。氧化的速度由pH值和氧的浓度所决定，进一步水解得到不可逆的降解产物，二酮古洛酸和草酸，而且受到金属离子特别是Cu2+和Fe3+所催化，在低pH 值时催化作用更强。在pH为 4.0时最不稳定，而在靠近pH3.0和pH6.0时则出现最大的稳定性[1]由试验2.2.2的结果表明，维生素C在水中的稳定性不好，随时间的推移其被氧化的程度逐渐增大；缓冲溶液系统采用新煮沸的蒸馏水配制，排除水中溶解的氧，降低氧的含量，调节适宜的pH6.0，同时加入金属离子络合剂消除在制剂过程中引入的金属离子，使1口腔崩解片测定溶液稳定性，结果表明，在缓冲溶液中吸收度在1小时内比变化无显著性差异。与宋洪杰、吴田玉的维生素C的褶合光谱光谱分析[2]结论相同。确定可将醋酸盐缓冲液系统作为1口腔崩解片的溶出介质。 3.2 由于维生素C暂无对照品，本试验通过测定吸收系数的测定，进而确定本品溶出度的测定方法，但由于试验条件有限，吸收系数的测定是在同一实验室，同一仪器下进行的，数据的可靠性有待进一步考察。 3.3 虽然在缓冲液中1稳定性良好，但随时间的推移，仍有微小变化，通过“2.3”溶出曲线可知，在15min药物释放最大，15min后由于被氧化，致使溶出度降低，所以确定本品的溶出时间为15min。 参考文献： [1]K.A.康诺，G.L.阿麦冬，L肯农.药物的化学稳定性[M].兰州：人民卫生出版社.1983.119-127. [2]宋洪杰，吴田玉.维生素C稳定性的褶合光谱分析[J].中国药物杂志.1998.33（12）：748-750.