第十七章 治疗中枢神经系统退行性疾病药
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第十七章治疗中枢神经系统退行性疾病药
授课时间2010年4月5日
授课对象临床医学2008级1～6班
授课教师喻泽兰
授课时数：1学时
目的和要求：
1.掌握左旋多巴和苯海索治疗帕金森病作用原理、
特点及主要不良反应.掌握抗帕金森病药的分类
和可能机制。
2.了解卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰、
他克林等的作用特点。
重点与难点：
重点：治疗帕金森病药。
难点：抗帕金森病药的可能机制和震颤麻痹的发病机制。
教学内容:
中枢神经系统退行性疾病是一组进行性中枢神经元退行性变、脱失而产生的疾病。
发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势，是仅次于心血管疾病和癌症，严重影响人类健康和生活质量的常见疾病（排第三位）。
包括：帕金森病（Parkinson，s disease,PD）
阿尔茨海病(Alzheimer,s disease,AD)
亨廷顿病(Huntington disease,HD)
肌萎缩侧索硬化症
即(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)
病因：
1.兴奋毒性（excitotoxicity）：由兴奋性递质谷氨酸
大量释放，激活电压依赖性钙通道，胞内钙离子超
负荷引起。
2.细胞凋亡(apoptosis)：与基因转录改变和“细胞凋
亡蛋白”激活有关。
3.氧化应激(oxidative stress)：氧化应激过程中氧
自由基生产过多，清除减少，使过多和氧自由基攻
击关键酶、生物膜内脂和DNA，导致细胞死亡。
第一节抗帕金森病药
帕金森病（Parkinson disease）又称震颤麻痹，临床主要表现静止性震颤，肌紧张强直和运动迟缓（呈特殊面容、姿势与步态），严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理,甚至卧床不起。
病因学说：
1.多巴胺（DA）学说（公认）：
黑质-纹状体中有多巴胺能神经和胆碱能神经，前者递质DA对脊髓前角运动神经元起抑制作用，后者对脊髓前角运动神经元起兴奋作用，正常状态下，二种递质互相制约，处于动态平衡，共同调节锥体外系运动功能。
帕金森病患者因黑质内多巴胺能神经元退行性病变，DA合成减少，致使黑质-纹状体通路中DA能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的张力增高症状。
2.氧化应激学说：
正常情况下 DA经MAO催化氧化脱胺代谢，产生H2O2能被抗氧化系统清除。
在氧化应激量，DA多途径的氧化代谢，产生大量的H2O2和O2-，在黑质部位Fe3+催化下生成毒性更大的（OH）羟自由基，此时，黑质线粒体呼吸链
的复合物I活性下降，抗氧化物消失，不能清除自由基，使自由基促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能，使DA神经元发生进行性退变。
根据发病机制，药物可从三条途径产生抗震颤麻痹作用。
1.补充脑内DA――拟DA类药；
2.阻断中枢胆碱受体――中枢性抗胆碱药；
3. 抗氧化药物治疗。
一.拟多巴胺类药
（一）多巴胺的前体药
左旋多巴Levodopa（L-dopa）
L-dopa是DA的前体物质，现已人工合成。
[体内过程]
L-dopa P.o.易吸收，但吸收后绝大部分在外周组织被L-芳香族氨基酸脱羧转化成不能透过血脑屏障的DA。
所以，L-dopa虽易透过血脑屏障，而实际进入脑内的量仅1%左右。
外周形成的DA易引起恶心、呕吐等不良反应。
因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。
[药理作用与临床应用]
左旋多巴对大多数PD具有显著疗效。
起病初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。
机制： L-dopa属DA的前体药，本身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。
特点：1.轻症及年轻患者疗效好；
2.对肌肉僵直，及运动困难疗效好；
3.作用慢、持久、随用药时间延长疗效下降；
4.对抗精神病药引起的无效；
5.同COMT抑制药安托卡朋可预防药效消失现象。
[不良反应] 主要由L-dopa在体内转变成DA引起。
1．早期反应：
⑴胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。
是由于
DA兴奋延脑催吐化学感受区D2受体所致。
⑵心血管反应部分病人可出现体位性低血压反应，表
现头晕，偶见晕厥。
少数病人可致心律失常（DA兴奋心脏β1受体所致）
2．长期反应：
⑴不自主异常运动如咬牙、吐舌、点头、做怪相及舞
蹈样动作，发生率约40~80%，多在长期用药后出现，主要是由于DA补充过度有关，须减量。
⑵少数病人在长期用药后，可出现“开关现象”，表
现为突然多动不安（开），转为全身产生强直不动（关），二者交替出现。
⑶精神障碍其机制与DA过度兴奋中脑一边缘系统DA
受体有关。
[药物相互作用]
1.维生素B6：多巴脱羧酶辅基，增强外周副作用。
2.抗精神病药：对抗左旋多巴作用
（二）左旋多巴的增效药
1.氨基酸脱羧酶抑制药
卡比多巴（Carbidopa）苄丝肼（benserazide）机制：抑制芳香氨基酸脱羧酶，使L-dopa在外周脱羧减少。
作用：提高脑内DA浓度，提高左旋多巴疗效，减轻外周副作用。
特点：（1）不易通过血脑屏障，单独基本无作用。
（2）主要与左旋多巴按一定比例制成复方制剂应用。
复方制剂：
⑴信尼麦（sinemet,心宁美）由左旋多巴：卡比
多巴=10：（100mg：10mg）
⑵复方苄丝肼（美多巴，Madopar）左旋多巴：
苄丝肼=4∶（100mg∶25mg）
2.单胺氧化酶B抑制药（MAO—BI）
司来吉兰（Selegiline）
司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，使左旋多巴的“开关”现象消失。
本品又是抗氧化剂，阻滞DA过多氧化应激过程中·OH自由基的形式，保护DA神经元，延缓PD病情发展，尤其与维生素E合用有望成为早期PD首选药。
T抑制药
硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋
抑制外周COMT，增加L－DOPA生物利用度。
（三）其他
金刚烷胺（amantadine）：促进黑质—纹状体DA神经末稍释放DA。
溴隐亭（bromocriptine）多巴胺受体激动剂。
培高利特（pergolide）多巴胺受体激动剂，作用比溴
隐亭强10倍
二、胆碱受体阻断药
苯海索（Benzhexol 安坦）
作用特点及应用：
1.易透过血脑屏障，中枢抗胆碱作用强，外周抗胆
碱作用弱，为阿托品的1/3-1/10。
2.抗肌颤效果好。
3.不良反应与阿托品相似而较轻。
第二节治疗阿尔茨海病药老年性痴呆是一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，临床表现为认知障碍、记忆障碍、和行为障碍。
可分为阿尔茨海默痴呆（AD）、血管性痴呆（VD）和二者混合性痴呆。
发病机制：
1.解剖基础：海马组织结构的萎缩。
2.功能基础：胆缄能神经兴奋传递障碍和中枢神经系
统内乙酰胆碱受体变性，神经元数目减少
药物分类：
1、胆碱酯酶抑制药：他克林、多奈哌齐等；
2、M受体激动药：占诺美林；
3、改善微循环药物：麦角类衍生物；
4、钙拮抗药：尼莫地平等；
5、其他：神经营养因子等。
他克林（tacrine）
药理作用及机制
1、可逆性抑制胆碱酯酶。
2、促进乙酰胆碱的释放。
3、增加大脑皮质和海马的N受体密度。
4、加强神经肌肉传递。
5、抑制单胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的摄
取，促进释放。
临床应用：与磷脂酰胆碱合用治疗阿尔茨海默痴呆，提高患者的认知能力和自理能力。
不良反应：肝毒性，恶心、呕吐、腹泻、消化不良。
