苯丙酮尿症的基因诊断

苯丙酮尿症的诊断方法有哪些一、苯丙酮尿症的诊断标准本病诊断应强调早期诊断，以便得到早期治疗，以避免智力发育障碍，要得到早期诊断必须在新生儿中进行苯丙酮尿症的筛查。

1.筛查方法：国际上公认的常规筛查方法为Guthrie发现的细菌抑制法，国内已有PKU筛查试剂盒供应，此方法是根据患儿血对培养的变异性枯草杆菌生长带的大小来估计血中苯丙氨酸的水平，如果估计的血苯丙氨酸的水平在0.24mmol/L则为阳性，此方法可用于出生后3～5天的婴儿，对有家族史的新生儿更应进行新生儿期筛查。

2.苯丙氨酸荷试验：此试验可以直接了解PAH的活性，负荷剂量为口服苯丙氨酸0.1g/kg，连服3天，经典的PKU患儿血中苯丙氨酸水平在1.22mmol/L以上，轻型者则常在1.22mmol/L以下，后一种结果提示这些患儿可能是无PKU的高苯丙氨酸血症。

3.病因诊断：引起苯丙酮尿症的基因是PAH基因，病因诊断就是检测PAH基因突变，PAH基因突变的检测不仅可以对患者做出病因诊断，而且对胎儿可做出产前诊断，基因型与表型之间在大多数病人中存在相关性，不同的突变类型对PAH活性的影响程度也不相同，因此检测PAH基因突变对判定预后和指导治疗也有指导意义。

二、苯丙酮尿症容易与哪些疾病混淆?1.与高苯丙氨酸血症相鉴别高苯丙氨酸血症又称持续性或轻型高苯丙氨酸血症，该类患者体内苯丙氨酸羟化酶的活性比经典型的苯丙酮尿症高，血Phe浓度多在2-16mg/dl之间，临床表现轻重不一，轻者接近正常，重者与苯丙酮尿症相似。

诊断时应以临床表现和血Phe浓度相结合加以判断，血Phe浓度在10mg/dl以上者应采用与经典型PKU相同的治疗方案，血Phe浓度在10mg/dl以下者，可采用低蛋白正常饮食治疗。

此型预后较好。

经典型和辅因子缺乏引起的PKU病人均有高苯丙氨酸血症，但有高苯丙氨酸血症者不一定引起PKU，故PKU应与其他高苯丙氨酸血症者进行鉴别。

2.四氢生物喋呤(BH4)缺乏引起的高苯丙氨酸血症BH4是苯丙氨酸、酪氨酸以及色氨酸羟化酶的辅助代谢因子，它的缺乏将损害这三种氨基酸的羟化反应及相应神经介质前体的合成，从而导致高苯丙氨酸血症，同时还影响髓鞘蛋白合成，并引起5-羟色胺、多巴胺等神经介质生成减少。

疾病名：苯丙酮尿症英文名：phenyl ketonuria缩写：PKU别名：苯酮尿症；苯丙氨酸羟化酶缺乏症；phenylalanine hydroxylase deficiency疾病代码：ICD：E70.1概述：苯丙酮尿症(phenyl ketonuria ，PKU)是由于肝脏苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏或活性减低而导致苯丙氨酸代谢障碍的一种遗传性疾病。

在遗传性氨基酸代谢缺陷疾病中比较常见。

本病遗传方式为常染色体隐性遗传。

临床表现不均一，主要临床特征为智力低下、精神神经症状、湿疹、皮肤抓痕征及色素脱失和鼠气味等，脑电图异常。

如果能得到早期诊断和早期治疗，则前述临床表现可不发生，智力正常，脑电图异常也可得到恢复。

流行病学：本病为一种典型的隐性遗传疾病，多在儿童及青少年中发病。

特点是患者尿中可排泄大量的苯丙酮酸。

病因：随着年龄的增大，摄入的苯丙氨酸用于合成蛋白的量逐渐减少。

出生以后，每天摄入的苯丙氨酸约为 0.5g，儿童和成人增加到4g。

其中较大部分被氧化成酪氨酸，这一过程主要依赖于苯丙氨酸羟化酶(PAH)，但也需要辅因子参与。

如果这一氧化过程发生障碍，则有苯丙氨酸在体内堆积，在此情况下，苯丙氨酸则通过其他途径进行代谢而产生苯丙酮酸有害物质。

苯丙酮尿(PKU)就是因为 PAH 活性减低或缺如而引起的一种遗传性疾病。

PAH 活性减低还可使酪氨酸受抑而使黑色素生成减少，羟苯丙酮酸酶受抑而使羟苯酮酸在体内堆积。

发病机制：正常人PAH 蛋白有折叠，并有铁结合位点。

铁结合位点结构的保持与位于与活性位点相关的 3D 结构中的第349 位的丝氨酸有关，这个位点的丝氨酸与 PAH 结构的稳定性聚合和 PAH 的催化性质也具重要性。

Fusetti 等测定了人PAH(残基 118～452)的结晶结构，发现此酶与组成催化和四聚体化区的每个单聚体以四聚体结晶出现。

在四聚体化区的特性是存在与其他单聚体相互作用的交换臂，因而形成一反平行的盘旋卷，而且明显的不对称，这是由于在导致盘旋卷螺旋的螯合区有两个交替构形所引起。

苯丙酮尿症的诊断及治疗1.苯丙酮尿症诊断本病是少数可治疗的遗传代谢病之一，关键在于早期诊断及早期治疗。

（1）尿三氯化铁试验。

取尿5ml，滴入数滴10%三氯化铁，如尿中存在苯丙酮酸，便立即出现绿色。

由于病儿尿中苯丙酮酸的排泄是呈间歇性的，故一次阴性不能排除本病，应作多次检查，可作为较大小儿的初筛检查。

（2）血清苯丙氨酸浓度测定。

当血清浓度达到0.36mmol/L以上时，即可诊断本病。

（3）苯丙氨酸耐量试验。

口服苯丙氨酸100mg/kg，1～4小时后查血，可发现血浆内苯丙氨酸含量增高，酪氨酸含量降低。

（4）Guthrie细菌抑制试验。

适用于新生儿筛查。

（5）尿蝶呤分析。

应用高压液相层析（HPLC）测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的会计师，可以鉴别三种非典型氮苯丙酮尿症。

2.苯丙酮尿症治疗婴儿出生后一经诊断，应立即给予低苯丙氨酸饮食。

采用低苯丙氨酸奶方，注意补充各种维生素，矿物质及微量元素。

在6个月以内的小儿除治疗奶方外，可适当增加母乳。

6个月以后的小儿应以米粉及奶糕为主食，随病儿年龄增长可选用大米、小米、大白菜、土豆、萝卜、南瓜、茄子、红薯及菠菜等，这些食物中苯丙氨酸含量较少。

每日允许摄入苯丙氨酸30～50mg/kg，以维持生长及代谢的最低需要。

饮食治疗期间应定期测病儿血中苯丙氨酸浓度，以维持在0.18～0.61mmol/L（2～10mg/dl）为宜。

如在出生1个月内即开始治疗者，智力发育可接近正常；在2～3岁以前开始治疗者，尚可限制脑损害的发展，但已发生脑损害后，则难以恢复。

3岁以上的病儿使用饮食疗法，智力无明显进步，可使神经症状减轻，活动过多的症状得以改善。

一般6岁以后可放松严格的饮食治疗，但仍适当控制苯丙氨酸的摄入，治疗应持续至8～10岁或更久。

可治性罕见病—苯丙酮尿症一、疾病概述1．病因高苯丙氨酸血症( hyperphenylalaninemia．HPA)是最常见的常染色体隐性遗传的氨基酸代谢病，随着疾病诊断、鉴别诊断、治疗、新生儿筛查与预防技术的发展，HPA已成为可治疗、可预防的疾病，为遗传代谢病防治史的典范。

血苯丙氨酸( phenylalanine，Phe)浓度>120 Vmol/L，血Phe与酪氨酸( tyrosine，Tyr)比值(Phe/Ty）r>2.0统称为HPA。

HPA的病因分为苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase，PAH)缺乏症和PAH辅酶四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症两大类[1,2]。

PAH缺乏程度不同导致血Phe浓度不同，通常根据治疗前最高的血Phe浓度，或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度分类，国内外分类标准不同，国内标准：经典型的苯丙酮尿症(phenylketonuria．PKU) (血Phe≥1 200 pmol/L)、轻度PKU(血Phe浓度360～1 200 pmol/L)及轻度HPA(血Phe 浓度120~ 360 µmol/L)[1.3]。

国外学者也提出根据2～5岁时对饮食Phe耐受量进行分类，经典型PKU者Phe耐受量<20 mg/( kg．d)，轻度PKU20～50 mg/( kg．d)，轻度HPA为>50 mg/(kg．d)C4]。

此外，根据血Phe浓度对BH4反应性分为BH4反应性及BH4无反应性PKU/HPA。

2．发病机制苯丙酮尿症(PKU)是由于肝脏PAH基因突变导致PAH活性降低或丧失，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，酪氨酸代谢受阻，血Phe增高通过血脑屏障'脑内Phe浓度增高、神经递质多巴胺及5一羟色胺合成减少，引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质病变，导致患儿智能发育障碍；Phe增高可刺激转氨酶发育，旁路代谢增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增高，并从尿中大量排出[1]（见图1）。

苯丙酮尿症的诊断与遗传形式研究苯丙酮尿症（PKU）是一种常见的遗传代谢性疾病，主要由苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因突变引起。

当患者身体缺乏PAH酶时，无法正确代谢苯丙氨酸，从而导致苯丙酮等有害代谢物的积累。

如果不及时诊断和干预，PKU可能导致智力发育迟缓、抽搐、行为异常等严重后果。

诊断PKU的关键是通过检测血液中苯丙氨酸的浓度来确定是否患病。

通常，新生儿在出生后48小时内通过脚跟穿刺采集血液样本，使用高效液相色谱、质谱或其他测定方法进行苯丙氨酸水平的检测。

如果苯丙氨酸浓度超过正常范围，医生通常会要求对样本进行复查以进行确诊。

在诊断PKU的过程中，医生还需要了解患者的家族遗传史。

PKU 属于常染色体隐性遗传疾病，因此，双亲中只要有一方携带有缺陷的PAH基因，他们的子女就有可能患上PKU。

家族遗传史的了解可以协助诊断PKU，并为家庭提供遗传咨询和未来生育计划。

PKU的遗传形式主要涉及PAH基因的突变。

PAH基因位于人类染色体12上，它的突变可以导致PAH酶活性的降低或完全丧失。

PAH 基因突变的类型和位置不仅决定了PKU的临床表现和严重程度，还与患者对酪氨酸（tyrosine）和酪氨酸酸（tyrosine acid）的摄取限制程度相关。

因此，通过对PAH基因进行基因测序和分析，可以帮助医生确定患者的遗传类型，为精准治疗和管理提供依据。

近年来，随着基因测序技术的发展，对PKU的遗传研究取得了一系列新的突破。

通过高通量测序技术，可以更快速、准确地确定PAH 基因突变，并发现其他与PKU发病相关的基因。

这为PKU的早期诊断、个体化治疗和预后评估提供了新的可能性。

除了遗传形式的研究外，还有一些与PKU相关的研究值得关注。

例如，有学者发现靶向PAH基因的基因编辑技术可以在体外修复突变的PAH基因，为PKU的基因治疗带来新的希望。

另外，一些研究还探索了营养干预在PKU治疗中的作用，通过调整饮食中苯丙氨酸的摄入量来减轻PKU患者的症状。

苯丙酮尿症的研究进展和基因诊断【摘要】苯丙酮尿症属于一种常染色体隐性遗传病,被列为新生儿期必须筛查的疾病项目之—，该病是否及时诊断和治疗关系到苯丙酮尿症患者的生命质量，其机理研究及治疗手段近年来不断有新的发展,本文从分类、基因诊断、产前诊断、治疗和预防等多方面阐述了苯丙酮尿症的研究状况和进展。

【关键词】苯丙酮尿症;苯丙氨酸羟化酶;四氢生物蝶呤替代疗法;基因诊断;产前诊断;基因治疗;一、苯丙酮尿症苯丙酮尿症为一种常染色体隐性遗传疾病，是由于苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致的疾病。

若不及时治疗,会对脑或神经系统造成不同程度的损害,给患者带来终身痛苦甚至生命威胁。

本病发病率具有种族和地域差异，我国新生儿患病率约为1:10397。

发病部位为全身，典型症状主要的表现为患者的智力年龄明显同龄人，比较严重的患者一般会智商低于正常人群50左右；大多数患者会表现出皮肤干燥、皮肤白等症状，主要是因为黑色素合成异常引起的症状出现；患者的尿液有明显的臭味，味道类似于老鼠尿液的味道。

另外，苯丙酮尿症的患儿因饮食治疗不及时，或不按医嘱治疗，部分患儿可能有癫痫的发生，以婴儿痉挛最多见。

婴儿痉挛是儿童常见的一种癫痫发作类型，一旦发生癫痫，应及早给予抗癫痫药物治疗。

[1]目前 PKU 最常见的分类方法有两种。

1.第一种是根据临床表现和 PAH 酶的活性分类,可分为5类(此种方法在我国常用):1.1经典型 PKU :苯丙氨酸羟化酶 PAH 活性为正常人活性的0%~4.4%。

临床表现典型,患儿对苯丙氨酸的耐受量<20 mg /( kg.d )。

1.2轻型 PKU :临床表现较经典型轻,实验室检查结果同经典型 PKU ,患儿对苯丙氨酸的耐受量约36~50 mg /( kg.d )。

1.3暂时型PKU :见于极少数新生儿或早产儿,可能是苯丙氨酸羟化酶成熟延迟所致。

生后血苯丙氨酸浓度超出正常范围,随后逐渐恢复正常。

苯丙酮尿症基因检测报告解读苯丙酮尿症（Phenylketonuria，PKU）是一种常见的遗传代谢疾病，主要由苯丙酮羧酸羟化酶缺乏或功能异常所致。

苯丙酮尿症的发病率较高，严重影响患者的生活质量，因此早期发现和干预显得尤为重要。

基因检测是目前最为准确的诊断方法之一，可以帮助患者了解自己的遗传状况，及时采取相应的预防和治疗措施。

本报告所述基因检测结果为患者的苯丙酮尿症基因检测结果，以下将对报告中的相关内容进行解读。

1. 基因检测结果。

基因检测结果显示，患者携带了苯丙酮尿症相关基因突变。

具体突变类型为（在此处填写具体的基因突变类型）。

该基因突变属于（在此处填写突变的遗传类型，如常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传等）。

根据该基因突变类型，患者存在（在此处填写相关症状或生理表现）的风险。

2. 遗传风险评估。

根据基因检测结果，患者存在苯丙酮尿症的遗传风险。

苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传疾病，患者通常需要携带两个突变基因才会表现出症状。

然而，携带一份突变基因的人也可能成为潜在的遗传传播者。

因此，患者及其家族成员需要重视这一遗传风险，避免近亲结婚，及时进行婚前遗传咨询，以降低患儿出生的风险。

3. 预防和治疗建议。

对于已经确诊的苯丙酮尿症患者，及早进行治疗和干预显得尤为重要。

患者需要遵循医生的建议，进行低蛋氨酸饮食，避免摄入高蛋氨酸的食物，同时定期复查血液中苯丙酮和酪氨酸的含量。

在必要时，还可以考虑进行酶替代治疗等。

4. 家族遗传咨询。

苯丙酮尿症是一种遗传性疾病，家族成员中可能存在其他携带者或患者。

因此，建议患者及其家人进行遗传咨询，了解家族中的遗传状况，及时采取相应的预防措施。

同时，对于怀孕或计划怀孕的夫妇，也可以考虑进行基因检测，以了解患儿的遗传风险。

5. 心理支持。

苯丙酮尿症是一种慢性疾病，患者及其家人可能面临着心理压力和困扰。

因此，建议患者及其家人积极寻求心理咨询和支持，加强对疾病的认识，学会应对和调适，以保持积极的心态和生活质量。