肺真菌感染的诊断与治疗_崔德健

1概述近年来，肺部真菌感染日渐增多，除具有真菌高危易感因素者外，也可见原发性肺真菌病。

约10年前念珠菌肺炎居多，随着抗念珠菌药物的增多及广泛应用，曲霉感染明显上升。

肺真菌病是指由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，也可包括胸膜甚至纵隔。

真菌性肺炎（或支气管炎）为真菌感染引起的以肺部（或支气管）炎症为主的疾病，是肺真菌病的一种主要类型，不完全等同于肺真菌病。

侵袭性肺真菌病指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管而引起的急、慢性组织病理损害。

播散性肺真菌病指侵袭性肺真菌病扩散并累及肺外器官或引起真菌血症。

深部真菌感染指真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层以下深部皮肤结构所引起的感染，包括单一器官感染和2个及以上器官受累的系统性感染。

致病性真菌属原发性病原菌，常导致免疫功能正常者的原发性外源性感染，主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等。

条件致病性真菌或称机会性真菌，其病原性弱，多在易感宿主引起深部真菌感染，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、镰刀霉属及肺孢子菌等。

肺真菌病发病的危险因素有：（1）白细胞减少，外周血白细胞<0.5×109，中性粒细胞减少或缺乏，持续>10d。

（2）体温>38℃或<36℃，并伴以下情况之一：此前60d内曾有中性粒细胞减少≥10d；此前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性肺真菌感染史；获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者；存在移植物抗宿主病；持续用糖皮质激素3周以上；有慢性基础疾病、创伤或大手术后；长期住ICU；长时间机械通气；体内留置导管；全胃肠外营养或长期使用广谱抗生素等。

2诊断2.1侵袭性肺真菌病的临床特征主要临床特征有：（1）侵袭性肺曲霉病早期胸部X线片和CT片可见胸膜下密度增高性结节影，病灶周围可出现晕轮征，起病10~15d后肺结节性实变区发生液化坏死，形成空洞或新月征。

（2）肺孢子菌肺炎胸部CT 片呈磨玻璃样肺间质浸润影，伴有低氧血症。

次要临床特征有：（1）持续发热>96h，经积极抗生素治疗无效。

（2）具有肺部感染的症状体征，如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等症状及肺部啰音等体征。

（3）影像学显示除主要临床特征之外的新的非特异性肺部浸润影。

2.2微生物学检查符合以下条件之一者可考虑微生物学检查阳性：（1）气管内吸出物或合格痰标本镜检发现菌丝，且培养连续≥2次检出同种真菌。

（2）支气管肺泡灌洗液（BALF）镜检发现菌丝，培养检出同种真菌。

（3）合格痰或BALF镜检或培养发现新生隐球菌。

（4）血液、胸水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现真菌（镜检发现隐球菌可确诊）。

（5）乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性反应。

（6）血清1，3-β-D-葡聚糖抗原检测（G试验）阳性（1，3-β-D-葡聚糖广泛存在于除接合菌外的真菌细胞壁中，占真菌胞壁成分的50%以上，酵母菌中含量最高，侵袭性真菌感染时释放入血液和其他体液，能特异性激活从鲎变形细胞溶解物提取的G 因子，可用Fungitec-G或Glucatell试剂盒检测，前者诊断阈值为≥20ng/L，后者为≥60ng/L）。

G试验不能区别酵母菌和曲霉菌。

（7）血清半乳甘露聚糖抗原（GM试验）连续2次阳性（半乳甘露聚糖是曲霉菌胞壁上的一种多糖抗原，侵袭性曲霉感染时可释放入血循环，现采用双夹心酶联免疫吸附法检测，以大鼠抗半乳甘露聚糖单克隆抗体作为检测抗体，与半乳甘露聚糖上的呋喃半乳糖位点结合，从酶标仪读取吸光度指数，表示半乳甘露聚糖的含量，试剂盒为Bio-Rad Platelia Aspergillus，诊断阈值美国为≥0.5，欧洲为≥1.0，我国尚缺乏相关研究）。

GM试验可区别曲霉菌和酵母菌，因酵母菌胞壁中肺真菌感染的诊断与治疗崔德健［关键词］肺部感染；真菌；诊断；治疗［中图分类号］R563.1［文献标识码］A doj：10.3969/j.issn.1674-3245.2010.05.001作者单位：100048，北京解放军总医院第一附属医院·专家论坛·无半乳甘露聚糖。

2.3诊断标准2.3.1确诊标准（1）宿主具有≥1项发病危险因素。

（2）具有侵袭性肺真菌病的临床特征。

（3）具有肺真菌病的组织病理学依据或以下任1项微生物学证据：①肺组织、胸液或血标本培养有真菌生长（血标本曲霉或青霉培养阳性须排除污染的可能）；②肺组织、胸液或血标本镜检发现隐球菌；③肺组织、BALF或痰液以组织化学法或细胞化学法检出肺孢子菌包囊，滋养体或囊内小体。

治疗应根据病情选择药物，疗程须持续至肺部病灶大部分吸收及空洞愈合。

2.3.2临床诊断标准侵袭性肺真菌病的确诊需在肺组织内检出真菌，实际上难以在多数患者中做到，故临床诊断十分重要。

临床诊断标准为同时具有≥1项发病危险因素，1项主要临床特征或2项次要临床特征，以及1项微生物学依据。

治疗及疗程基本同确诊病例。

2.3.3拟诊同时具有≥1项发病危险因素，1项主要临床特征或2项次要临床特征。

治疗属试验性，选择强效、广谱及不良反应少的药物，以便尽快观察疗效。

试验性治疗一般应用5~10d，若不见效，应停止试验治疗。

3治疗3.1抗深部真菌病的药物3.1.1两性霉素B及其脂质体属多烯类抗真菌药,可与真菌胞膜的麦角固醇结合，损伤胞膜的通透性，使胞内重要物质外漏而导致真菌死亡。

为减低肾毒性，现已生产3种脂质体，即两性霉素B脂质分散体、两性霉素B脂质复合物及两性霉素B脂质体。

两性霉素B及其脂质体抗菌谱广，除土曲霉菌及放线菌属外大部分真菌对本品敏感，包括念珠菌、新生隐球菌、曲霉属、毛霉属、组织胞浆菌、孢子丝菌、球孢子菌、马内菲青霉菌等。

本品几乎不被肠道吸收。

用法：两性霉素B从小剂量开始1~5mg/d，视耐受情况每日或隔日增加5mg，至0.5~1mg/kg，避光静脉滴注不短于6h。

两性霉素B脂质分散体的推荐剂量为3~4mg/kg，两性霉素B脂质复合物为5mg/kg，两性霉素B脂质体为3~5mg/kg，也从低剂量开始逐渐增加。

3.1.2氟康唑为三唑类抗真菌药，三唑类可抑制真菌胞膜麦角固醇的生物合成，损伤胞膜并改变其通透性。

对白念珠菌及新生隐球菌疗效好，对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效。

常用剂量为200~400mg/d，首剂加倍,可静脉滴注或口服。

治疗隐球菌病疗程不少于6~8周。

3.1.3伊曲康唑属三唑类脂溶性抗真菌药，抗菌谱较广，包括念珠菌属、曲霉菌、隐球菌和组织胞浆菌等，对镰刀霉菌活性低，对毛霉菌无效。

推荐剂量为第1~2d200mg，2次/d，静脉滴注；第3~12d 200mg，1次/d，静脉滴注；其后口服200mg，2次/d。

对持续发热的粒细胞减少者，用伊曲康唑行经验性抗真菌治疗，疗效与两性霉素B相当。

3.1.4伏立康唑为三唑类新抗真菌药，抗菌谱包括念珠菌属（含光滑念珠菌及克柔念珠菌）、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对毛霉等接合菌纲无活性。

剂量为首日6mg/kg，1次/12h；次日起用维持剂量4mg/kg，1次/12h；如患者不能耐受维持剂量，可减为3mg/kg，1次/12h。

病情稳定后可改口服用药续贯治疗，口服200mg，1次/12h。

椐报道，伏立康唑对侵袭性曲霉感染的有效率及生存率均显著优于两性霉素B。

伏立康唑对侵袭性念珠菌感染的有效率，与两性霉素B治疗3~7d后换用氟康唑治疗的疗效相当，不良反应显著低于两性霉素B。

用药后可出现短暂视觉障碍，可自行消退。

3.1.5泊沙康唑新型三唑类广谱抗真菌药，由伊曲康唑衍生而来，对念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌、毛孢子菌、镰刀霉菌、接合菌及组织胞浆菌有良好的抗菌活性，对光滑念珠菌及克柔念珠菌疗效较差。

目前只有口服剂型。

3.1.6卡泊芬净为棘白菌素类抗真菌药，棘白菌素类为真菌胞壁主要成分多聚糖及β-（1，3）-D-葡聚糖的合成酶抑制剂，抑制胞壁的合成，导致细胞溶解。

抗菌谱包括念珠菌属和曲霉菌，对肺孢子菌也有活性，但对新生隐球菌、镰刀霉菌和毛霉菌无活性。

用法：首日70mg，次日起50mg，1次/d，缓慢静脉滴注。

疗效略优于两性霉素B或与之相当，不良反应则显著低于两性霉素B。

对两性霉素B耐药的曲霉菌感染者，卡泊芬净的有效率可达45%。

3.1.7米卡芬净棘白菌素类抗真菌药，对白念珠菌、多数其他念珠菌及曲霉菌有效，对新生隐球菌无活力。

对念珠菌一般用量为50mg，1次/d，静脉滴注；对曲霉菌用量为50~150mg，1次/d，静脉滴注。

米卡芬净治疗白念珠菌病的有效率达92.0%，治疗侵袭性肺曲霉病的有效率达77.8%。

3.1.8安尼芬净为棘白菌素类抗真菌药，体外菌种推荐药物白念珠菌氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B ，卡泊芬净光滑念珠菌两性霉素B ，伏立康唑，卡泊芬净，伊曲康唑，氟康唑近平滑念珠菌氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B ，伏立康唑，卡泊芬净热带念珠菌氟康唑，伊曲康唑，两性霉素B ，伏立康唑，卡泊芬净克柔念珠菌卡泊芬净，伏立康唑，伊曲康唑，两性霉素B 季也蒙念珠菌氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净葡萄牙念珠菌氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑，卡泊芬净表1念珠菌感染的抗真菌药选择抗菌谱与卡泊芬净、米卡芬净相似，对几乎所有念珠菌具有强大的杀菌活性，对曲霉有较强的抑菌活性。

已批准的适应证为念珠菌血症、腹腔念珠菌病及食道念珠菌病。

推荐剂量为首剂200mg ，1次/d ，静脉滴注；以后100mg ，1次/d ，静脉滴注维持。

有试验表明，安尼芬净对念珠菌血症的疗效优于氟康唑。

3.1.95-氟胞嘧啶本品进入真菌细胞后，在酶作用下转为氟脲嘧啶，进入胞核干扰核酸的合成，为真菌的抑制剂。

5-氟胞嘧啶对念珠菌及隐球菌有良好的抗菌作用，其他真菌耐药。

单用易诱导耐药性，多与两性霉素B 等联用。

口服每日100~150mg/kg ，分4次服用。

静脉滴注每次2.5g ，2~3次/d 。

3.2预防与治疗的有机结合侵袭性肺真菌病的病死率很高，等待确诊后用药势必会造成多数患者失去早期治疗的机会。

因此目前提倡预防与治疗有机结合的策略，改善预后。

3.2.1预防治疗（1）一般预防：包括医院感染控制措施和抗真菌药物预防，后者主要指造血干细胞移植和一些器官移植围手术期的预防用药。

（2）靶向预防：主要用于高危患者某种特定真菌感染的预防，如应用甲氧苄啶－磺胺甲恶唑（TMP-SMZ ）预防HIV 感染者肺孢子菌肺炎。

3.2.2拟诊治疗即经验性治疗。

在高危患者未获得病原学结果之前，临床表现和影像学提示真菌感染时，便给予抗真菌治疗。

3.2.3临床诊断治疗患者除具有真菌感染的临床表现和影像学征象外，出现分泌物或体液真菌培养阳性或血清免疫学检测阳性，应立即开始抗真菌治疗。