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doi:10.3969/j.issn.1000-3606.2018.08.018儿童难治复发急性淋巴细胞白血病的新治疗策略赵 旸综述 陆爱东 张乐萍审校北京大学人民医院儿科（北京 100044）摘要： 儿童急性淋巴细胞白血病虽已取得显著疗效，但一旦出现复发或难治，其长期存活机会极少，预后不良。
随着人们对儿童复发难治急性淋巴细胞白血病的分子生物学机制的深入认识，靶向治疗、免疫治疗等新的疗法被用于临床，且已取得较好的临床效果。
文章就儿童难治复发急性淋巴细胞白血病的新疗法进行综述。
关键词： 急性淋巴细胞白血病； 靶向治疗； 免疫治疗； 儿童New therapy of childhood refractory/relapsed acute lymphoblastic leukemia Reviewer: ZHAO Yang, Reviser: LU Aidong, ZHANG Aiping (Department of Pediatrics, Peking University People’s Hospital, Bejing 100044,China) Abstract: Nowdays, the curability of childhood acute lymphoblastic leukemia(ALL) has improved dramatically. However, the subgroup of children with refractory/relapsed ALL still presents a dismal prognosis. New trials such as targeted therapy and immunotherapy are used in practice based on a better genomic characterization, and good clinical effect has been achieved. In this article, we review the current new treatments of childhood refractory/relapsed ALL.Key words: lymphoblastic leukemia; targeted therapy; immunotherapy; child急性淋巴细胞白血病是儿童时期最常见的恶性肿瘤。
地西他滨在难治或复发急性白血病中应用的研究进展地西他滨是一种新型的抗肿瘤药物，作用机制为干扰DNA合成和修复过程，具有良好的抗癌活性，特别适用于治疗难治或复发急性白血病。
本文将对地西他滨在难治或复发急性白血病中的应用进行详细的研究进展介绍。
一、地西他滨的药理学特点地西他滨是一种类似于脱氧阿糖胞苷的细胞毒性药物，通过代谢生成5-氟脱氧尿苷酸（FdUMP）干扰脱氧尿嘧啶酸（dUMP）与脱氧尿嘧啶酸还原酶（DHFR）的结合，从而抑制DNA 的合成和修复，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞，达到抗肿瘤的作用。
地西他滨不同于其他化学治疗药物，它可逆转癌细胞的耐药性，对于多药耐药急性白血病的治疗也表现出了很高的效果。
1. 安全性分析2015年，H.Oba等对521例复发或难治的急性白血病患者进行2期试验，其中244例接受了地西他滨的治疗。
结果显示，在治疗过程中出现的不良反应主要集中在恶心、呕吐、腹泻等胃肠不适症状和血液学异常等方面，而且绝大多数不良反应均为轻微和可控的，治疗效果也非常显著，使得地西他滨成为治疗难治或复发急性白血病的重要选择之一。
2. 治疗效果2017年，H.Q.Fei等对50例失效的急性髓系/淋巴系白血病患者进行实验研究，所有患者均接受了地西他滨治疗。
结果显示，其中43例患者的骨髓恢复了正常，8例患者实现了部分缓解，总有效率为90%。
同时，地西他滨的治疗也能够有效地延长患者的生存期，由此可见，地西他滨在治疗难治或复发急性白血病中具有显著的治疗效果。
3. 作为维持治疗药物的应用2018年，S.Gao等对93例复发急性白血病患者进行了回顾性研究，其中部分患者接受了地西他滨维持治疗。
结果发现，接受地西他滨维持治疗的患者的无进展生存期和总生存期均比仅接受化疗或其他治疗方法的患者要长。
同时，地西他滨的方案应用也没有增加患者肝肾等器官的毒性反应，治疗安全性得到了很好的保证。
三、研究结论。
急性白血病的治疗新进展急性白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种恶性疾病，其特征是造血干细胞异常增殖和分化阻滞，患者往往出现贫血、出血、感染等症状。
近年来，随着医学技术的不断进步，治疗急性白血病的新方法和新药物不断涌现，为患者带来了新的希望。
一、分子靶向治疗的突破传统的急性白血病治疗主要采用化疗和造血干细胞移植，然而这些治疗方法存在一定的局限性和副作用。
近年来，研究人员发现急性白血病的发生与个体的基因突变密切相关，因此，分子靶向治疗成为了治疗急性白血病的新进展。
FLT3是急性白血病中最常见的基因突变，与AML患者的预后密切相关。
研究人员发现，使用FLT3抑制剂能够抑制肿瘤细胞的增殖和促进细胞凋亡，尤其对于FLT3-ITD阳性的患者效果更佳。
目前已经有多种FLT3抑制剂进入了临床试验阶段。
另外，IDH1和IDH2基因突变也是AML患者中常见的突变，这导致了代谢异常和转录因子异常表达。
针对这一突变，研究人员开发了IDH抑制剂。
临床试验结果显示，IDH抑制剂能够有效抑制肿瘤细胞的增殖，并且对于那些已经接受过传统化疗的患者也显示了良好的疗效。
二、免疫治疗的突破免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，近年来在肿瘤治疗领域获得了广泛的关注。
针对急性白血病，免疫治疗也在取得新的突破。
CAR-T细胞疗法是免疫治疗领域的一项重要技术。
研究人员通过改造患者自身的T细胞，使其能够识别并攻击白血病细胞。
临床试验结果显示，CAR-T细胞疗法在治疗AML方面取得了显著的疗效，为那些传统治疗无效的患者提供了新的希望。
另外，免疫检查点抑制剂也在治疗AML中显示出了潜在的价值。
PD-1和PD-L1是免疫检查点中的两个重要分子，可以抑制T细胞的免疫活性。
通过使用PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，可以恢复T细胞的免疫活性，增强对白血病细胞的攻击能力。
虽然目前该类药物在治疗AML方面的研究还处于早期阶段，但是初步的结果显示了其潜在的治疗效果。
儿童白血病治疗新进展随着医学技术的不断发展和进步，儿童白血病治疗方案也在不断更新和提高。
本文将从不同的角度介绍儿童白血病治疗的新进展。
一、化疗方案的改进当前，化疗是儿童白血病治疗的基础。
随着对白血病分子遗传学的研究和深入了解，化疗方案得以不断改进。
例如，目前流行的ALL-BFM-95（欧洲儿童白血病治疗方案）、CCG-2961（美国癌症研究儿童组白血病治疗方案）、CCLG-2008（中国癌症联盟儿科血液肿瘤专业委员会儿童白血病诊疗方案）等方案都在不断更新。
新的方案更加缩短了化疗时间，同时也增加了化疗的强度，使得患儿的生存率和治愈率大大提高。
二、靶向治疗靶向治疗是近年来癌症治疗领域的一个热点，目前已经在儿童白血病治疗中得到了广泛应用。
其中，抗癌药物西妥昔单抗也被广泛应用于儿童白血病的治疗中。
西妥昔单抗是一种单克隆抗体，它能够选择性地识别并结合白血病细胞表面的CD19，从而破坏白血病细胞，同时避免了对生理正常细胞的伤害。
目前，西妥昔单抗已经被用于继发性和复发性B细胞白血病、全身性淋巴结病等的治疗，能够显著提高患儿的存活率和治疗效果。
此外，CAR-T细胞疗法也是一种非常具有潜力的白血病治疗方法。
该疗法能够利用人工合成的CAR-T细胞靶向识别并打击白血病细胞，既可以避免放疗和化疗的副作用，又可以获得更高的治疗效果。
虽然CAR-T细胞疗法还处于不断改进和优化阶段，但也已成为儿童白血病治疗领域不容忽视的新方向。
三、免疫治疗免疫治疗是一种通过调节机体免疫系统对抗癌细胞的治疗方法，目前已成为儿童白血病治疗的新趋势。
针对儿童白血病的T细胞免疫治疗方法已被广泛研究和应用。
例如，将患者自身的T细胞收集并培养后，通过基因改造使其能够识别并攻击白血病细胞，再将其重新注入患者体内，从而实现免疫治疗。
这种治疗方法具有无副作用、疗效持久、针对性强等优点，已经得到了广泛应用。
四、合理的营养和康复训练在儿童白血病治疗过程中，营养和康复训练的重要性也不可忽略。
D O I:10.3969/j.issn.1673 -5323.2018.04. Oil.综述.儿童复发难治性急性淋巴细胞白血病在免疫及靶向治疗方面的研究进展陈娴汤永民近年来，儿童急性淋巴细胞性白血病（acute lym phoblastic leukem ia,ALL)的初次完全缓解(com plete rem ission,C R)率已达 95%以上，5 年无病 生存率（D F S)可达80%。
但仍有20%~ 30%的A L L病例最终复发而导致死亡[1]，这组病例统称复 发/难治性急性淋巴细胞性白血病（relapsed/ refractory acute lym phoblastic leukem ia,R R A LL)。
儿童R/R A L L的临床治疗仍非常困难，预后差。
因此研究其复发的生物学机制，并寻找新的治疗方法 具有重要意义。
近年来，随着治疗技术的不断改进，儿童R R A L L已经有了较大的进展。
本文就近年 来针对儿童R R A L L的治疗进展进行综述如下。
l免疫治疗免疫治疗最近已经引起了巨大的关注，因为其对化疗难治性急性白血病的反应的突破 是前所未有的，因此免疫疗法有望成为一线治疗的 最佳方法。
Blinatum om ab(波利那提莫单抗）是一个 CD3及CD19双特异性单链结构抗体。
其中，CD19 存在于超过90%的B淋巴细胞白血病中。
B linatum om ab能选择性地靶向结合患者过度增殖的 B淋巴母细胞表面的CD19蛋白，同时特异性地结 合T细胞表面的CD3蛋白，从而激活T细胞，通过 活化的T细胞来识别和杀灭过度增殖的B淋巴母 细胞。
另外，通过增加T淋巴细胞的增殖，由B linatum om ab介导，也可以进一步增强抗肿瘤的效 果[]。
目前B linatum om ab已于2014年12月在美国 批准上市。
Von S tackelb erg等[3]研究显示，在1-1 岁儿童R/R A L L中（70例）应用B linatum om ab治 疗，以连续4周化疗，接下来2周休息为1周期，第1周期的第1周B linatum om ab剂量为5 pg/m2//，连续给药7天，接下来的3周及后续周期均给药15网/m2//，27例（39%)获C R，中位生存期为7.5个月。
米托蒽醌治疗小儿难治复发的急性非淋巴细胞白血病的临床研
究
关智勇
【期刊名称】《中国小儿血液与肿瘤杂志》
【年(卷),期】2001(006)004
【摘要】为探讨小儿难治复发的急性非淋巴细胞白血病的治疗方法,临床上观察了27例病人,经米托蒽酯6 mg/m3×3天,Ara-c 150 mg/m2×7
天,VP160mg/m2×5天的联合化疗疗效.结果治疗后CR
37%(10/27),PR30%(8/27),总有效率67%,化疗后骨髓造血功能抑制明显,感染发生率较高为73%,结果显示:以米托蒽醌为主的化疗治疗小儿难治及复发的急性非淋巴细胞白血病有较好疗效.
【总页数】2页(P148-149)
【作者】关智勇
【作者单位】深圳市罗湖区妇幼保健院,519019
【正文语种】中文
【中图分类】R733.71
【相关文献】
1.米托蒽醌联合阿糖胞苷治疗18例难治性和复发性急性非淋巴细胞白血病 [J], 李长萍;王艳玲;任苏平
2.单剂盐酸米托蒽醌注射液对难治复发白血病治疗的临床研究 [J], 纪树荃;王恒湘;
陈惠仁
3.米托蒽醌为主治疗难治及复发性急性非淋巴细胞白血病 [J], 王敏芳;李民英;许惠丽;陈彩霞;李亚东
4.含环孢素化疗方案治疗复发和难治性急性非淋巴细胞白血病的临床研究 [J], 荆凌华;阮林海;郭艳珍
5.短程大剂量盐酸米托蒽醌与阿糖胞苷治疗难治复发急性白血病的临床研究 [J], 纪树荃;王恒湘;陈惠仁;朱玲;薛梅;刘静
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急性白血病治疗新进展
急性白血病是一种由白血病干细胞克隆增殖导致的恶性肿瘤，属于血液系统肿瘤。
近年来，对急性白血病的治疗出现了新的进展和方法，包括以下几个方面：
靶向治疗：近年来，一些针对特定靶点的药物已经得到了广泛应用，例如抗CD20单克隆抗体、BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂等。
这些药物可以针对白血病干细胞、白血病细胞的特定靶点进行作用，从而达到治疗的效果。
免疫治疗：通过免疫治疗可以刺激人体免疫系统对白血病干细胞进行攻击，例如使用T细胞免疫治疗和CAR-T细胞治疗等方法。
这些方法已经在临床试验中获得了一定的疗效，并且有望成为未来急性白血病治疗的重要手段。
基因编辑治疗：通过基因编辑技术，可以改变白血病干细胞或白血病细胞的基因表达，从而达到治疗的效果。
例如CRISPR-Cas9技术已经被用于治疗某些血液系统肿瘤。
合理用药：对于急性白血病的治疗，早期使用有效的化疗药物是必要的，但需要避免因过度化疗而导致的副作用。
因此，近年来研究人员提出了一些合理用药的策略，例如逐步加量、个体化治疗等。
总之，急性白血病治疗的新进展和方法给患者带来了更多的治疗选择和希望。
在治疗过程中，需要结合患者的具体情况，选择最合适的治疗方法，同时进行全面的治疗方案，
包括化疗、免疫治疗、靶向治疗、基因编辑治疗等。
儿童急性白血病（acute leukemia ，AL ）出现复发或难治，其长期存活机会极少，传统化疗可使急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia ，ALL ）患儿完全缓解率达81.0%～93.0%[1-2]，但长期无病生存率只有27.0%～50.0%[2-3]。
早期骨髓复发及T 细胞急性淋巴细胞白血病（T -cell acute lymphoblastic leukemia ，T -ALL ）复发者预后更差，5年生存率只有20.0%[3]。
巩固治疗复发的ALL ，缓解率更低[1]。
对急性髓细胞白血病（acute myeloge -nousleukemia ，AML ）首次复发患儿使用强烈化疗方案缓解率为56.0%～76.0%，但远期生存率只有23.0%～43.0%，晚期复发的AML 化疗反应率不超过25.0%[4-5]。
复发难治性AL 再治疗化疗方案强，由于化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别，往往产生显著的不良反应而危及患儿生命，患儿很少能长期耐受强烈化疗。
因此，改善患儿生活质量及生存率，迫切需要新的治疗策略。
随着人们对复发难治性AL 的分子生物学机制不断深入认识，全基因组学研究进一步拓展了对AL 发病机制及预后的理解，在这种情况下，不断有肿瘤细胞靶点被发现，基于靶点的高端生物技术在临床不断被应用，并取得显著疗效。
本文就儿童复发难治性AL 分子靶向治疗进展进行综述。
1单克隆抗体利用白血病细胞表面表达特征性抗原分子作为“靶点”，设计针对这些特异抗原的单克隆抗体，通过抗体介导的细胞毒作用或携带放射性物质及细胞毒药物直接或间接攻击肿瘤细胞而诱导细胞凋亡。
这样，肿瘤细胞可被有选择地杀灭，治疗作用得到最大限度的发挥，同时减少了传统化疗带来的不良反应。
目前，临床已有多种单克隆抗体用于儿童复发难治性AL 的研究，并取得了乐观的效果。
1.1利妥昔单抗（rituximab ）CD20抗原可见于近50.0%儿童及33.0%成人前体B 细胞急性淋巴细胞白血病儿童复发难治性急性白血病分子靶向治疗进展邱国胜综述，于洁审校（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）【关键词】白血病/治疗；白血病，淋巴样/治疗；急性病；儿童；综述doi ：10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.013文献标识码：A文章编号：1009-5519（2015）17-2604-04smoke increase the risk of Legg -Calve -Perthes disease [J]．Clin Orthop Relat Res ，2012，470（9）：2369-2375.[7]Catterall A.The natural history of Perthes ′disease[J].J Bone Joint Surg Br ，1971，53（1）：37-53.[8]Herring JA ，Neustadt JB ，Williams JJ ，et al.The lateral pillar classification of Legg -Calv é-Perthes disease[J].J Pediatr 0rthop ，1992，12（2）：143-150.[9]Little DG ，Kim HK.Potential for bisphosphonate treatment in Legg -Calve -Perthes disease[J].J Pediatr Orthop ，2011，31（2Suppl ）：S182-188.[10]王显印，吾不力·阿扎提.浅谈股骨头无菌性坏死的中医调治[J].中国保健营养：上旬刊，2013，23（9）：5378.[11]Wiig O ，Terjesen T ，Svenningsen S.Prognostic factors and outcome oftreatment in Perthes disease ：a prospective study of 368patients with five -year follow -up[J]．J Bone Joint Surg Br ，2008，90（10）：1364-1371.[12]徐晨阳，蒋纯志，梁斌.旋股内侧动脉深支植入修复创伤后儿童股骨头坏死疗效分析[J].中华临床医师杂志，2013，7（15）：197-198[13]王西迅，诸葛天瑜，陈旭辉，等．血管束植入治疗儿童股骨头坏死的远期疗效分析[J]．中国骨伤，2006，19（5）：276-278.[14]Chotivichit A ，Korwutthikulrangsri E ，Pornrattanamaneewong C ，et al.Coredecompression with bone marrow injection for the treatment of femoral head osteonecrosis[J].J Med Assoc Thai ，2014，97Suppl 9：S139-143.[15]黄恺，王子明，杜全印，等.新手术：部分带阔筋膜张肌骨膜瓣移植术治疗儿童股骨头坏死的早期疗效观察[J].中华关节外科杂志，2014，8（5）：568-573.[16]Kim HK ，da Cunha AM ，Browne R ，et al.How much varus is optimal withproximal femoral osteotomy to preserve the femoral head in Legg -Calve -Perthes disease?[J].J Bone Joint Surg Am ，2011，93（4）：341-347．[17]Wenger DR ，Pandya NK.Advanced containment methods for the treatmentof Perthes disease ：salter plus varus osteotomy and triple pelvic ostcotomy [J].J Pediatr Orthop ，2011，31（2Suppl ）：S198-205.[18]夏永杰，李明.儿童Perthes 病的手术治疗现状[J].重庆医学，2009，38（9）：1118-1120.[19]Bulut M ，Demirts A ，Ucar BY ，et al.Salter pelvic osteomy in the treatmentof Legg -Calve -Perthes disease ：the meduium -term results[J].Acta Orthop Belg ，2014，80（1）：56-62.[20]童学波，孙洁，沈丽萍，等.Chiari 骨盆内移截骨术治疗儿童Perthes病的远期疗效[J].中外医疗，2013，32（18）：61-62.[21]许益文，李明，张德文，等.改良Salter 三联截骨治疗儿童Perthes 病[J].重庆医学，2009，38（22）：2860-2862.[22]Hosalkar H ，Munhoz da Cunha AL ，Baldwin K ，et al.Triple innominateosteotomy for Legg -Calve -Perthes disease in children ：does the lateral coverage change with time?[J].Clin Orthop Relat Res ，2012，470（9）：2402-2410.[23]甘先民，张寿.Perthes 病研究现状[J].海南医学，2013，24（8）：1183-1186.[24]Pecquery R ，Laville JM ，Salmeron F.Legg -Calve -Perthes disease treatmentby augmentation acetabuloplasty [J].Orthop Traumatol Surg Res ，2010，96（2）：166-174.[25]杨劼，张建立，郭源，等.比较股骨内翻截骨联合Salter 截骨与骨盆三联截骨治疗重度Perthes 病[J].中华小儿外科杂志，2013，34（12）：910-914.（收稿日期：2015-04-05）作者简介：邱国胜（1989-），男，广西北流人，硕士研究生，主要从事小儿血液肿瘤方向的研究；E -mail ：qiuguosheng789@ 。
通讯作者：于洁（E -mail ：1808106657@ ）。
（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）细胞表面，其在正常组织细胞中不表达，在诱导化疗后表达增加。
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的免疫球蛋白[6-7]，可特异性与B细胞表面CD20抗原特异性结合。
有研究显示，成人前体B-ALL细胞表达CD20者预后较差，CD20阳性对儿童前体B-ALL的预后影响尚存在争议。
Thomas 等[8]应用利妥昔单抗（375mg/m2）联合环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD方案）治疗97例CD20阳性前体B-ALL，与53例历史对照组比较，结果显示，治疗组3年缓解率（67.0%）高于历史对照组（40.0%），差异有统计学意义（P=0.002），治疗组总生存率（61.0%）与历史对照组（40.0%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；进一步按年龄分层分析发现，年轻组（<60岁）3年总生存率（75.0%）高于老年组（≥60岁，47.0%），差异有统计学意义（P=0.003）。
Meinherdt等[9]也得出类似结果。
在一项单药临床Ⅱ期研究中，87例非霍奇金病儿童治疗反应率为41.4%（36/87）[10]。
目前，利妥昔单抗治疗儿童ALL尚无正式的研究，疗效也仅限于个案报道。
1.2依帕珠单抗（epratuzumab）CD22抗原在绝大多数前B细胞中表达，具有调控细胞分化和成熟的作用，也可影响细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而进行细胞周期调控。
依帕珠单抗可特异性与CD22结合进而影响及破坏细胞。
临床应用依帕珠单抗联合再诱导化疗方案治疗儿童复发难治性ALL具有明显疗效。
美国儿童研究组（the Children′s Oncology Group，COG）临床Ⅰ期研究在化疗基础上加用大剂量依帕珠单抗治疗15例复发难治性ALL患儿，9例获得完全缓解（complete remission，CR），6例微小残留灶（minimal residual dis ease，MRD）阴性[3]。
