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医疗保健产品生产和检测用隔离系统的设计和验证PDA 技术报告34号2001年9/10月1.0 引言1.1前言近年来，隔离技术迅速出现，作为一种可供选择的人造环境广泛应用于多种医疗保健产品的生产和检测。
隔离系统的性能特征使其可以很理想的用于无菌产品的制备，以及活性物质的隔离。
其它的应用还有临床准备、无菌散装药品/生物制剂、无菌细胞毒素物质的制备，以及无菌检测。
该技术目前没有权威的应用和验证指导，而且关于“隔离系统”和“阻隔器”的概念严重混淆，这是PDA发布此文件的根本动机。
本文件是由美国PDA、日本PDA、A3P、注射药物协会、和德国代表组成的国际委员会制定的。
本文件可用作指导原则；并不作为强制或暗示的标准。
1.2范围本技术报告给出了在医疗保健产品制造工业的生产、开发、检测中广泛应用隔离技术的基本要求。
本技术报告不仅包括产品的无菌保证，也包括了危险物料的隔离。
术语表（附录A）是本技术报告的一个重要组成部分。
医疗保健行业目前没有一整套关于隔离技术的定义。
委员会认为，为了阐述有用的技术信息，我们必须保证读者在应用该技术报告时没有概念的混淆。
委员会也承认在世界的一些地区，在临床制药设备中经过处理的环境条件都叫做“隔离系统”，这些装置与本文定义的隔离系统有着共同的基本特征，然而，它们与现在医疗保健工业中使用的、用于无菌产品的生产和检测的隔离系统有着显著区别。
本技术报告不适用于不符合本文规定和解释的基本标准的设备。
1.3关键定义建立清晰的划分标准来区分是否是隔离系统对于理解本文至关重要。
PDA建议以下关于隔离系统的定义应被全世界医疗保健行业采纳：隔离系统是密封的或者有微生物过滤系统（高效过滤系统HEPA）提供空气并且可以自净化（1）。
当密闭时，仅使用已净化过的内部表面或使用快速传递通道进行物料传递。
当打开时，仅允许物料通过特定的并已经过设计和验证的开口进行进出传递，以排出污染的传递。
它可被用于无菌操作时隔离活性混合物的或者同时用于灭菌处理和隔离。
与上面定义的“隔离系统”对照，PDA建议给“barrier systems阻隔系统”如下定义：阻隔系统是指一个开放的系统，能够与周围环境置换污染物，并且不能达到隔离系统可能达到的自净能力。
隔离系统，无论是以密闭或是开放的方式操作，都有着超越阻隔系统的优点：隔离系统能够用可重现的且经过验证的方法自净，能够阻止空气进入时从周围环境带入污染，并且能够防止人员污染进入隔离系统。
相反，阻隔系统是一个开放环境，能够与周围环境交换未经过滤的空气，只能靠人工消毒，而且是与穿工作服的人直接接触。
1.4目的医疗保健产品生产领域使用隔离系统在近十五年来已越来越多。
事实上，隔离系统如今已清晰的代表着医疗保健产品生产技术的快速进步。
尽管这种工业的快速成长令人欣慰，但很少有技术指导标准来指导该领域的工作者。
通常认为，在“隔离器时代”开始之初，隔离系统可能被认为与小的洁净室没什么区别。
但经验告诉科学家和工程人员，隔离系统的功能要求事实上与传统意义的可容纳人进入的洁净室相比有着显著区别。
虽然传统意义的洁净室与隔离系统有着许多共同之处，但还有许多重要的区别，本文主要来讨论这些不同。
2.0隔离系统的类型2.1密闭隔离系统2.2密闭操作的隔离系统并不与临近环境进行未过滤空气和污染物的交换。
它能够在人员不直接接触关键区域的条件下操作，这种内外环境的隔离能力是其它技术所无法达到的。
由于其有效隔离的性能，密闭隔离系统很理想的适合于无菌产品和/或毒性物质的制备。
有两种类型的密闭隔离系统：用于无菌产品和用于有污染产品。
用于无菌产品的密闭隔离器目的是防止外界污染进入隔离系统的内部关键部位。
用于有污染产品的隔离系统的目的是防止在内部处理的毒性物质逸出到人员所处的外界环境。
2.1.1 应用于无菌操作的密闭隔离系统这种类型的隔离系统一般都在正压下操作，且在使用前要用经过验证的净化程序处理。
用于无菌材料处理的隔离系统遵循以下原则：·不能与周围环境交换空气，除非空气经过高效除菌过滤系统过滤；·必须经过可重现的且经过证明的净化方法净化。
·所有的在密闭隔离系统中进行的工作或物料处理，必须远程完成；人员或者人的身体某一部分在整个操作过程中不得直接进入隔离系统。
·所有进入隔离系统的物料必须经过净化或灭菌，并且要通过净化和灭菌系统或快速传递通道进入。
2.1.2用于污染物的密闭隔离系统这种类型的隔离系统一般都在负压下操作，且在打开前要清理所有存在潜在危险的物料。
用于污染物处理的隔离系统遵循以下原则：·不能与周围环境交换空气，除非空气经过能够阻截所处理物料的过滤系统过滤；·所有的在密闭隔离系统中进行的工作或物料处理，必须远程完成；人员或者人的身体某一部分在整个操作过程中不得直接进入隔离系统。
·所有隔离系统内的物料必须经过能阻止危险物料逸出的方式清理或阻隔。
·必须经过可重现的且经过证明的清洁方法清洁。
2.1.3用于无菌且有污染的密闭隔离系统这种类型的隔离系统要同时遵循以上2.1.1和2.1.2的要求。
这种类型的隔离系统一般都在正压下操作，但要有附加的安全措施比如负压气闸等。
也要考虑增加另外的人员防护装备。
2.2开放式隔离系统开放式隔离系统不同于密闭隔离系统，其设计允许在操作过程中进行连续或半连续的物料进出，同时维持内部环境的保护状态。
开放式隔离系统并不与临近环境进行未过滤空气和污染物的交叉。
开放式隔离系统在密闭时进行灭菌净化，而在生产中打开。
开放式隔离系统通常用于药品成品的除菌过滤。
2.2.1用于无菌操作的开放式隔离系统除了在生产过程中时打开状态以外，开放式隔离系统满足上面所提到的密闭隔离系统的同样一般原则。
此外，还要有一系列的设计以确保在阻止外界污染进入的前提下成功地进行容器中的物料进出转运。
2.2.2用于无菌且有污染的开放式隔离系统这类隔离系统与同时具备开放隔离系统（参见2.2.1），和阻隔式隔离系统的基本特征（参见2.1.1）。
对于这类系统，通常要一并设计一个清洁程序，以保证在移出隔离系统前，把密闭容器外部的所有毒性污染物去除。
其设计通常也要防止空气的进入以保证内部环境的无菌状态。
下面的图表提供了关于隔离系统、阻隔系统以及洁净室的概况，描述了它们的操作特性和应用。
需注意在图标边缘的系统本质上是等同的并且能担负对物料和人员的最低保护。
3.0隔离系统的设计及其一般结构隔离系统可以用满足其功能要求的任何合适材料来制造，且材料本身要足够的结实以防止产生影响隔离系统完整性的刺破和损害。
总的来说，隔离系统根据其整体结构分为“硬舱体”和“软舱体”两种。
用于隔离污染物的隔离系统一般采用硬舱体结构，以便于承受更强烈的表面清洁操作。
3.1结构材料3.1.1聚氯乙烯（PVC）PVC薄膜是目前最常见的构建软舱体的材料。
软舱体隔离系统已成功应用于无菌检测和生产。
PVC隔离系统舱体通常用外部金属（通常为不锈钢）框架支撑。
PVC材料要足够的厚以防止刺破。
PVC隔离系统可能会因为暴露于紫外线或诸如溶剂类的化学物质而破坏。
PVC材料通常较难发生反应，所以能够反复暴露于隔离系统或内容物通常所用的消毒/清洁剂。
如果到达很好的清洁要求，光滑的壁面和底板连接和密封就十分必要。
当需要有较高清洁要求时，可以考虑使用带有斜度的光滑不锈钢底板。
3.1.2不绣钢不锈钢材料通常可同时用作硬舱体隔离器和软舱体隔离器的底板。
不锈钢也同时是硬舱体隔离器的常用壁面和顶部材料。
300系列不锈钢较常被使用，通常为304或316不锈钢。
考虑焊接因素，或者期望延长暴露于卤盐或其它腐蚀性物质的时间，一般考虑使用低碳钢（304L,316L）。
对于高清洁要求的应用，表面处理至关重要。
对于大多数无菌操作的应用，一般的“抛光”处理就可以了；但对于高清洁要求，就要考虑进行高标准的抛光处理，包括电子抛光（RA 5-7 微米）。
3.1.3透明材料许多隔离系统都有硬质的窗口，可用于轻松的观察隔离系统内部的过程。
这些窗口的最常用材料是聚碳酸酯(例如莱克桑)、丙烯酸塑料或调节玻璃。
在应用窗口时要格外重视窗口与隔离系统框架的安装。
窗口的安装或构建可以时永久性的也可以时半永久性的固定于适当位置，或者可以设计成很容易打开的形式，以便于系统的维护或更换。
窗口的可清洁性和密封性要重点考虑，并且垫圈材料要充分考虑其与清洁剂以及消毒/灭菌化学物质的兼容性。
窗口必须提供不失真的隔离器内部视野，并且要提供合适的光线以保证安全有效的工作条件。
最好把光源安装在隔离器外部，以避免其暴露于清洁和消毒剂。
许多成功的小型硬舱体隔离系统的设计采用塑料舱体，通常为丙烯酸，并用胶粘合。
在这种设计中，隔离系统的构建完全没有框架结构。
这种结构的对于大型的有复杂空气处理要求的隔离系统不大可能实现，然而对于小型系统和阻隔应用非常有用。
无框架的设计有着内部操作高度可见的优点，并且相对造价低廉。
3.1.4其它材料任何结实、易清洁、能耐受清洁剂和消毒剂的材料都可以被用于构建隔离系统。
隔离系统装配有手套、半身服、门垫圈、滤器垫圈及其它构件，所有这些材料都应与隔离系统中内要处理的和/或清洁和灭菌使用的物质相兼容。
所使用的材料要满足以下功能要求：·与生产用物料、灭菌和清洁剂的化学兼容性·结构的完整性·可清洁（达到要求的程度）3.2操作分界面隔离系统的设计是要阻止密闭工作环境和人员所处的周围环境的污染交叉。
因此，隔离系统内的物料操作必须通过手套、工作服或者自动操作设备完成。
因此，执行隔离分界功能的装置的设计，无论对于将这些设备整合入隔离系统，还是对于避免可能对产品质量带来影响的风险以及操作者安全都至关重要。
以下指导原则应在设计时考虑：·隔离系统操作中尽可能使用自动操作以减少人员操作面，包括清洁。
·若人员操作面不可避免，要经过人体工程学的系统评估并仔细执行。
·设备的设计和定位要使问题处理和例行的维护保养能够不破坏隔离系统内部环境，必要时连为一体。
3.2.1手套/套袖最常见的执行隔离系统内部操作的装置是手套/套袖装置。
隔离系统内的手套/套袖装置分为两大类：·单件类型：手套和套袖是一个不可拆分的整体。
该类型有多种长度以适用于部分或全部胳膊长度范围的操作。
·两件类型：手套和套袖相对独立，通过一些密封系统实现连接。
与单件型一样，两件型也有许多长度规格。
最重要的是，两件型能够实现相对简单的手套更换。
一些隔离系统生产者表示两件型手套的更换可能能够实现不对隔离系统内部环境造成威胁。
然而，在无菌生产操作过程中更换手套必须慎重考虑。
手套的材料通常要兼顾触感要求和抗撕扯、穿孔的牢固性要求。
