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第四章 毒性作用机制

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第四章 第5版毒作用机制

第四章 第5版毒作用机制
（一）促进毒物分布的机制 毛细血管内皮的多孔性—肝窦、肾小管上皮细胞 专一化的膜转运—离子通道 细胞器内的蓄积—溶酶体 、线粒体 可逆性细胞内结合—黑色素
（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合—使不能透过毛细血管 专一化的屏障—血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出—脑毛细血管内皮细胞
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程） 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ ①
②
毒
细胞修复功能失调
一、从接触部位进入血液循环
毒物的吸收：暴露部位（皮肤）—毛细血管— 血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化 学物—胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺—体循环

部分消除
二、从血液循环进入靶部位
。
（二）解毒作用

排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。
1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯 以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反 应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱 甘肽结合。
4.自由基的解毒
自由基的类型
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧 中心自由基，这类自由基持续不断地在机体 内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)---这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括 氧中心自由基如O2-•，和〃OH，而且也包括 某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态 氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物， 因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基 团。
自由基的来源

毒作用机制

毒作用机制
如：外源化学物的氧化还原反应，可从还原酶接受一个 电子。
2. 亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一 个电子，后者可形成含氧自由基
如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产 生半醌自由基与含氧自由基。
3. 电子向分子转移引起的还原性键均裂
如：四氯化碳从细胞色素P450或线粒体电子传递链获得一 个电子，还原脱氯，生成CCI3. ；H2O2均裂产生HO· 。
蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。
羟基 巯基 ε-氨基 胍基 咪唑基等
碱基 核糖 脱氧核糖 磷酸脂
3.去氢反应
如内源性巯基化合物（R-SH）在自由基作用下去氢形
成巯基自由基（R-SH.） 。
4.电子转移
外源化学物使Hb分子中的Fe2+氧化成Fe3+ ,引起高铁血 红蛋白症，如亚硝酸盐。
5.破坏酶促反应
（四）内质网应激(endoplasmic reticulum stress)
内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、折叠和运输的 重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。
特异性分子伴侣：糖调节蛋白78
（glucose regulated protein 78, GRP78） 介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）： 肌醇需求酶1（inositol-reguiring enzyme1，IRE1） 蛋白激酶R样内质网激酶 （protein kinase R-like ER kinase, PERK） 激活转录因子6 （the activating transcription factor 6, ATF6）
一、反应类型
1.非共价结合（nonconvalent binding） 终毒物通过非极性交互作用或以氢键与离子 键等非共价结合方式与内源性分子结合。 被结合的内源性分子有：

毒理学基础》第四章

毒理学基础》第四章
• 毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。
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7
三、增毒与解毒
• 增毒（toxication）：即代谢活化 (metabolic activation )，指毒物前 体在体内转化为有害产物（亲电 物、亲核物、自由基等）的过程。
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8
（一）终毒物概念及种类：
1、外源化学物自身：= 终毒物→毒性 2、外源化学物的代谢产物：
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14
自由基的类型
• 种类多，以氧中心自由基最重要。 • 活性氧（reactive oxygen species，ROS）：
指氧中心自由基（O2-.， . OH等)及某些 氧的非自由基衍生物，如H2O2、次氯酸 （HOCl）等。 O2为双自由基分子，但反应性很低。
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15
• 超氧阴离子自由基（O2- .）：为强还原 剂，可生成H2O2等。
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23
3、亲电子剂的解毒：
GSH结合，GST催化加速这一 反应。某些金属离子如Ag＋、Cd2＋、 Hg2＋等也可与GSH结合解毒。还可 与蛋白质结合。
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24
4、自由基的解毒：
① O2-• ： SOD： O2-•＋O2-•＋2H＋→ HOOH＋O2 CAT： HOOH＋HOOH → 2H2O＋O2 GPO：HOOH＋2GSH → 2H2O＋GSSG
• 如醛、酮、苯醌、环氧化物、芳烃氧化物、 亚砜类、亚硝基化合物、磷酸盐等。其中的 一个氧原子可使其附着的哪个原子失去一个 电子而具有亲电性。
• 可由某些醛、酮、醌类的共轭双键产生。
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11
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12
• 产生途经：代谢酶（P-450、GST等）催化

第4章 毒作用机制

第4章 毒作用机制
长期程序决定细胞的归宿，即细胞是否进入分裂、 分化或死亡
短期程序控制各种已分化细胞的活动，决定细胞 是否分泌各种物质、转移或代谢营养物质等
毒物与靶分子的反应可导致细胞功能损害
通常细胞在受到外界有害刺激情况下，首先会发 生细胞应激；如果细胞损伤进一步加重，会引起 细胞调节功能障碍，最终发展为细胞稳态失调， 甚至出现细胞死亡
定性和定量地描述这些有害或有毒效应的特征， 深入研究引起毒性表现的机制，即毒物是如何进 入机体的、如何与靶分子交互作用、机体又是如 何应对这种损害的，对于评价特定化学物的潜在 危险性具有重要价值
4
由于有毒化学物数量庞多，可能被损害 的生物学过程复杂，因而中毒的表现多 种多样，可能导致毒性的各种不同机制 相应地存在着
阳离子型亲电物通过键异裂形成：共价键分裂时， 共用的电子对变为仅属于其中一个原子或原子团。 这种断裂方式称为异裂。异裂生成阴离子和正离 子
14
2.自由基
自由基（free radicals)：是指在其外层轨道中含 有一个或多个不成对电子的分子或分子片段 在这个由原子组成的世界中，有一个特别的法 则，只要有两个以上的原子组合在一起，它的外 围电子就一定要配对，如果不配对，就要去寻找 另一个电子，使自己变成稳定的元素 自由基可通过人体的细胞（组织）在氧化反应 过程中产生
增毒过程主要是使外源化学物转变为 亲电子剂（electrophiles) 自由基（free radicals) 亲核物（nucleophiles) 氧化还原性反应物（redox-active reductants）
12
1.亲电子剂 （eletraophiles)
亲电子剂（electrophiles)：含有一个缺电子的原子 或分子

毒作用机制毒作用影响因素PPT课件

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• 脂质过氧化损害
• 蛋白质的氧化损害
• 核酸的氧化损伤
自由基可称“万恶之源，百病元凶”
自由基形成 增加
机体抗氧化 功能下降
超过了 机体清除能力
自由基过多
自由基
过多
适量
.
机体损害作用
发挥重要生理功能
（如免疫和信号转导过程1）9
生物体在正常情况下，体内自由基产生与清除处 于动态平衡中，因此不会对机体造成损伤。
.
37
气湿：
高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使 经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气 湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强， 脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物 也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。
.
38
气压：
高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源 化学物的毒性改变，例如在低气压(如高原)条 件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。
.
8
影响酶的活性
与酶活性中心的金属离子结合 与酶激活剂（金属离子）的作用
氟中毒，F-可与Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖变 位酶的作用（肝脏合成糖原）
与辅酶结合：
铅中毒是辅酶ⅠⅡ合成减少，抑制脱氢酶活性
与酶的底物发生竞争性抑制： 与底物结构相似 抑制酶的活性： 直接与酶结合
.
28
二、机体因素
.
29
1 种属、品系和个体
不同种类动物对毒物的反应 同种动物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异 个体差异
.
30
❖种族（ETHNICITY ）
INTRINSIC
Genes
EXTRINSIC
Social Cultural Environment

毒作用机制PPT课件

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离子通 道蛋白
Ca2+，Mg2+-ATP酶
蛋白激酶
[Ca 2+]=0.1μM
CaM酶
Ca2+
肌肉收缩蛋白 腺苷酸环化酶
磷酸酯酶
细胞
“细胞钙稳态”的维持
[Ca 2+]=1000μM
钙泵
钙通道
线粒体
Ca2+
[Ca 2+]=0.1μM
Ca2+
蛋白质、核苷酸、酸性磷脂
内质网
细胞
二、毒物对细胞钙稳态的影响及其危害
脂 质
相变温度
Tc
凝固态
液晶态
（三）生物膜的“流动镶嵌பைடு நூலகம்说”
1. 脂质双层是膜的基本结构，膜脂质分 子在不断运动中；生理条件下，呈流 动的液晶态；脂双层结构既是屏障， 也是膜蛋白表现功能的舞台。
（三）生物膜的“流动镶嵌学说”
2. 细胞膜上的蛋白质与膜脂分子之间存 在相互作用，也处于运动之中；部分 膜脂分子对于维持膜蛋白的构象和发 挥功能有直接的影响。
外源化学物产生损害的途径：
① 最直接途径：化学毒物在机体重要部位出现，而不 与靶分子作用。
② 较为复杂途径：毒物进入机体后，抵达靶部位，与 靶分子相互作用，引起损害。
③ 最复杂途径： a 毒物先分布到靶部位； b 终毒物与靶分子相互作用，引起细胞和域结构的紊乱； c 启动分子、细胞或组织水平的修复机制，当毒物所致 紊乱超过修复能力，修复功能失调，毒作用发生。
细胞骨架
细胞核骨架 细胞膜骨架
细胞外基质
微丝、微管、中 间纤维
细胞骨架(Cytoskeleton)
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》
引自：丁明孝，等《分子细胞生物学》

毒作用机制word版

毒作用机制word版

第四章毒作用机制外源化学物对生物机体的毒作用主要取决于机体暴露的程度与途径。

*毒物作用过程涉及多个步骤：接触®吸收®转运®靶部位®分子结构变化，功能紊乱®修复®修复失调®毒性效应*多数毒物发挥毒性作用至少经历4个过程：1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用；3、毒物引起机体分子、细胞、组织水平功能和结构的紊乱；4、机体启动不同水平的修复机制应对毒物对机体的作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体的修复能力时，机体出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性作用。

*阐明毒作用机制具有重要意义：1、为更清楚地解释描述性毒理学资料、评估特定外源化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂等提供理论依据；2、有利于人们对机体基本生理和生化过程以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。

大多数毒物的毒作用机制尚未完全阐明。

由于有毒化学物种类和数量较多，不同种类毒物作用机制不同。

*研究毒性机制应明确以下几点：1、毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果．2、毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关．3、靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能．4、毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应研究*研究中毒机制步骤：1、整体动物有无毒性2、找出靶器官、靶组织3、进一步找出受损的细胞、亚细胞4、分子水平：DNA、RNA或蛋白质复杂的毒性机制可涉及多个层次和步骤，毒物被转运到一个或多个靶部位，毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用。

毒物引起的靶分子结构改变或功能紊乱超过修复能力或修复本身障碍时，即产生毒性效应机制毒理学（Mechanistic toxicology）第一节毒物ADME过程和靶器官毒效应强度取决于：终毒物在其作用靶器官的浓度和持续时间。

第4章 毒作用机制

第4章 毒作用机制

Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命 活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生 的短暂的Ca 的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细 胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的 分解代谢过程。 中毒机制：钙稳态失调学说。
钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤：
正常的激素和生长因子刺激的Ca 正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号受损 钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂 酶和核酸内切酶。 损伤细胞骨架 损害线粒体 与细胞凋亡有关
♣
♣
三、钙稳态失调的机制
细胞内钙稳态的失调
细胞Ca 细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程 中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca 中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增 加，或Ca 加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制细 胞膜向外排出Ca ，表现为细胞内Ca 胞膜向外排出Ca2+，表现为细胞内Ca2+浓度不可控 制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞 制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称为细胞 内钙稳态的失调。 内钙稳态的失调。
c 谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px（GPO）：在机体内广泛 谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px（GPO） 存在， 存在 ， 能特异地催化谷胱苷肽对过氧化物的还原反 应 ， 使过氧化物转化为水或相应的醇类 。 可阻断脂 使过氧化物转化为水或相应的醇类。 质过氧化的链锁反应。 质过氧化的链锁反应。 d 谷胱苷肽还原酶 （ GR） ：其分布同 GSH-Px，主要功 谷胱苷肽还原酶（ GR ） ：其分布同GSH-Px ， 能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)， 能是产生还原型的谷胱苷肽(GSH)，以保证机体解毒 功能的执行。 功能的执行。 e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-

毒理学第四章毒作用机制(2)

毒理学第四章毒作用机制(2)

为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA

第4章+毒性作用机制ppt课件

第4章+毒性作用机制ppt课件
n 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用
（反应） ；
n 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构 的紊乱；
n 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机 体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过 机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤 维化等毒性损害。 （无法修复）
物
n 碱基损伤
活性氧攻击DNA 的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的 C8 ，嘧啶的C5与C6双键。
n DNA链断裂：
n DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 DNA链断裂后，有下列途径产生突变：
①DNA链断裂造成部分碱基的缺失；
②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种 酶可以辨别DNA 内异常，并通过切割、再合成、重合 等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达 到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺 入和错误编码；
n 是指含有一个缺电子原子的分子。 n 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的
富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛
共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
n 并不多见。具有一个原子或几个原子有多 余电子。
心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
（2 ）非酶性抗氧化系统
n 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通 过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、 维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
n 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px 的作用，使过氧化 物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG) 。有些有 毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如 丙烯腈、苯乙烯等。

第四章毒性机制详解

第四章毒性机制详解

7
3、生理性毒作用
（1）影响机体代谢过程：
①致干肝扰糖糖元元量的减合少成，或并分损解害：肝例细如胞，线CC粒l4体抑，制障糖碍元三转羧移酸酶循，环导， 影响糖的氧化和产能。金属有机物可阻碍脑组织中葡萄糖 的氧化。
②脂引蛋起白脂减质少代，谢甘障油碍三：酯例堆如积，。CCl4损害肝脏亚细胞结构，使
③干扰蛋白质及核酸的代谢：化学物与复制的DNA和RNA共 价结合可引起致癌、致突变、和致畸等严重损害。
3 January 2020
15
②抑制消退作用：指在免疫反应过程中出现 某一环节或多环节的障碍，致使免疫水平 不同程度地下降。
例如：臭氧、SO2等可损害呼吸器官 的巨噬细胞吞噬力和粘膜纤毛的清除力， 使进入体内的微生物得以迅速增殖。有的 外来化学物可损害淋巴系统，影响T淋巴 细胞和B淋巴细胞的功能，造成免疫抑制， 其后果是机体对微生物感染的易感性提高。
B、特异性抑制酶活性中心：
外来化学物与酶蛋白部分活性中心的功能基团如-SH，OH，-COOH相结合，如果此酶很重要，且无其它旁路可 通，则将造成细胞死亡。
C、抑制辅酶：
外来化学物与酶活性必需的辅助因子竞争酶的作用部位， 阻断酶的正常功能，造成正常代谢的抑制。
3 January 2020
13
（4）损害细胞大分子：
有些毒物作用于细胞遗传物质——核酸，对机体产生致 突变、致癌和致畸等作用。
毒物对细胞遗传物质的作用主要包括：基因突变和染色 体畸变。
①基因突变:主要是外来化学物与DNA结合，包括共价结合 和嵌入，使DNA链产生一些变化，形成化学致突变作用。 突变的结果可能是细胞死亡或遗传性状的改变，亦有可能 使正常细胞向肿瘤细胞转化。
例如：氟乙酸在体内与乙酰辅酶A作 用生成氟乙酰CoA，再与草酰乙酸缩合成 氟柠檬酸。后者竞争地抑制乌头酸酶，使 用权柠檬酸不能转变为异柠檬酸而使三羧 酸循环受阻，造成心脏和CNS损害。

毒理学 第四章机制

毒理学 第四章机制
半减期极短，一般仅能以μS计，作用半径短。
共价键均裂
19
H H* C* *H
H*
甲烷(CH4) 是一个稳定的化合物
H
H*
C* * H*
+ ·H
甲基自由基CH3 · 则为一个不稳定的结构
自由基含奇数电子，不成对，
欲寻求其他电子来配对，因此 会把别的物质氧化。寻找能与 自己结合的另一半
20
(2) 自由基类型
（1）血浆蛋白结合 化学物与血浆蛋白结合，不易透过毛细血管
（2）专一化屏障 血脑屏障和胎盘屏障
（3）贮存部位的分布 某些部位是贮存库, 而不是靶器官
（4）与细胞内结合蛋白结合 镉、汞中毒与金属硫蛋白（MT）结合
（5）从细胞内排出 血脑屏障中多药耐药蛋白将化学物从细胞内
排出 8
(三) 排泄与重吸收
1. 排泄
17
(3) 化学键的异裂作用产生阳离子亲电子剂
7，12-二甲基苯并蒽
酯化 苄基醇
异裂反应
苄基正碳离子
18
2. 自由基
(1) 概念 自由基（free radicals）是在其外层轨道中含有一
个或多个不成对电子的分子或分子片段。 化学物通过①接受一个电子或②丢失一个电子或
③共价键均裂而形成自由基。 其共同特点是：其化学性质十分活泼、反应性极高，
亲电子中的正电荷容易通过共享电子对的
方式与亲核剂中富含电子发生原子反应。
13
亲电物的形成
（1）外源化学物通过插入一个氧原子 而生成亲电子剂，插入的氧原子从其附 着的原子中获得一个电子，使其具有亲 电性。氧原子电负性强，相邻碳显正电 氧原子是非金属元素，原子最外层上的电子 数目为6个，在化学反应中较易得到电子，而 使最外层达到8个电子的相对稳定结构。
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机 启动结构和（或）功能改变而表现
制 出毒性的物质。
第一节 概 述
第
四 •生物转化为有害产物的过程称为增毒或代谢
章 活化。
•对于某些外源化学物，增毒过程使生物学微
毒
环境和它们的化学结构发生了不利于机体的 变化。
作 •例如，由乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血钙，
用
并可因草酸钙沉淀而导致肾小管阻塞。
四•
章
• 如有机磷化合物可与突触小体及红细胞膜上乙 酰胆碱酯酶共价结合；
• 对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜Ca2+-
毒
ATPase和Ca2+，Mg2+-ATPase；苯并(a)芘可抑
作
制小鼠红细胞膜Ca2+-ATPase和Na+，K+-ATPase 活性；Pb2+、Cd2+可与Ca2+-ATPase上的巯基结
3. 毒物与内源靶分子交互作用，触发细胞功能 和结构的紊乱，随后启动分子、细胞和（或） 组织水平的修复机制。
更多的是一种交互与连锁作用的综合作用。
第四章 毒性作用机制
第一节 概 述 第二节 化学毒物对生物膜的损害作用 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 第四节 机体内生物大分子氧化损伤 第五节 化学毒物与细胞大分子的共价结合
四 章
• 一、细胞内钙稳态 • 正常细胞内的钙是以游离和结合态存在；
• 与蛋白结合的钙有两种类型：
毒 • 一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上； 作 • 二是结合在可溶性蛋白质上。
用 • 激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生
机
物功能，包括肌肉收缩、神经传导、细胞分泌、细胞 分化和增殖。
机
制
第 第一节 概 述 四 • 二、化学毒性产生的可能途径： 章 • ①最直接的途径
• ②较为复杂途径
毒 • ③最为复杂的途径 作 用 机 制
第二节 化学毒物对生物膜的损害
第 • 细胞表面及各种细胞器的表面都覆盖
四
的膜状结构，称为生物膜。
章
毒 作 用 机 制
Schematic of typical animal cell. Organelles: (1) nucleolus (2) nucleus (3) ribosome (4) vesicle,(5) rough endoplasmic reticulum (ER), (6) Golgi apparatus, (7) Microtubule, (8) smooth ER, (9) mitochondria, (10) vacuole, (11) cytoplasm, (12) lysosome, (13) centrioles
•
• 一、化学毒物对生物膜的组成成分的影响
第•
四 • 维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、
章
信息传递及内环境稳定是非常重要的某些环
境化学物可引起膜成分的改变。
毒
•
• 如四氯化碳可引起大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇含量下降；
作
• 二氧化硅可与人红细胞膜的蛋白结合，使红细胞膜蛋白α-螺
用
旋减少。
机
制
第 • 化学物还可影响膜上某些酶的活力。
第四章 毒性作用机制
•中毒是有毒化学物与机体交互作 用，导致机体的功能或结构产生不 良改变的结果，这些改变除与机体 本身的属性有关外，主要取决于化 学物暴露的程度与途径。
第四章 毒性作用机制
• 毒性作用的实现主要是通过以下三个方面：
1. 毒物与靶分子反应，所引起的细胞功能失调 本身就是毒性。
2. 毒物对生物学环境（微环境）产生有害的影 响。
第四章 毒性作用机制
•第一节 概 述 •一、基本概念 •毒物可以是固体、液体或气体。 •他们与机体接触或进入机体后，可与机体 相互作用，产生损害作用。 •一般来说，毒物的毒性强度主要取决于终 毒物在起作用部位的浓度与持续时间。
第 第一节 概 述
四 •终毒物是指与内源靶分子（如受
章
体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质） 反应或严重地改变生物学（微）环
毒 境、启动结构和（或）功能改变而
作 表现出毒性的物质。
用
• •毒物可以是外源性化学物，也可
机 以是内源性产生的化学物分子。
制
第一节 概 述
第
四
章
•毒效应的强度主要取决于终毒物在 其作用位点的浓度及持续时间。
毒•
作 •终毒物是指与内源靶分子（如受体、
用
酶、DNA、微丝蛋白、脂质）反应 或严重地改变生物学（微）环境、
第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
第 • 二、细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
四 章
•
硝基酚、醌、过氧化物、醛类、二噁英、卤化链 烷、链烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金属离子均能干 扰细胞内钙稳态。
• 非生理性增高细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进
毒 膜磷脂分解，引起细胞损伤和死亡。
作
•
增加细胞内的Ca2+，还可激活非溶酶体蛋白酶而作 用于细胞骨架蛋白引起细胞损伤。
机 • ④ Ca2+与离子通道： Ca2+是细胞膜离子通道
制
的稳定剂。
•
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
四 章
•
•
一、细胞内钙稳态
钙离子在细胞中有重要的生理意义。
• 在毒理学中，发现细胞损伤和死亡
毒 与胞内钙浓度增高有关。
作•
用 • 细胞内钙浓度不可控制地增高，从 机 而产生一系列反应，导致细胞损伤 制 或死亡。
制 • 因而被称为第二信使。
•
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响
四 • 一、细胞内钙稳态
章 • 主要通过下列途径发挥作用：
• ①Ca2+与钙结合蛋白：
毒 • ② Ca2+与cAMP： Ca2+与cAMP两种系统在多种
作
水平上以协同或拮抗的方式相互影响。
用
• ③ Ca2+与蛋白激酶C(PKC)、磷脂酶C(PLC)： 它们均是受Ca2+调节的酶。
用
合，使其活性抑制。
机
制
• 二、化学毒物对膜生物物理表现在生物膜的通透性、
四
流动性、膜电荷和膜电位等几个方面。
章 • (1)对膜通透性的影响
• (2)对膜流动性的影响
毒 • (3)对膜表面电荷的影响 作 用 机 制
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 四• 章 • 一、细胞内钙稳态
• 离子钙又分为细胞内Ca2+和细胞外Ca2+。
毒 作
•
正常情况下细胞内的钙浓度较低(10-8～10-7 mol/L)，细胞外浓度较高(10-3mol/L)，内外浓度 相差103～104倍。
用
机
制
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响 四• 章 • 一、细胞内钙稳态
•
毒 作 用 机 制
第 第三节 化学毒物对细胞钙稳态的影响