毒理学基础 第四章 毒物作用机制
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毒性作用机制课件
5.特异体质反应：(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传
性异常反应。
《毒性作用机制》PPT课件
四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
《毒性作用机制》PPT课件
3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
毒理学基础、发展史和趋势
·易于控制暴露条 件 ·能测定多种效应 ·能评价宿主特征 的作用（如：性别 、年龄、遗传特征 等）和其他调控因 素（饮食等） ·可能评价机制
·动物暴露与人暴 露相关的不确定性 ·受控的饲养条件 与人的实际情况不 一致 ·暴露的浓度和时 间的模式显著的不 同于人群的暴露
·影响因素少，易 于控制 ·可进行某些深入 的研究（如：机制 ，代谢） ·人力物力花费较 少
1.体内实验法（in vivo test） 2.体外实验法（in vitro test） ㈡人体观察 ㈢流行病学研究
毒理学研究方法的优缺点
研究方法 流行病学研究
受控的临床研究 毒理学体内试验
毒理学体外试验
优点 缺点
·真实的暴露条件 ·在各化学物之间 发生相互作用 ·测定在人群的作 用 ·表示全部的人敏 感性
（三）管理毒理学（regulatory toxicology)
根据描述、机制毒理学的研究资料进行科学决策， 协助政府部门制定相关法规、条例和管理措施并 使之付诸实施，以确保化学品、食品、药品等进 入市场足够安全，以保证人民群众身心健康。 （如卫生标准的制定）
第一节 毒理学概述
三、毒理学是科学与艺术的结合
科学性：观察和收集资料的严密性、真实性 和科学性
艺术性：如何利用观察到的资料进行预测和 推测？动物————人？
第一节 毒理学概述
四、卫生毒理学的任务 1.对化学物进行安全性评价 2.研究机体与化学物相互作用的规律（亦即中 毒机理的研究） 3.为制订卫生标准提供毒理学依据
第一节 毒理学概述
五、毒理学的研究方法 ㈠实验研究方法
（第三版教材）
第一节 毒理学概述
毒理学定义（第四版教材） 传统定义：
外源化学物对生物体的损害作用。 现代毒理学定义：
《毒理学基础》复习资料
第一章绪论《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。
毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。
剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。
相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。
中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。
毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。
毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。
当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。
毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。
损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
2010《毒理学基础》第四章
三、增毒与解毒
• 增毒（toxication）：即代谢活化 (metabolic activation )，指毒物前 体在体内转化为有害产物（亲电 物、亲核物、自由基等）的过程。
（一）终毒物概念及种类：
1、外源化学物自身：= 终毒物→毒性 2、外源化学物的代谢产物： 毒物前体→代谢活化→终毒物→毒性 主要有亲电物、自由基、亲核物氧化 还原性反应物。 3、活性氧（ROS）或活性氮（RNS）： 4、内源化学物：如胆红素
3、亲电子剂的解毒：
GSH结合，GST催化加速这一 反应。某些金属离子如Ag＋、Cd2＋、 Hg2＋等也可与GSH结合解毒。还可 与蛋白质结合。
4、自由基的解毒：
① O2-• ： SOD： O2-•＋O2-•＋2H＋→ HOOH＋O2 CAT： HOOH＋HOOH → 2H2O＋O2 GPO：HOOH＋2GSH → 2H2O＋GSSG
细胞膜表面转运、受体、通道类型
二、从血循环进入靶部位（分布）： • 不同部位血管内皮、线粒体及溶酶体的 蓄积等可促进上述分布过程。 • 溶酶体的“pH陷阱”是指胺类弱碱毒物 进入后酸性的溶酶体后因离子化而难以 外流的现象。 • 而血浆蛋白结合、组织贮存、各种生物 屏障及细胞膜上的“转运体”可妨碍毒 物分布。 • 毒物排泄及重吸收也影响毒物的分布。
GPO：谷胱甘肽过氧化物酶； SOD：超氧化物歧化酶（胞浆为Cu、Zn-SOD，
线粒体为Mn-SOD）
② • OH ：阻止其前体H2O2生成； ③ ONOO-（过氧亚硝基 ）：为谷胱甘肽 过氧化物酶（GPO）还原成亚硝酸盐 （ONO-），还可清除O2-•和NO •以防止 其生成ONOO-。
6、解毒过程失效
主要指电可兴奋细胞（神经元、心 肌、骨骼肌、平滑肌），其细胞表面有 多种神经递质的受体，接受信号分子 （化学递质和介质等）的信息，通过第 二信使（如Ca2＋ ）传递到细胞内，改变 功能蛋白质的磷酸化，产生细胞功能的 瞬时变化。神经-肌肉接头是重要靶点。
第4章 毒作用机制(150915)
11
二、 从血液循环进入靶部位
※ （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制
1. 血浆蛋白结合：与高分子血浆蛋白或脂蛋白结合，影响 扩散。
2. 专一化屏障：血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障阻止亲水 性化合物 3. 贮存部位分布：铅取代羟磷灰石中的钙离子沉积在骨骼、 氯代烃蓄积脂肪细胞 4. 与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白与镉结合 5. 从细胞内排出：mdr编码的P蛋白将化合物泵回细胞间隙
很容易与谷脱甘肽反应而解毒
30
（二）解毒
4. 自由基的解毒 没有任何一种可以解除HO〃，预防HO〃毒作用的 最有效办法是阻止其产生。
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2〃-）的解毒作用
31
（二）解毒 5. 蛋白质毒素的解毒 硫氧环蛋白，蛇毒 6. 解毒过程失效 解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；
3
阐明毒作用机制的意义：
（1）解释描述性资料、评估特定外源化学物引起有害效
应的概率、制定预防策略、设计危害程度小的药物和工业 化学物，以及开发靶生物具有良好选择性的杀虫剂等提供 依据； （2）有利于对机体生理和生化过程及人类某些疾病重要 疾病病理过程的进一步认识。
4
毒物在体内的可能毒性过程
生的防御或适应性反应。 根据引起细胞应激的原因不同以及细胞应激反应的差异： • 热应激（heat stress）； • 氧化应激（oxidative stress）;
• 缺氧应激（hypoxic stress）；
• 内质网应激（endophasmic reticulum stress）; • 遗传毒性应激（genotoxic stress）
毒理学基础复习资料(终极总结版)★
ADME过程吸收(Absorption) 、分布(Distribution) 、代谢(Metabolism)、排泄(Excretion致突变：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且次种改变可随细胞分裂过程而传递。
毒理学安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应〔损伤、疾病或死亡〕，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。
自由基：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。
化学物通过接受一个电子、丧失一个电子或共价键均裂而形成自由基。
三段生殖毒性试验主要是根据以上发育阶段的区分来设计的，每一段试验大致相当于上述两个阶段。
三段生殖毒性试验分别为：1段：生育能力和早期胚胎发育毒性试验〔一般生殖毒性试验〕2段：胚体—胎体毒性试验〔致畸试验〕3段：出生前后发育毒性试验〔围生期毒性试验〕3R原则：替代、减少和优化致畸：致畸物引起畸形〔发育物体解剖学上形态结构的缺陷〕。
脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配到达平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
机体负荷：是指在体内化学物和〔或〕其代谢物的量及分布。
0201633、适应：是机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
0201734、受体：是能与配体或激活剂高度选择性结合，并随之发生特异性效应的生物大分子或生物大分子复合物。
02023第一章绪论《毒理学基础》第5版+第6版，预防医学人民卫生出版社主编：王心如〔一〕概念毒理学〔Toxicology〕：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。
现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素〔如化学、物理和生物因素〕对生物系统〔living systems〕的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。
毒理学基础课件
Why Melamine discover in Milk Powder?
Milk powder is produced by milk, the most important of milk ingredient is protein.
Melamine and protein also have the same N
毒理学动物实验基础（补）
实验动物 动物实验
第六章 外源化学物的一般毒性作用
概述 急性毒性作用 局部毒性作用 短期、亚慢性和慢性毒性作用
• 第七章 外源化学物致突变作用 • 第八章外源化学物致癌作用 • 第九章 发育毒性与致畸作用 • 第十章 毒理基因组学与系统毒理学（自学） • 第十一章 管理毒理学
Definition of Toxicology
The more descriptive definition of toxicology
"the study of the adverse effects of chemicals, physical or biological agents on living organisms, and the mechanisms of such effects , safety evaluation and risk analysis(evaluation). ---Basis of Toxicology 5th Edition
Definition of Toxicology
“Toxicology is the study of the adverse effects of chemical, physical or biological agents on living organisms and the ecosystem, including the prevention and amelioration of such adverse
毒理学各章知识点
度理学基础学习指导第一章绪论【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种？3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.如何理解毒理学的科学性与艺术性5.毒理学主要分支有哪些？【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
第二章毒理学基本概念【名词解释】1.毒物2.biomarker3.medianlethaldose4.hypersensibility5.hormesis6 6.Zch7.靶器官8.毒性9.阈剂量10.最大无作用剂量11.剂量-效应关系12.剂量-反应关系13.危险度14.危害性15.安全性【问答题】1.毒理学中主要的毒性参数有哪些？2.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值？3.为什么把毒效应谱看成连续谱？4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。
标出阈值和饱和度。
标出二者轴线。
5.一个剂量-反应曲线能告诉毒理学者怎样的信息？6.NOEL, NOAEL, LOEL和LOAEL之间的区别是什么？7.生物学标志有哪几类？【论述题】1.试述描述毒物毒性常有指标及意义2.剂量反应关系曲线主要有哪几种类型及意义如何？第三章外源化学物在体内的生物转运与转化2.代谢活化3.物质蓄积4.功能蓄积5.生物转化【问答题】1.外源化学物吸收进入机体的主要途径有几种、是什么途径？2.外源化学物分布的特征和研究分布过程和特征的意义是什么？3.外源化学物经肾脏排泄的主要过程。
4.何谓肠肝循环？5.何谓肝外代谢？何谓生物转化的双重性？6.简述生物转化第一相反应的反应类型。
7.氧化反应的主要酶系是什么？8.简述细胞色素P-450酶系被诱导和抑制特性的毒理学意义。
9.简述生物转化第二相反应的类型。
10.为什么说呼吸道是气体、蒸气和气溶胶形态的环境污染物进入体内的主要途径11.列举出氧化反应的三种类型12.列举六种II 相反应。
医学毒理学基础学习资料
3 解毒失败的原因
解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物
第二节 靶分子的反应
▪ 反应的类型
非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应
▪ 毒物对靶分子的影响
靶分子的功能失调 靶分子的结构破坏
第三节 细胞调节功能障碍
▪ 毒物引起细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节异常
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 免疫系统的组成及其功能 ▪ 免疫应答过程及其病理反应
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫抑制 ▪ 超敏反应 ▪ 自身免疫
第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述
一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 一、外源化学物和毒性
几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物
毒物的分类：9大类
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 心脏毒性的毒作用机制 ▪ 血管毒性的毒作用机制
第四节 心血管毒性的检测与评价
▪ 心血管毒理学研究方法 ▪ 心血管毒理学实验方法 ▪ 形态学和功能学检测与评价
第二十章 皮肤毒理学
第一节 概述 ▪ 皮肤作为毒物靶器官 ▪ 皮肤的组织结构和功能
第二节 皮肤毒作用类型和机制
▪ 接触性皮炎 ▪ 光毒理学 ▪ 痤疮 ▪ 色素异常 ▪ 肉芽肿 ▪ 荨麻疹 ▪ 中毒性表皮溶解坏死 ▪ 皮肤肿瘤
解毒能力耗竭 解毒酶失活 某些结合反应可被逆转 解毒过程有时产生潜在有害副产物
第二节 靶分子的反应
▪ 反应的类型
非共价结合 共价结合 去氢反应 电子转移 酶促反应
▪ 毒物对靶分子的影响
靶分子的功能失调 靶分子的结构破坏
第三节 细胞调节功能障碍
▪ 毒物引起细胞调节功能障碍 （一）基因表达调节异常
第五节 血液毒理学研究方法
▪ 动物模型与血液检测 ▪ 体外骨髓实验及应用
第十三章 免疫毒理学
第一节 免疫生物学基础概述
▪ 免疫系统的组成及其功能 ▪ 免疫应答过程及其病理反应
第二节 免疫毒性作用及其机制
▪ 免疫抑制 ▪ 超敏反应 ▪ 自身免疫
第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价
▪ 检测方案 ▪ 检测方法 ▪ 评价
第一部分 毒理学原理 第一章 绪论 第一节 毒理学概述
一、描述毒理学 二、机制毒理学 三、管理毒理学 四、毒理学科学与艺术
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 一、外源化学物和毒性
几个基本概念： 毒理学，外源化学物，毒性，中毒，毒物
毒物的分类：9大类
第二章 毒理学基本概念 第一节 毒性和毒效应
▪ 心脏毒性的毒作用机制 ▪ 血管毒性的毒作用机制
第四节 心血管毒性的检测与评价
▪ 心血管毒理学研究方法 ▪ 心血管毒理学实验方法 ▪ 形态学和功能学检测与评价
第二十章 皮肤毒理学
第一节 概述 ▪ 皮肤作为毒物靶器官 ▪ 皮肤的组织结构和功能
第二节 皮肤毒作用类型和机制
▪ 接触性皮炎 ▪ 光毒理学 ▪ 痤疮 ▪ 色素异常 ▪ 肉芽肿 ▪ 荨麻疹 ▪ 中毒性表皮溶解坏死 ▪ 皮肤肿瘤
《毒理学基础》课程教学大纲-临床
《毒理学基础》课程教学大纲课程名称：毒理学基础授课专业：七年制、五年制临床医学专业学时与学分：总学时为30（理论课24学时，实验课6学时），1.5学分一、课程性质和目的《毒理学基础》是以五年制临床医学和七年制临床医学本科生为培养对象。
毒理学基础教学分课堂讲授和实验课两部分。
理论部分对学生有三种要求，即：掌握的内容、熟悉的内容和了解的内容。
理论课教学要注重质量，教学目的明确，教学重点突出，内容精炼，条理清楚，合理使用教学设备和教具。
对难点、重点问题要结合相关学科的有关知识给予详细解释，有意识地引进本学科的新方法，以便扩展学生知识、开拓科研思路。
注意启发学生思维，调动学生的学习积极性。
二、理论课教学内容及基本要求第一章绪论【目的要求】掌握毒理学的定义及基本概念，研究领域和方法以及其在临床医学中的应用；熟悉其在法医、放射医学、药学的应用；了解其在预防医学中的应用。
【教学内容】一、掌握：毒理学定义、研究领域和研究方法；在临床医学中的应用；毒理学基本概念（毒物、毒性、毒效应）、生物学标志、选择毒性、毒性参数和安全限值二、熟悉：毒理学在法医、放射医学、药学中的应用三、了解：毒理学在预防医学中的应用、剂量-反应关系、时间-反应关系【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第二章外源化学物在体内的生物转运与转运【目的要求】掌握毒物动力学的概念和主要参数，生物转化反应形式；熟悉外源化学物在体内的蓄积作用以及影响其代谢的因素【教学内容】一、掌握：影响化学物的吸收及其影响因素；毒物动力学的概念、主要参数：消除半减期、曲线下面积、表观分布容积、消除速率常数、清除率、生物利用度、吸收速率常数、峰浓度、峰时间；I相反应：微粒体混合功能氧化酶；II相反应：葡萄糖醛酸基结合反应。
二、熟悉：外源化学物的分布及其影响因素；生物转化及其反应类型（Ⅰ相反应、Ⅱ相反应）；代谢灭活与代谢活化；代谢的影响因素三、了解：外源化学物的吸收、分布、排泄过程；影响排泄的因素【教学方法】课堂讲授、多媒体教学【教学时数】 2学时第三章外源化学物毒作用影响因素及机制【目的要求】重点掌握化学毒物对机体毒性作用的主要影响因素，了解外来化合物对机体的毒作用机制，为认识毒性作用本质、评价特定化学毒物的潜在危害以及毒理学试验设计奠定理论基础。
毒理学课件：毒作用机制
1
圖 醌還原過程涉及氧化還原迴圈
1
吸煙可產生自由基
我國約有3.3億煙民，占我國人口的25%，占世 界吸煙人數的1/3.
目前已鑒定出香煙中含有化學物質近5 000種， 每支香煙煙氣中約含有7×1014個自由基。 煙氣中的自由基被認為是煙氣中的三大殺手 （自由基、亞硝胺和苯並[a]芘）之一。
1
(4) 自由基的危害
1
2) 羥基自由基(•OH)
·OH是活性氧中毒性最強的一種,比高錳酸鉀的氧化性還 強，是氧氣的三電子還原產物，反應性極強，它幾乎可以 和所有細胞成分發生反應，對機體危害極大，但壽命短．
生成羥基自由基的反應(Fenton反應)
Fe 3+ + O2¯• →O2 + Fe 2+ Fe 2+ + H2O2 →Fe 3+ + OH + •OH O2¯• + H2O2 →O2 + OH + •OH
(二)毒物進入體循環前的消除 首過消除（first pass elimination）
經胃腸道吸收外源化學物通過門靜脈系統首先達到肝 臟，進行生物轉化後，再進入體循環。
胃腸道黏膜也起一定的消除效應
1
二、從血液迴圈進入靶部位
(一) 促進毒物分佈到靶部位的機制
（1）毛細血管內皮多孔性 肝竇和腎小管周毛細血管
1894年,法國人HJH Fenton發現
(1) (2) (3)
1
（3）自由基的來源
內源性 1）呼吸爆發 2）新陳代謝 即人體 生化反應產生。從大氣 吸進O2，與食物消化後 進入血液裏的葡萄糖進 行化學反應，產生ATP。 正常生化過程中，常有2 ％ 左右的氧誤入歧途， 變成化學性質極其強烈 的氧自由基。
圖 醌還原過程涉及氧化還原迴圈
1
吸煙可產生自由基
我國約有3.3億煙民，占我國人口的25%，占世 界吸煙人數的1/3.
目前已鑒定出香煙中含有化學物質近5 000種， 每支香煙煙氣中約含有7×1014個自由基。 煙氣中的自由基被認為是煙氣中的三大殺手 （自由基、亞硝胺和苯並[a]芘）之一。
1
(4) 自由基的危害
1
2) 羥基自由基(•OH)
·OH是活性氧中毒性最強的一種,比高錳酸鉀的氧化性還 強，是氧氣的三電子還原產物，反應性極強，它幾乎可以 和所有細胞成分發生反應，對機體危害極大，但壽命短．
生成羥基自由基的反應(Fenton反應)
Fe 3+ + O2¯• →O2 + Fe 2+ Fe 2+ + H2O2 →Fe 3+ + OH + •OH O2¯• + H2O2 →O2 + OH + •OH
(二)毒物進入體循環前的消除 首過消除（first pass elimination）
經胃腸道吸收外源化學物通過門靜脈系統首先達到肝 臟，進行生物轉化後，再進入體循環。
胃腸道黏膜也起一定的消除效應
1
二、從血液迴圈進入靶部位
(一) 促進毒物分佈到靶部位的機制
（1）毛細血管內皮多孔性 肝竇和腎小管周毛細血管
1894年,法國人HJH Fenton發現
(1) (2) (3)
1
（3）自由基的來源
內源性 1）呼吸爆發 2）新陳代謝 即人體 生化反應產生。從大氣 吸進O2，與食物消化後 進入血液裏的葡萄糖進 行化學反應，產生ATP。 正常生化過程中，常有2 ％ 左右的氧誤入歧途， 變成化學性質極其強烈 的氧自由基。
毒理学基础 第四章 毒物作用机制_OK
溴苯 3，4-环氧化物
溴苯
p450
肝脏坏死
BP-7，8-二醇
-9，10-环氧化物
苯并（a）芘
p450
致癌作用
(5)亚砜
硫代乙酰胺 S 氧化物
硫代乙酰胺
FMO
肝脏坏死
(6)亚硝基化合物
11
(6)亚硝基－磺胺甲基异噁唑 膦酸酯 对氧磷
(7)酰卤化物 光气 三氟乙酰基氯化物
(8)硫羰乙酰卤化物 2，3，4，4－四氯硫丁基 －3－烯醇酸氯化物
增加其反应性，从而更易于与带有重要功能基 因的内源性分子反应。
8
一、亲电物的形成 • 亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对 而发生反应。
9
亲电物的形成 通过插入一个氧原子而产生 共轭双键形成 键异裂 金属的氧化还原
10
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
毒性作用
1.非离子亲电物
(1)醛，酮
乙醛
乙醇
ADH
肝纤维化（？）
佐美酸葡萄糖醛酸苷
佐美酸
GT→异构化作用 免疫反应（？）
2，5－己二酮
己烷
p450
轴索疾病
(2)α，β－不饱和醛，酮
丙烯醛
丙烯醇
ADH
肝脏坏死
丙烯醛
丙烯胺
MAO
血管损伤
粘糠醛
苯
多个酶
骨髓损伤
4－羟基壬醛
脂肪酸
26
一、靶分子的属性 • 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标
毒理学相关的靶标是大分子，如DNA、蛋白质 小分子中如膜脂质、辅因子如辅酶A和吡哆醛 • 内源性分子作为靶分子必须具有合适的反应性和/或空
毒理学基础学习知识名词解释和简答题
毒理学基础学习知识名词解释和简答题名词解释绪论1、毒理学（toxicology）：毒理学的传统定义是研究外源化学物对⽣物体损害作⽤的学科。
2、现代毒理学：它已发展为所有外源因素对⽣物系统的损害作⽤，⽣物学机制，安全性评价与危险性分析的学科。
2 3、替代法（alternatives）：⼜称“3R”法，即优化试验⽅法和技术，减少受试动物数量痛苦，取代整体动物实验的⽅法。
⼀．毒理学基本概念1、易感⽣物学标志（biomarker of susceptibility）：是关于个体对外源化学物的⽣物易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源物质产⽣反应能⼒的指标。
2、外源化学物（xenobiotic）：是在⼈类⽣活的外界环境中存在可能与机体接触并进⼊机体在体内呈现⼀定⽣物学作⽤的化学物质，⼜称为“外源⽣物活性物质”。
3、⽣物学标志（biomarker）：是指外源化学物通过⽣物学屏障进⼊组织或体液后，对该外源化合物或其⽣物学后果的测定指标，可分为暴露标志、效应标志、易感性标志。
4、暴露⽣物学标志（biomarker of exposure）：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。
5、效应⽣物学标志（biomarker of effect）：机体中可测出的⽣化、⽣理、⾏为或其他改变的指标，包括反映早期的⽣物效应、结构和（或）功能改变、及疾病的三类标志物，提⽰与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。
6、阈值（threshold）：为⼀种物质使机体开始发⽣效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发⽣，⽽达到阈值时效应将发⽣。
7、致死剂量或浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需剂量来表⽰。
8、⽣物有效剂量（biologically effictive dose）/ 靶剂量（target dose）：是指送达剂量中到达毒作⽤部位的部分。
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(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
p450→ST p450→s.r.
AAF，DMAB， HAPP
p450→ST
1，2－二溴乙烷 GST
汞元素 顺铂
过氧化物酶 s.r.
致癌作用
致癌作用
致癌作用 脑损伤
肾小管坏死
注：AAF＝2－乙酰氨基芴，ADH＝醇脱氢酶，
➢ 活化靶蛋白分子，模拟内源性配体 ➢ 抑制靶分子的功能 （酶、受体、通道、复合物） 对NDA靶：
干扰DNA的模板功能，化学物与DNA共价结合引起 复制期间核苷酸错配。 2．靶分子的破坏
3．新抗原形成 4．毒物引起生物学微环境改变
改变生物水相中氢离子浓度 使细胞膜脂质发生物理化学或生物物理变化 占据空间位置
番木鳖碱（strychnine）与脊髓运动神经元甘氨酸 受体的结合；
TCDD与芳烃受体的结合； 哈蚌毒素（saxitoxin）与钠通道的结合； 佛波酯与蛋白激酶C的结合； 杀鼠灵（warfarin）与维生素K2，3-环氧化物还原 酶的结合 ；
2.共价结合(convalent binding) 是不可逆的，这种结合持久地改变内源分子，具有重要的
1．单线态氧
△单线态氧（△gO2） ∑单线态氧(∑g+O2) 2．超氧阴离子自由基
3．过氧化氢(H2O2) 4．羟基自由基(•OH)
5．臭氧(O3) 6．氮的氧化物[NO 、NO2、过氧亚硝基(ONOO)] 7．次氯酸(HOCl)
（二）自由基的来源 1．生物系统产生的自由基
1）胞浆中的小分子 2）胞浆蛋白质 3）膜酶活性反应 4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆发”(respiratory
SOH和二硫化物/R-S-S-R等巯基氧化物的前身； 使游离氨基酸或氨基酸残基的CH2基团去氢，转变为羰基
化合物，并进一步与胺类化合物反应，形成DNA或蛋白 质交联。 自由基脱氧核糖去氢并产生C-4‘自由基是引起DNA链断 裂的基础 脂肪酸去氢并产生脂质自由基最终启动脂质过氧化
由羟基自由基（HO·）启动的脂质 过氧化反应。许多产物，如自由基 和α，β－不饱和醛，都具有反应 活性，而其它产物如乙烷，不具有
四、活性氧化还原还原反应物的形成 氧化还原循环形成的外源性自由基以及O－2和·NO能还原 结合于铁蛋白的Fe（Ⅲ），随后以Fe（Ⅱ）形式将其释 放,由此形成的Fe(Ⅱ)催化HO·形成
五、解毒 1．无功能基团毒物的解毒：I、II相代谢解毒。 2．亲核物的解毒：在亲核功能基团上的结合反应解毒 3．亲电物的解毒：谷胱甘肽结合 环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
由 L •与 O2 反应产生（L O2•），或由金属 依赖的脂质过氧化产 物破环产生 LO•和 L O2•, 任何碳中心自由基通常迅速与 O2 反应产生过氧自由基，如： •CCl3 + O2 → CCl3O2•
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
毒理学意义 亲电子剂（如非离子和阳离子亲电子剂以及自由基阳离子） 中性自由基（如：HO·、NO2·和Cl3C·） 亲核毒物
➢ 30胺类和肼类与醛吡哆醛（pyridoxal）的共价反应 ➢ 一氧化碳、氰化物、硫化氢和叠氮化物与各种血红素
蛋白中的铁形成配位共价键
3.去氢反应(hydrogen abstraction)（自由基作用） R-SH(R-S˙) 巯基化合物/硫基自由基（为次黄酸/R-
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的 分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子 对而发生反应。
亲电物的形成 通过插入一个氧原子而产生 共轭双键形成 键异裂 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
毒性作用
1.非离子亲电物
(1)醛，酮
乙醛
乙醇
ADH
肝纤维化（？）
佐美酸葡萄糖醛酸苷
佐美酸
GT→异构化作用 免疫反应（？）
2，5－己二酮
己烷
p450
轴索疾病
(2)α，β－不饱和醛，酮
丙烯醛
丙烯醇
ADH
肝脏坏死
丙烯醛
丙烯胺
MAO
血管损伤
粘糠醛
苯
多个酶
骨髓损伤
4－羟基壬醛
脂肪酸
脂质过氧化作用 细胞损伤（？）
(3)苯醌，苯醌亚胺
DES－4，4ˊ－苯醌
DES
过氧化物酶
致癌作用（？）
(5)亚砜
硫代乙酰胺 S 氧化物
硫代乙酰胺
FMO
肝脏坏死
(6)亚硝基化合物
(6)亚硝基－磺胺甲基异噁唑 膦酸酯 对氧磷
(7)酰卤化物 光气 三氟乙酰基氯化物
(8)硫羰乙酰卤化物 2，3，4，4－四氯硫丁基 －3－烯醇酸氯化物
(9)硫乙烯酮 氯－1，2，2－三氯乙烯 －硫乙烯酮
磺胺甲基异噁唑 p450
CCβL＝半胱氨酸结合β裂解酶；
ChE＝乙酰胆碱酯酶；
DENA＝二乙基亚硝胺；DMAB＝N， N－二甲基－4―氨基偶氮苯；
7，12－DMBA＝7，12－二甲基苯并蒽；DES＝二乙基己烯雌酚；
DP＝二肽酶；
FMO＝黄素单加氧酶；
GT＝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶； GGT＝γ谷氨酰基转移酶；
GST＝谷胱甘肽硫转移酶；
一、靶分子的属性 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标
毒理学相关的靶标是大分子，如DNA、蛋白质 小分子中如膜脂质、辅因子如辅酶A和吡哆醛 内源性分子作为靶分子必须具有合适的反应性和/或空
间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。 靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，故处于反应活
性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常 是靶分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这 些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构
CO
2．外源化合物的代谢物作为终毒物
苦杏仁苷
→ HCN
砷酸盐
→ 亚砷酸盐
氟乙酰胺
→ 氟柠檬酸
1，2－亚乙基二醇
→ 草酸，乙二酸
己烷
→ 2，5－己二酮
乙酰氨基酚
→ N－乙酰－p－苯醌亚胺
CCl4 苯并（a）芘（BP）
→ CCl3OO● → BP－7，8－二醇－9，10－环氧化物
苯并（a）芘（BP）
→ BP 自由基阳离子
4.以氮为中心 5.以氧为中心
苯基二肼自由基
C6H5N=N• 无机：超氧阴离于（O2•）
羟基自由基（•OH） 有机：烷氧自由（L O• ）
烷过氧自由基(L O2•)
6.过渡金属离子
Cu+/Cu2+，Fe2+/Fe3+ Ti3+/Ti4+
参与苯肼的红细胞毒性
氧化应激自的主要动因：•OH 十分活跃， O2•较弱
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
六、） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
第二节 终毒物与靶分子的反应
终毒物和靶分子的反应： 是毒性发展的第二阶段
burst) 5）过氧化酶体 6）线粒体电子传递过程 7）微粒体电子传递系统
2. 外源化学物的氧化还原代谢产生自由基 百草枯（PQ＋＋） 阿霉素（DR） 呋喃妥英（NF） PQ＋＋，DR、NF产生的O2·－ 不是这些外源物质毒作用过 程的最终阶段，因为O2·－能 产生反应性更强的羟基自由基。
三、亲核物的形成 是毒物活化作用较少见的一种机制。如苦杏仁经肠道细 菌 β-糖苷酶催化形成氰化物。
→ 不饱和脂肪酸 → 不饱和脂肪酸 → 不饱和脂肪酸 → 蛋白质
→ 脂质过氧自由基 → 脂质烷氧自由基 → 4－羟基壬醛 → 蛋白羰基
增毒(toxication) 代谢活化(metabolic activation)
定义：毒物经生物转化为有害产物的过程。 原因及结果：
◆增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结 构发生了不利于机体的变化。 ◆通过生物转化而获得更有效地与特定受体或 酶相互作用的结构特征和反应性。
3．活性氧或活性氮作为终毒物
过氧化氢
敌草快，阿霉素，呋喃妥英
→ 羟基自由基（HO●）
Cr（Ⅴ），Fe（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ）
百草枯→O2－●＋NO● 4．内源化合物作为终毒物
→ 过氧亚硝基（ONOO－）
磺胺类药物 → 白蛋白结合的胆红素
→ 胆红素
CCl3OO● CCl3OO● CCl3OO● HO●
N－乙酰基－p－苯醌亚胺
对乙酰氨基酚 p450，过氧化物酶 肝脏坏死
(4)环氧化物，芳烃氧化物
黄曲霉素 B1 -8，9-环氧化物 黄曲霉素 B1
p450
致癌作用
2－氯环氧乙烷
氯化乙烯
p450
致癌作用
溴苯 3，4-环氧化物
溴苯
p450
肝脏坏死
BP-7，8-二醇
-9，10-环氧化物
苯并（a）芘
p450
致癌作用
基链式反应，例如•OH 能通过从膜
脂肪酸侧链抽出 H 而启动脂质过氧化：
三氯甲基自由基 (•CCl3 ).
LH + •OH L• + H2O 通过 H 抽取反应形成的膜脂质中的碳 中心自由基（L•.）， 为 CCl4 毒性的主 要动因。
烷硫自由基 R－S•
7，12－DMBA DENA
p450→ST p450→s.r.
AAF，DMAB， HAPP
p450→ST
1，2－二溴乙烷 GST
汞元素 顺铂
过氧化物酶 s.r.
致癌作用
致癌作用
致癌作用 脑损伤
肾小管坏死
注：AAF＝2－乙酰氨基芴，ADH＝醇脱氢酶，
➢ 活化靶蛋白分子，模拟内源性配体 ➢ 抑制靶分子的功能 （酶、受体、通道、复合物） 对NDA靶：
干扰DNA的模板功能，化学物与DNA共价结合引起 复制期间核苷酸错配。 2．靶分子的破坏
3．新抗原形成 4．毒物引起生物学微环境改变
改变生物水相中氢离子浓度 使细胞膜脂质发生物理化学或生物物理变化 占据空间位置
番木鳖碱（strychnine）与脊髓运动神经元甘氨酸 受体的结合；
TCDD与芳烃受体的结合； 哈蚌毒素（saxitoxin）与钠通道的结合； 佛波酯与蛋白激酶C的结合； 杀鼠灵（warfarin）与维生素K2，3-环氧化物还原 酶的结合 ；
2.共价结合(convalent binding) 是不可逆的，这种结合持久地改变内源分子，具有重要的
1．单线态氧
△单线态氧（△gO2） ∑单线态氧(∑g+O2) 2．超氧阴离子自由基
3．过氧化氢(H2O2) 4．羟基自由基(•OH)
5．臭氧(O3) 6．氮的氧化物[NO 、NO2、过氧亚硝基(ONOO)] 7．次氯酸(HOCl)
（二）自由基的来源 1．生物系统产生的自由基
1）胞浆中的小分子 2）胞浆蛋白质 3）膜酶活性反应 4）吞噬细胞的吞噬过程及“呼吸爆发”(respiratory
SOH和二硫化物/R-S-S-R等巯基氧化物的前身； 使游离氨基酸或氨基酸残基的CH2基团去氢，转变为羰基
化合物，并进一步与胺类化合物反应，形成DNA或蛋白 质交联。 自由基脱氧核糖去氢并产生C-4‘自由基是引起DNA链断 裂的基础 脂肪酸去氢并产生脂质自由基最终启动脂质过氧化
由羟基自由基（HO·）启动的脂质 过氧化反应。许多产物，如自由基 和α，β－不饱和醛，都具有反应 活性，而其它产物如乙烷，不具有
四、活性氧化还原还原反应物的形成 氧化还原循环形成的外源性自由基以及O－2和·NO能还原 结合于铁蛋白的Fe（Ⅲ），随后以Fe（Ⅱ）形式将其释 放,由此形成的Fe(Ⅱ)催化HO·形成
五、解毒 1．无功能基团毒物的解毒：I、II相代谢解毒。 2．亲核物的解毒：在亲核功能基团上的结合反应解毒 3．亲电物的解毒：谷胱甘肽结合 环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
由 L •与 O2 反应产生（L O2•），或由金属 依赖的脂质过氧化产 物破环产生 LO•和 L O2•, 任何碳中心自由基通常迅速与 O2 反应产生过氧自由基，如： •CCl3 + O2 → CCl3O2•
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
毒理学意义 亲电子剂（如非离子和阳离子亲电子剂以及自由基阳离子） 中性自由基（如：HO·、NO2·和Cl3C·） 亲核毒物
➢ 30胺类和肼类与醛吡哆醛（pyridoxal）的共价反应 ➢ 一氧化碳、氰化物、硫化氢和叠氮化物与各种血红素
蛋白中的铁形成配位共价键
3.去氢反应(hydrogen abstraction)（自由基作用） R-SH(R-S˙) 巯基化合物/硫基自由基（为次黄酸/R-
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的 分子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子 对而发生反应。
亲电物的形成 通过插入一个氧原子而产生 共轭双键形成 键异裂 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
毒性作用
1.非离子亲电物
(1)醛，酮
乙醛
乙醇
ADH
肝纤维化（？）
佐美酸葡萄糖醛酸苷
佐美酸
GT→异构化作用 免疫反应（？）
2，5－己二酮
己烷
p450
轴索疾病
(2)α，β－不饱和醛，酮
丙烯醛
丙烯醇
ADH
肝脏坏死
丙烯醛
丙烯胺
MAO
血管损伤
粘糠醛
苯
多个酶
骨髓损伤
4－羟基壬醛
脂肪酸
脂质过氧化作用 细胞损伤（？）
(3)苯醌，苯醌亚胺
DES－4，4ˊ－苯醌
DES
过氧化物酶
致癌作用（？）
(5)亚砜
硫代乙酰胺 S 氧化物
硫代乙酰胺
FMO
肝脏坏死
(6)亚硝基化合物
(6)亚硝基－磺胺甲基异噁唑 膦酸酯 对氧磷
(7)酰卤化物 光气 三氟乙酰基氯化物
(8)硫羰乙酰卤化物 2，3，4，4－四氯硫丁基 －3－烯醇酸氯化物
(9)硫乙烯酮 氯－1，2，2－三氯乙烯 －硫乙烯酮
磺胺甲基异噁唑 p450
CCβL＝半胱氨酸结合β裂解酶；
ChE＝乙酰胆碱酯酶；
DENA＝二乙基亚硝胺；DMAB＝N， N－二甲基－4―氨基偶氮苯；
7，12－DMBA＝7，12－二甲基苯并蒽；DES＝二乙基己烯雌酚；
DP＝二肽酶；
FMO＝黄素单加氧酶；
GT＝尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶； GGT＝γ谷氨酰基转移酶；
GST＝谷胱甘肽硫转移酶；
一、靶分子的属性 所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标
毒理学相关的靶标是大分子，如DNA、蛋白质 小分子中如膜脂质、辅因子如辅酶A和吡哆醛 内源性分子作为靶分子必须具有合适的反应性和/或空
间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。 靶分子必须接触足够高浓度的终毒物，故处于反应活
性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常 是靶分子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这 些代谢物形成的酶或邻近的细胞内结构
CO
2．外源化合物的代谢物作为终毒物
苦杏仁苷
→ HCN
砷酸盐
→ 亚砷酸盐
氟乙酰胺
→ 氟柠檬酸
1，2－亚乙基二醇
→ 草酸，乙二酸
己烷
→ 2，5－己二酮
乙酰氨基酚
→ N－乙酰－p－苯醌亚胺
CCl4 苯并（a）芘（BP）
→ CCl3OO● → BP－7，8－二醇－9，10－环氧化物
苯并（a）芘（BP）
→ BP 自由基阳离子
4.以氮为中心 5.以氧为中心
苯基二肼自由基
C6H5N=N• 无机：超氧阴离于（O2•）
羟基自由基（•OH） 有机：烷氧自由（L O• ）
烷过氧自由基(L O2•)
6.过渡金属离子
Cu+/Cu2+，Fe2+/Fe3+ Ti3+/Ti4+
参与苯肼的红细胞毒性
氧化应激自的主要动因：•OH 十分活跃， O2•较弱
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
六、） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
第二节 终毒物与靶分子的反应
终毒物和靶分子的反应： 是毒性发展的第二阶段
burst) 5）过氧化酶体 6）线粒体电子传递过程 7）微粒体电子传递系统
2. 外源化学物的氧化还原代谢产生自由基 百草枯（PQ＋＋） 阿霉素（DR） 呋喃妥英（NF） PQ＋＋，DR、NF产生的O2·－ 不是这些外源物质毒作用过 程的最终阶段，因为O2·－能 产生反应性更强的羟基自由基。
三、亲核物的形成 是毒物活化作用较少见的一种机制。如苦杏仁经肠道细 菌 β-糖苷酶催化形成氰化物。
→ 不饱和脂肪酸 → 不饱和脂肪酸 → 不饱和脂肪酸 → 蛋白质
→ 脂质过氧自由基 → 脂质烷氧自由基 → 4－羟基壬醛 → 蛋白羰基
增毒(toxication) 代谢活化(metabolic activation)
定义：毒物经生物转化为有害产物的过程。 原因及结果：
◆增毒过程使生物学微环境和/或它们的化学结 构发生了不利于机体的变化。 ◆通过生物转化而获得更有效地与特定受体或 酶相互作用的结构特征和反应性。
3．活性氧或活性氮作为终毒物
过氧化氢
敌草快，阿霉素，呋喃妥英
→ 羟基自由基（HO●）
Cr（Ⅴ），Fe（Ⅱ），Mn（Ⅱ），Ni（Ⅱ）
百草枯→O2－●＋NO● 4．内源化合物作为终毒物
→ 过氧亚硝基（ONOO－）
磺胺类药物 → 白蛋白结合的胆红素
→ 胆红素
CCl3OO● CCl3OO● CCl3OO● HO●
N－乙酰基－p－苯醌亚胺
对乙酰氨基酚 p450，过氧化物酶 肝脏坏死
(4)环氧化物，芳烃氧化物
黄曲霉素 B1 -8，9-环氧化物 黄曲霉素 B1
p450
致癌作用
2－氯环氧乙烷
氯化乙烯
p450
致癌作用
溴苯 3，4-环氧化物
溴苯
p450
肝脏坏死
BP-7，8-二醇
-9，10-环氧化物
苯并（a）芘
p450
致癌作用
基链式反应，例如•OH 能通过从膜
脂肪酸侧链抽出 H 而启动脂质过氧化：
三氯甲基自由基 (•CCl3 ).
LH + •OH L• + H2O 通过 H 抽取反应形成的膜脂质中的碳 中心自由基（L•.）， 为 CCl4 毒性的主 要动因。
烷硫自由基 R－S•