当前位置：文档之家 › 第4章 毒性作用机制

第4章 毒性作用机制

  • 格式：ppt
  • 大小：3.79 MB
  • 文档页数：51

下载文档原格式

  / 51

合集下载

毒性作用的概念

毒性作用的概念

毒性作用的概念毒性作用是指物质对生物体产生的有害影响，它可以是有意识的对抗性行为，也可以是意外或无意的结果。

毒性作用可以来源于各种化学物质，包括有机和无机化合物，也可以是生物体内部产生的代谢产物。

毒性作用不仅仅限于对人类和动物的影响，也包括对植物和微生物等生物的危害。

毒性作用的分类毒性作用可以根据不同的标准进行分类，常见的分类包括：1.急性毒性: 急性毒性是指一次或短期内暴露于高剂量毒物后引起的毒性反应。

急性毒性通常造成短暂但严重的损害，甚至危及生命。

2.慢性毒性: 慢性毒性是指长期暴露于低剂量毒物后引起的毒性影响，通常表现为慢性疾病或器官损伤。

3.局部毒性: 局部毒性是指毒物直接接触到局部组织或器官引起的毒性反应，如化学烧伤或皮肤过敏等。

4.系统毒性: 系统毒性是指毒物通过血液或淋巴系统传播到全身引起的毒性反应，影响多个器官或系统。

5.致突变性毒性: 致突变性毒性是指毒物对生物体遗传物质造成损害，引起基因突变或染色体异常。

毒性作用的机制毒性作用的机制多种多样，常见的包括：1.直接作用: 某些毒物直接与生物体内的蛋白质、核酸、脂质等生物大分子作用，导致它们结构或功能的改变，进而引起细胞损伤或死亡。

2.间接作用: 有些毒物通过代谢作用生成活性代谢产物，这些代谢产物可能比原毒物更具毒性，例如一些药物的代谢产物引起肝脏损伤。

3.抑制作用: 某些毒物能够抑制生物体内的特定生物化学反应或酶活性，干扰正常的生物代谢过程，引起毒性反应。

4.刺激作用: 有些毒物通过刺激性作用引起组织的炎症反应或免疫反应，导致组织损伤或炎症症状。

毒性作用的评估和控制毒性作用的评估是重要的毒理学研究领域，通过实验和流行病学调查等方法，可以评估毒物对生物体的毒性强度、毒性机制和暴露的风险。

毒性作用的控制是保护人类和环境健康的重要手段，包括立法控制、监测评估、危险解析以及替代和减少有害物质的使用等措施。

总之，了解毒性作用的概念、分类和机制对于毒理学研究和毒物风险评估至关重要，只有做好毒性作用的评估和控制工作，才能更好地保障人类和环境的健康与安全。

【食品毒理学】第4章_化学毒物的生物转化

【食品毒理学】第4章_化学毒物的生物转化


P-450组成
• 三部分组成： • 血红素蛋白类（细胞色素P-450和细胞色素b5） • 黄素蛋白类(NADPH-细胞色素P-450还原酶和
NADPH-细胞色素b5还原酶) • 磷脂类
P-450催化机制
P-450催化的氧化反应的化学方程简式
• RH + NADPH + O2+H+＝R-OH + NAP + H2O
系外源化学物与硫酸根结合反应外源化学物经第一相生物转化后分子结构中形成羟基可与内源性硫酸结合有些外ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ化学物如本身已含有羟基氨基或羰基以及环氧基即可直接进入第二相反应发生硫酸结合硫酸的来源主要是含硫氨基酸的代谢物
第四章 化学毒物的生物转化
第一节 生物转化概述
• 1.生物转化概念（biotransformation）： • 外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 •
8 硫氰酸盐化
• 硫氰酸形成是机体内氰化物代谢解毒的过程。 • 硫氰酸盐形成反应并不是典型的结合反应，因为反应中没有结合
剂 • 具有代谢解毒的作用
• 代谢解毒
➢ 代谢活化
➢ 葡糖醛酸结合 ➢ 硫酸结合 ➢ 乙酰化作用 ➢ 甲基化作用 ➢ 硫氰酸盐化 ➢ 磷酸化 ➢ 谷胱甘肽结合
➢ 氨基酸结合
第四节 毒物代谢酶的诱导和 激活、抑制和阻遏
H3C
CH3 H3C
CH3
N-羟甲基八甲磷
• （2）双键的环氧化：黄曲霉素B1和氯乙烯 • （3）胺类化合物的N-羟化 • （4）胺类化合物的N-氧化 • （5）含磷化合物的P-氧化 • （6）含硫化合物的S-氧化 • （7）氧化性脱烷基反应
非微粒体混合功能氧化酶
1.2 醇脱氢酶（ADH）
《毒理学基础》复习资料

《毒理学基础》复习资料

第一章绪论《毒理学基础》第5版，供预防医学类专业用人民卫生出版社主编：王心如（一）概念毒理学（Toxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科(传统定义) 。

现代毒理学(modern Toxicology )：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统（living systems）的损害作用、生物学机制(biologic mechanisms)、安全性评价(safty evaluation)与危险性分析(risk analysis)的科学。

（二）研究内容毒理学两个基本功能：检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能）评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性（危险度评价功能）三大研究领域：描述毒理学(descriptive toxicology)机制毒理学(mechanistic toxicology)管理毒理学(regulatory toxicology)第二章毒理学基本概念毒物(poison)：是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。

毒性（toxicity）：指化学物质引起有害作用的固有能力。

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。

相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。

中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态。

毒效应（toxic effect）：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。

毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。

当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。

毒性是一种能力，中毒是一种状态，毒效应是一种表现。

损害作用（adverse effect）：指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

卫生毒理学复习题库(选择题附答案)

卫生毒理学复习题库(选择题附答案)

1第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是 DA．核素B．细菌C．病毒D．各种化学物质2. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是CA．毒理学相当于总论．而卫生毒理学是个论B．卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同C．卫生毒理学属于预防医学的范围，毒理学属于边缘学科D．卫生毒理研究的范围越来越小，毒理学研究的范围越来越大3．外源化学物的概念 DA．存在于人类生活和外界环境中B．与人类接触并进入机体C．具有生物活性，并有损害作用D．以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.如何理解毒理学的科学性与艺术性5.毒理学主要分支有哪些【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。

2.谈谈现代毒理学面临的挑战和发展机遇。

2 第二章毒理学基本概念【A 型题】1.毒物是 DA．对大鼠经口LD50＞500mg/kg体重的物质B．凡引起机体功能或器质性损害的物质C．具有致癌作用的物质D．在一定条件下，较小剂量即能对机体发生损害作用的物质的概念是DA．引起半数动物死亡的最大剂量B．引起半数动物死亡的最小剂量C．出现半数动物死亡的该试验组的剂量D．能引起一群动物50％死亡的剂量（统计值）与毒性评价的关系是CA．LD50 值与毒性大小成正比B．LD50 值与急性阈计量成反比C．LD50 与毒性大小成反比D．LD50 值与染毒剂量成正比4.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是BA．LD100B．LD50C．LD01D．LD05.对于毒作用带描述，下述哪一项是错误的C A．半数致死剂量与急性阈值的比值为急性毒作用带B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C．急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大D．慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大6.毒性的上限指标有BA．绝对致死量，最大耐受量，最大无作用计量，最小致死量B．绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量C．绝对致死量，最大无作用计量，阈计量，半数耐受计量D．绝对致死量，阈计量，最大耐受量，最小致死量7.最大无作用剂量（未观察到有害作用水平）是BA．未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量B．未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量C．人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量D．一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量8.最小有作用剂量（观察到有害作用的最低水平）是DA．一种化合物按一定方式与人接触，出现了亚临床症状的最小剂量B．一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可观察到的损伤的最小剂量C．一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减低的最小剂量D．一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触，使某项指标开始出现异常变化的最低剂量9.最敏感的致死剂量指标是BA．绝对致死剂量B．半数致死剂量C．最小致死剂量D．以上都是10.毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是AA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）11.毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量BA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）12.毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量CA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）13.毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量DA．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）14.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是D A．绝对致死剂量（LD100）B．最小致死剂量（LD01）C．最大耐受剂量（LD0）D．半数致死剂量（LD50）15.对LD50 描述错误．．的是 D A．指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B．是评价毒物急性毒性大小最重要的参数C．是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准D．毒物的急性毒性与LD50 呈正比16.对阈剂量描述错误．．的是DA．指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量B．与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量C．长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量D．毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量要低17.对毒作用带描述错误．．的是 CA．半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性毒作用带B．急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C. 急性毒作用带值大，引起死亡的危险性大D 慢性毒作用带值大，发生慢性中毒的危险性大18.急性毒作用带为 AA．半数致死剂量/急性阈剂量的比值B．急性阈剂量/半数致死剂量的比值C．急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D．慢性阈剂量/急性阈剂量的比值19.慢性毒作用带为CA．半数致死剂量/急性阈剂量的比值B．急性阈剂量/半数致死剂量的比值C．急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D．慢性阈剂量/急性阈剂量的比值20.对于同一种化学物，在相同的条件下，下列哪项毒性指标数值最大 EA．LD50B．LD0C．LD01E．LD10021.对于同一种化学物，在相同的条件下，下列哪项毒性指标数值最小 BA．LD50B．LD0C．LD01D．LD10022.对LD50 描述，下述哪一项是错误的C A．指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B．又称致死中量C．毒物的急性毒性与LD50 呈正比D．是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准23.慢性毒作用带为CA．半数致死剂量/急性阈剂量的比值B．急性阈剂量/半数致死剂量的比值C．急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D．慢性阈剂量/急性阈剂量的比值24.机体组织细胞对毒作用反应特点不包括：B A．具有特异的靶器官和靶部位B．病变性质相同C．病变性质各有不同D．病变程度存在剂量-效应关系25化学毒物与机体毒作用的剂量-反应（效应）关系最常见的曲线形式是DA．直线型曲线B．抛物线型曲线C．对称S状曲线D．非对称S状曲线曲线的特点是A A．曲线开始平缓，中间陡峭，最后又趋平缓B．曲线开始平缓，中间平缓，最后陡峭C．曲线开始陡峭，中间平缓，最后仍平缓D．曲线开始陡峭，中间陡峭，最后平缓【B 型题】27~30题A 效应B 反应C 剂量—效应（反应）关系D 有的个体不遵循剂量（效应）反应关系规律E剂量反应曲线27.用 CCl4 给大鼠经呼吸道感染后，测试大鼠血清中 GPT 升高，CCl4 所发生的GPT改变为 A染毒大鼠100只中有50只GPT升高，即效应发生率为50%，此为B29.随着CCl4 染毒剂量的增高GPT显著增高C30.某患者因上感而就医，进行青霉素过敏试验中致死 D【名词解释】1.毒物7.靶器官8.毒性9.阈剂量10.最大无作用剂量11.剂量-效应关系12.剂量-反应关系13.危险度14.危害性15.安全性【问答题】1.毒理学中主要的毒性参数有哪些2.一般认为哪些毒性作用有阈值，哪些毒性作用无阈值3.为什么把毒效应谱看成连续谱4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。

毒理学基础人卫复习资料

毒理学基础人卫复习资料

毒理学基础复习资料第一章绪论【现代毒理学toxicology】是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。

具有基础科学和应用学科的双重属性。

主要包括：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学【危险度评定risk assessment】通过毒理学研究和毒性实验，结合流行病学调查资料，系统、科学地表征外源有害物质暴露对人类和生态的潜在损害作用，并对产生这种损害作用的证据的强度或充分性进行评定，对于风险评估的不确定性进行评价主要包括4个步骤：危害识别；危害表征（剂量-反应评定）；暴露评定；危险度表征【系统毒理学systems toxicology】是以毒理基因组学为基础，通过了解机体暴露在不同剂量，不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术对其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科。

【转化毒理学translational toxicology】研究如何将毒理学的基础研究成果发展转化为能应用于环境与人群监测、环境相关疾病的早期诊断治疗和预防、安全性评价、危险度评定和危险性管理的理论、方法、技术、产品和防控措施的一门新兴的毒理学分支学科，是“组学”、计算生物学、遗传-表观遗传学等创新的产物。

第二章毒理学基本概念【毒效应谱】外源性化学物作用于生物体，随剂量的增加所表现出的一系列不同的生物学效应，称为毒效应谱。

随剂量可表现为：1）生物体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；2）意义不明的生理和生化改变；3）亚临床改变；4）临床中毒；5）死亡毒效应谱还包括：致癌、致突变、致畸胎作用【速发型毒作用immediate toxic effect】某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用*剂量-效应关系随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加。

第4章 毒作用机制(150915)

第4章 毒作用机制(150915)


11
二、 从血液循环进入靶部位
※ （二）妨碍毒物分布到靶部位的机制
1. 血浆蛋白结合：与高分子血浆蛋白或脂蛋白结合，影响 扩散。
2. 专一化屏障：血脑屏障、血睾屏障、胎盘屏障阻止亲水 性化合物 3. 贮存部位分布：铅取代羟磷灰石中的钙离子沉积在骨骼、 氯代烃蓄积脂肪细胞 4. 与细胞内结合蛋白结合：金属硫蛋白与镉结合 5. 从细胞内排出：mdr编码的P蛋白将化合物泵回细胞间隙
很容易与谷脱甘肽反应而解毒
30
（二）解毒
4. 自由基的解毒 没有任何一种可以解除HO〃，预防HO〃毒作用的 最有效办法是阻止其产生。
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2〃-）的解毒作用
31
（二）解毒 5. 蛋白质毒素的解毒 硫氧环蛋白，蛇毒 6. 解毒过程失效 解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂）；
3
阐明毒作用机制的意义：
（1）解释描述性资料、评估特定外源化学物引起有害效
应的概率、制定预防策略、设计危害程度小的药物和工业 化学物，以及开发靶生物具有良好选择性的杀虫剂等提供 依据； （2）有利于对机体生理和生化过程及人类某些疾病重要 疾病病理过程的进一步认识。
4
毒物在体内的可能毒性过程
生的防御或适应性反应。 根据引起细胞应激的原因不同以及细胞应激反应的差异： • 热应激（heat stress）； • 氧化应激（oxidative stress）;
• 缺氧应激（hypoxic stress）；
• 内质网应激（endophasmic reticulum stress）; • 遗传毒性应激（genotoxic stress）
毒理思考题(1)

毒理思考题(1)

绪论1.什么是体内试验？什么是体外实验？2.什么是外源化学物？什么是内源化学物？3.食品毒理学的研究方法有哪些？第一章毒理学基本概念1.什么是毒物、毒性、选择毒性、毒作用和毒作用剂量？2.表示毒性常用的指标（致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量、毒作用带）？3.剂量反应曲线定义、类型？4.什么是量反应、质反应、剂量反应关系第二章外源化学物在体内的生物转运1.机体对化学毒物的处置包括哪几方面？2.什么是生物转运？生物转运包括哪几种类型？3.什么是吸收？吸收的途径有哪些及其转运方式？4.什么是排泄？排泄的途径有哪些？5.什么是分布？毒物是如何在体内贮存的？6.什么是靶器官？第三章化学毒物的生物转化1.什么是生物转化？生物转化的意义是什么？2.代谢反应过程分为哪几相？其定义是什么？3.什么是代谢活化？经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为几类？4.生物转化的I相反应主要包括哪几个反应？第四章毒作用机制1.什么是细胞钙稳态？外来化学毒物如何影响细胞钙稳态？2.机体内自由基的来源主要有哪些方面？自由基的类型？自由基如何损害生物大分子？3.什么是终毒物？4.毒性作用实现的途径？第五章影响毒性作用的因素1.影响毒性作用的因素有哪些？2.主要有哪些毒物因素影响毒性作用？（注意各种例子）3.主要有哪些机体因素影响毒性作用？4.主要有哪些环境因素影响毒性作用？5.什么是毒物的联合作用？其形式有哪些？第六章化学毒物的一般毒性作用1.什么是一般毒性作用？根据接触毒物的时间长短分为哪几种类型？2.何谓急性毒性？急性毒性试验的目的是什么？怎样进行急性毒性试验设计？3.何谓蓄积毒性作用？常用的蓄积毒性试验方法有哪些？4.什么是蓄积系数？蓄积系数公式，K值的大小与毒性的关系？5.何谓慢性毒性作用？其试验目的是什么？怎样进行慢性毒性试验设计？6.何谓亚慢性毒性作用？第七章化学毒物的生殖毒性1.什么是生殖毒性？2.什么是胚胎毒性作用？由外源化学物引起的胚胎毒性作用表现在哪几个方面？3.什么是显性致死试验？4.什么是致畸物？什么是致畸试验？5.什么是致畸指数？致畸指数与致畸作用的关系？6.简述单细胞凝胶电泳（SCG）试验的原理和方法？7.雄性生殖毒性的检测方法有什么？8.体外致畸试验有哪些优点？第八章化学毒物的致突变作用1.什么是突变？什么是致突变作用？2.化学毒物致突变类型有哪些？3.化学毒物致突变作用的机理及其后果如何？4.什么是基因突变？基因突变的类型5.什么是染色体突变？染色体突变的类型6.什么是遗传？7.什么是变异？造成生物变异的原因有哪些？8.列举八种常用的致突变试验？9.简述细菌回复突变实验（Aemes试验）的原理？第九章外源化学物的致癌作用1.什么是肿瘤？2.什么是化学致癌物？如何分类？3.化学致癌分为哪几个过程？4.什么是遗传毒性致癌物？什么是非遗传性致癌物？5.什么是直接致癌物？什么是间接致癌物？6.化学毒物致癌性的判别系统分为哪几个大类？第十章化学毒物的免疫毒性1.什么是免疫系统？2.免疫细胞、免疫组织及免疫器官种类？3.什么是免疫应答？4.什么是超敏反应？超敏反应的类型？5.简述体液免疫和细胞免疫的过程？6.什么是自身免疫？什么是自身免疫病？。

第章毒作用机制

第章毒作用机制

终毒物是最终产生毒性作用的物质。 终毒物可以与内源性靶分子相互作用,使整体
结构和/或功能改变,从而导致毒性作用。 终毒物常常是母体化合物，也可以是其代谢
产物。也可以是内源性分子。
1.2 毒物产生毒性的可能途径
直接导致重要器官功能过荷。如过多的糖对 肾功能的影响。
在靶部位直接与靶分子作用，影响组织器官 功能。如河豚毒素阻滞运动神经的钠通道。
的所有成分；单线态氧主要作用于DNA中的鸟嘌呤； 氧自由基可使DNA断裂；过氧化氢只参与DNA损伤过 程。
5 毒物与细胞大分子的共价结合
共价结合指毒物或其活性代谢产物与机体内重要的 大分子物质（蛋白质、核酸、膜脂质）以共价键结 合成稳定的复合物-加合物。
共价结合的特点是永久性地不可逆地改变了内源性 分子的结构。从而损伤内源性大分子的功能。
存在下，催化过氧化氢和有机氢过氧化物还原为水 或醇和水，同时将GSH氧化为GSSG； 谷胱甘肽还原酶：在NADPH存在下将GSSG还原为GSH。
4.3 自由基对生物大分子的损害作用
当体内自由基的产生超过机体抗氧化防御能 力时，即可产生自由基损伤，从而引发疾病 或中毒。
自由基对体内生物大分子的损害作用包括： 4.3.1 脂质过氧化损伤 4.3.2 蛋白质的氧化损伤 4.3.3 DNA的氧化损伤
在靶部位与靶分子作用后产生连锁反应，导 致组织器官功能紊乱和结构损伤。如化学毒 物引起癌变等。
2 毒物对生物膜的损害作用
2.1 对生物膜组成成分的影响 2.2 对生物膜上酶活性的影响 2.3 对生物膜生物物理性质的影响
2.1 对生物膜组成成分的影响
维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转运、 信息传递及内环境稳定是非常重要的。
毒理学第四章毒作用机制(2)

毒理学第四章毒作用机制(2)


为什么要研究化学物毒作用的机制？ （研究外源化学物毒作用机制的意义）
为更清楚地解释描述毒理学资料、评价特定外 援化学物引起有害效应的概率、制定预防策略、 设计危害程度较小的药物和工业化学物以及开发 对靶生物具有良好选择毒性的杀虫剂提供刘宁依 据； 毒理学作为工具学科，通过对外源化学物机制 的研究，有利于人们对机体基本生理和生化过程 以及人类某些重要疾病病理过程的进一步认识。
(三氯甲基过氧自由基） 接受和供给电子的能力使它们成为自由 基反应的重要催化剂
注：O2 本身是自由基，双原子氧分子有 2 个不同配对电子，所以氧经单电子还原为 O2•（一个不配对电子）和 双电子还原为 H2O2（没有不配对电子），故 H2O2 不是合格的自由基，虽然它能形成 •OH 而成为重要的氧化剂。
环氧化物水化酶催化 金属离子由金属硫蛋白形成复合物 4．自由基的解毒（仅举此例子，下页） 5. 蛋白质毒素的解毒
超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽氧化酶（GPO）和过氧化氢酶 （CAT）对超氧阴离子自由基（O2·－）的解毒作用
解毒过程失效 1.解毒能力耗竭（解毒酶、共底物、抗氧化剂） 2.解毒酶失活 3.某些结合反应被逆转 4.解毒过程产生潜在的有害副产物
的内源性分子反应。
亲电物的形成
亲电物
是指含有一个缺电子原子(带部分或全部正电荷)的分 子，它能通过与亲核物中的富电子原子共享电子对而 发生反应。
亲电物的形成 ✓ 通过插入一个氧原子而产生 ✓ 共轭双键形成 ✓ 键异裂 ✓ 金属的氧化还原
表 2 亲电代谢物产生的毒性
亲电子代谢物
源毒物
催化增毒酶
(3)锍离子 表锍离子
(4)金属离子 二价汞离子 二水合二氨基铂离子（Ⅱ）
7，12－DMBA DENA
第4章+毒性作用机制ppt课件

第4章+毒性作用机制ppt课件

n 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用
（反应） ；
n 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构 的紊乱；
n 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机 体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过 机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤 维化等毒性损害。 （无法修复）
物
n 碱基损伤
活性氧攻击DNA 的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的 C8 ，嘧啶的C5与C6双键。
n DNA链断裂：
n DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 DNA链断裂后，有下列途径产生突变：
①DNA链断裂造成部分碱基的缺失；
②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种 酶可以辨别DNA 内异常，并通过切割、再合成、重合 等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达 到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺 入和错误编码；
n 是指含有一个缺电子原子的分子。 n 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的
富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛
共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
n 并不多见。具有一个原子或几个原子有多 余电子。
心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
（2 ）非酶性抗氧化系统
n 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通 过非酶促反应而清除氧自由基。例如， 维生素C、 维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。
n 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px 的作用，使过氧化 物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG) 。有些有 毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如 丙烯腈、苯乙烯等。
毒理学教学大纲

毒理学教学大纲

教学大纲课程名称：动物源食品毒理学学时：64_课程所属专业：食品营养与检测一、课程的性质、目的和任务（一）课程的性质和目的本课程是食品类专业的必修课、专业基础课。

它为后期食品卫生检验学、食品营养学、食品贮存与加工、食品分析与检验技术、绿色食品加工等学科课程的学习提供必要的理论基础知识和基本技术。

民以食为天，“食”是国家大事，也是老百姓生活中的大事。

我们每天要摄入各种食品，要注重营养、注重食品的卫生，更要注重食品的安全—无毒无害，这样才能吃出健康、才能充满活力。

通过学习这本教材，做到科学的饮食，达到掌握动物源食品毒理学基础知识，学会设计和生产较为安全的食品的目的，杜绝或预防食物中毒的发生。

同时，进一步加深对基础生理卫生学、食品营养学、食品卫生学、动植物食品检验、药理学、细胞生物学和生物化学的理解。

最终，让人们食人安全食品，身体健康，具有充沛的精力、稳定的情绪及敏锐的头脑，让人们吃出健康，吃出美好的未来。

（二）课程的主要任务课程的主要任务使学生掌握食品的基本理论、基本知识和基本方法和技术，为学习本专业的相关专业课和专业基础课打下必要的基础。

二、课程教学基本要求1、知识上《动物源食品毒理学》是绿色食品专业的一门专业基础课程，它是研究动物源食品毒理与人体健康关系的一门科学，它包括动物源食品和毒理学两部分内容。

动物源食品主要研究与人体营养的生理基础、营养学基础知识、各类肉食品的营养价值、公共营养卫生等相关动物源食品的营养学及食品安全学的基础理论和实际应用的知识与方法。

毒理学主要研究食品中各种有害因素对人体健康的危害及其预防措施，包括食品污染及预防，食物中毒及其预防措施，各类食品的卫生及建立健全食品卫生监督管理等方面的内容。

通过本课程的学习，使学生掌握动物源食品学的理论知识，培养严谨的实事求是的工作态度，提高学生的团队合作、获取信息、组织协调、自我发展等综合素质。

2、能力上使学生系统掌握动物源食品和毒理学的知识，掌握动物源食品营养素的功能、营养价值和食物来源，防止有毒有害的食品。

毒理学总结

毒理学第一章食品毒理学基础基本概念一、毒物：一般认为，一定条件下，较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质二、毒性：外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。

三、损害作用：外来化合物毒性的具体表现四、靶器官：外源化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择毒性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。

五、生物学标志：是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。

六、选择毒性：一种外源化学物只对某一种生物油损伤，而对其它种类的生物不具有损害作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。

毒物基本特征：对机体不同水平的有害性，但具备有害性特征的并不是毒物，如单纯性粉尘；经过毒理学研究之后确定的；必须能够进入机体，与机体发生有害的相互作用。

毒性作用的分类速发或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用过敏性反应特异体质反应损害作用与非损害作用损害作用的特点：1.影响正常形态学、生理学、生长发育过程，缩短寿命。

2.功能容量降低。

3.外加应激代偿能力降低。

4.某些不利环境影响因素的易感性增高。

非损害作用的特点：1.不改变机能形态、生长发育和寿命；2.不降低功能容量；3.不损伤额外应激状态代偿能力。

4.在机体代偿能力范围之内，维持机体稳态的能力，不增高外界不利因素影响的易感性生物学标志可分为：接触生物学标志；效应生物学标志；易感性生物学标志剂量－反应关系效应（effect)是量反应，指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。

特点：仅涉及个体，即一个动物或一个人；可用一定计量单位来表示其强度。

反应（response）是质反应，指接触某一化学物的群体)中出现某种效应的个体在群体中所占比率。

特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人；2.一般以百分率或比值来表示。

毒作用机制分解


毒物对靶分子的影响
靶分子功能失调
模拟内源性配体 -吗啡激动阿片受体 -蛋白激酶C 抑制靶分子的功能 -干扰离子通道，如阿托品抑制胆碱能M受体、士的宁、筒箭毒碱。 -抑制线粒体电子传递链 影响蛋白质的活性 -蛋白酪氨酸硝化改变蛋白质功能，干扰酪氨酸激酶和磷酸酶参与 的反应 干扰DNA的模板功能 -黄曲霉素8,9-氧化物结合于鸟嘌呤，干扰碱基配对
脂肪酸脱氢产生脂质自由基能启动脂质过氧化作用
单糖易产生自由基，通过氧化脱氢反应可产生多种α-羰醛类产物。 -α-羰醛类产物能与DNA、RNA发生交联，能抗有丝分裂、抗癌；与
蛋白质发生交联使酶失活，使细胞膜变形性下降，导致细胞衰老和死亡
-糖尿病性白内障和毛细血管病也与单糖的自动脱氢氧化有关
电子转移 外源性化合物影响机体的电子传递功能，在电子传递过程中产生 自由基，主要影响线粒体呼吸链的电子传递 线粒体内膜上的呼吸链有NADH呼吸链和FADH2呼吸链。 电子传递链有5类电子传递复合体：NAD+、黄素蛋白、铁硫蛋 白、辅酶Q、细胞色素外源性化合物阻断电子传递，抑制磷酸化 的进行，发生供能障碍，造成生物体内窒息死亡 杀虫剂鱼藤酮阻断电子由NADH向CoQ的传递 抗霉素A阻断电子从Cytb到Cytc1的传递 叠氮化物、CO、氰化物阻断电子由Cytaa3到氧的传递 有些化合物能将血红蛋白中的二价铁通过影响电子传递生产三价 铁，形成高铁血红蛋白血症，影响携氧供能 亚硝酸盐能氧化血红蛋白 N-羟基芳胺、酚类化合物和肼类与氧合血红蛋白共氧化， 形成高铁血红蛋白与过氧化氢
化学物引起生物学微环境改变与毒性
改变生物水相中氢离子浓度 酸 细胞膜脂质相发生物理化学改变以及破坏细胞功能所必需的穿膜溶质梯
度的 溶剂或去污剂
占据位置或空间引起危害 乙二醇 磺胺

第4章 外源化学物毒作用的影响因素


2、异构体和立体构型： 异构体的生物活性有差异，典型的例子是六六 六，有七种同分异构体。常用的有α、β、γ和δ：
γ和δ：六六六急性毒性强， β：六六六慢性毒性大， α、γ：六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用； β、δ：六六六则对中枢神经系统有抑制作用。
带两个基团的苯环化合物的毒性是：
解毒能力的差异
2 修复功能的个体差异： 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力有 差异：
脑组织再生能力很差，一旦损伤，很能修复； 但肝、肾等器官的再生能力很强，损伤后只要脱离接 触，就有可能恢复。
三、宿主其它因素对于毒作用敏感性影响 (一)健康状况： 严重肝炎和肝硬化的病人：肝内CYP45O含量下降 50%； 肾脏功能下降或衰竭：肾脏，重要的排泄器官， 外源化学物在体内的生物半减期明显延长。
5 、与营养物和内源性物质的相似性 某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类 似，可借助这些特异的载体系统吸收。 例如，
尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带； 铅在肠道经钙转运系统主动吸收。
二、理化性质
1、溶解度 ①毒物在水中的溶解度直接影响毒性的大小： 水中溶解度越大，毒性愈大。
大于5μm颗粒在上呼吸道被阻， 1-5μm的颗粒可达呼吸道深部， 小于1μm的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。
3、挥发性 有些有机溶剂的 LD50 值相似，即其绝对毒性相 当，但由于其各自的挥发度不同，所以实际毒性 可以相差较大。
如：苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，即其绝对毒性相同。 但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以 苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，比苯的危害性低。 在 慢 性 毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发 性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。

环境化学物的毒性作用及其影响因素

危害性(hazard)的意义与危险度相似，但缺乏定量概念，未考虑机体可能接触的剂量和损害程度，一般指化学物对机体产生危害的可能性。
（五）剂量
剂量（dose）是指给予机体的或机体接触的外源化学物的数量。 剂量的单位通常是以单位体质量接触的外源化学物数量（mg/kg体质量）或机体生存环境中的浓度（mg/m3空气，mg/L水）表示。 剂量是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对机体作用的性质和程度不同。
1．剂量-效应关系和剂量-反应关系
剂量–效应关系：是指不同剂量的外源化学物与其在个体或群体中所引起的量效应大小之间的相关关系。 剂量–反应关系：是指不同剂量的外源化学物与其引起的效应发生率之间的关系。
2．剂量-效应关系和剂量-反应关系曲线
剂量–效应关系和剂量–反应关系均可用曲线表示(图3-1)，即以表示效应强度的计量单位或表示反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标绘制散点图所得的曲线。
3．最小有作用剂量
1．致死剂量（Lethal dose，LD）
2．半数效应剂量（ED50）
3．最小有作用剂量（MEL）
4．最大无作用剂量（MNEL）
5．急性毒作用带(Zac)
4．最大无作用剂量
最大无作用剂量（MNEL） 又称未观察到作用剂量（NOEL）或称未观察到有害作用的剂量(NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量。
01
直线型
02
抛物线型
03
S形曲线
图3-1 剂量-反应曲线图 图3-1a （直线型） 图3-1b （抛物线型）
图3-1c （S型线型） 图3-1d 剂量–反应曲线 图3-1 剂量-反应曲线图

药物毒理学

药物毒理学Have an independent personality. November 2, 2021第1章绪论1.什么是药物毒理学它主要包括哪两方面的研究药物毒理学是研究药物与机体的有害交互作用及作用规律的科学,它既研究药物对机体的有害作用及作用机制,即药物毒效动力学,又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用的药物的处置动态变化及规律,包括产生毒性作用的药物在体内随时间发生的量和质的变化,即药物毒代动力学,又称药物毒代学;第2章药物毒效动力学详见教材第3章药物毒代动力学详见教材第4章药物对肝脏的毒性作用1.药物引起肝损伤的类型主要有哪些其常见的药物是什么⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化和肝硬化⑹肝脏肿瘤;常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如他汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药;2.药物肝脏损伤的作用机制：①药物在肝脏的代谢耗竭体内还原型谷胱甘肽②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症和免疫反应;第5章药物对肾脏的毒性作用1.药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型药源性肾损害表现有哪些临床综合征请分别举例代表药物;一按损伤部位分类：①肾小球损伤肾小球是肾单位中药物暴露的起始部位：如嘌呤霉素②肾小管和集合管损伤近端小管是药物致肾损伤的最常见损伤部位：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素;二按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B;2.常见的具有潜在肾毒性的药物有哪些⑴抗生素类：如氨基糖苷类新霉素的肾毒性最强,链霉素的肾毒性最低⑵非甾体类抗炎药NSAIDS：如阿司匹林、对乙酰氨基酚短期服用NSAIDS停药后通常可逆转,长期服用引发以肾乳头坏死为特征的镇痛剂肾病,是一种不可逆的病变⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药和脱水药⑻生物制剂⑼中药;3.肾脏易受药物损伤的原因是什么⑴药物代谢方面：肾脏是绝大多数药物和或其代谢物的最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富,使肾皮质成为肾毒性药物的首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜的蛋白成分使其容易受药物免疫机制的损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部位药物浓度高,损伤肾乳头和肾小管;第6章药物对心血管系统的毒性作用1.药物对心血管系统毒性作用有哪些类型常见药物有哪些一药物对心脏毒性作用的类型：①心律失常②心脏肥大③心力衰竭；二药物对血管毒性作用的类型：①高血压、低血压②动脉粥样硬化③水肿④出血;一心脏毒性药物：①抗心律失常药：Ⅰ类,如利多卡因；Ⅱ类,如普萘洛尔；Ⅲ类,如胺碘酮；Ⅳ类,如维拉帕米②强心药：如强心苷③中枢神经系统药物④抗微生物药及抗病毒药⑤蒽环类和其他抗肿瘤药⑥抗组胺药⑦抗炎药物⑧免疫抑制剂；二血管毒性药物：①交感胺②可卡因③尼古丁④抗肿瘤药⑤非甾体抗炎药⑥口服避孕药⑦精神药物;2.药物对心血管系统毒性的作用机制有哪些⑴影响离子通道及离子泵的功能⑵缺血缺氧⑶代谢障碍⑷血管内皮损伤⑸氧化应激⑹血管平滑肌损伤⑺炎性损伤;3.常见的可致尖端扭转型室性心动过速TdP的药物：⑴抗心律失常药：如奎尼丁⑵抗精神病药：如氯丙嗪⑶抗抑郁药：如阿米替林⑷大环内酯受体阻断剂：如特非那定;类抗生素：如红霉素⑸氟喹诺酮类：如氧氟沙星⑹H14.强心苷中毒的常见诱发因素包括：⑴给药不当⑵低钾血症或低镁血症⑶心肌对强心苷的耐受性降低⑷肝肾功能不全⑸高钙血症⑹甲状腺功能低下;第7章药物对神经系统的毒性作用1.药物对神经毒性作用有哪些表现请分别举例代表药物;⑴头痛：如硝苯地平⑵癫痫样发作：如氟喹诺酮类⑶帕金森综合征：如氯丙嗪⑷神经衰弱综合征：如氟喹诺酮类⑸精神病样症状：如异烟肼异烟肼可促使维生素B排泄,使体内维6缺乏⑹听觉和前庭功能损害：如氨基糖苷类⑺周围神经病：如异烟肼;生素B62.常见的神经毒性的药物有哪些一中枢神经系统药物：①阿片类镇痛药,如吗啡②镇静催眠药,如巴比妥类③抗精神病药,如吩噻嗪类④抗癫痫药,如苯妥英钠；二作用于传出神经系统的药物：如阿托品、麻黄碱；三抗肿瘤药：如多柔比星、紫杉醇；四抗菌药：如喹诺酮类;3.药物神经系统损伤的作用机制有哪些请分别举例代表药物;⑴损伤神经元：如多柔比星⑵干扰轴索运输：如紫杉醇⑶干扰髓鞘的形成和维持：如哌克昔林⑷干扰神经传递系统：如麻黄碱;第8章药物对呼吸系统的毒性作用1.药物对呼吸系统毒性有哪些类型各类型有哪些代表性药物㈠呼吸抑制：如吗啡㈡肺水肿：如镇痛药㈢肺炎：如环磷酰胺㈣肺纤维化：如博来霉素该药能被博来霉素水解酶水解,而肺和皮肤缺乏该酶、白消安出现“白消安肺”㈤肺气肿：如焦油㈥哮喘：如青霉素㈦肺癌：如烷化剂㈧肺血管拴塞：如口服避孕药㈨肺动脉高压：如阿米雷司㈩肺血管炎：如金盐;2.药物对呼吸系统毒性的作用机制有哪些⑴颗粒物的沉积和清除⑵氧化负荷⑶肺的毒性介质⑷细胞增殖Ⅰ型细胞受到损伤时可以通过Ⅱ型肺泡细胞的增殖进行修复⑸超敏反应;3.药物引起哮喘可能的机制有哪些请分别举例代表药物;⑴超敏反应：如青霉素⑵抑制环氧化酶：如阿司匹林类引起阿司匹林性哮喘⑶β-受体阻断作用：如普萘洛尔⑷药物对呼吸道黏膜的局部刺激：如色甘酸钠;4.呼吸系统对药物的易感性的原因：⑴呼吸系统直接暴露于空气中⑵呼吸系统接受全部心脏的排血量⑶呼吸系统氧气分压高;第9章药物对血液系统的毒性作用1.药物对红细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;缺乏、㈠贫血：①缺铁性贫血：如异烟肼②巨幼红细胞性贫血：如奥美拉唑致维生素B12乙胺嘧啶致叶酸缺乏③再生障碍性贫血：如氯霉素④溶血性贫血：如伯氨喹；㈡高铁血红蛋白血症：如伯氨喹;2.药物对白细胞毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠白血病：如烷化剂㈡粒细胞缺乏症：如抗肿瘤药;3. 药物对血小板及凝血因子的毒性作用有哪些请分别举例代表药物;㈠血小板减少症：如免疫抑制剂㈡药物对血小板功能的影响：如阿司匹林㈢药物对凝血因子的影响：如青霉素;第10章药物对免疫系统的毒性作用1.药源性免疫介导疾病有哪些常见的相应药物是什么一免疫抑制：如糖皮质激素类、烷化剂二超敏反应：Ⅰ型,如青霉素；Ⅱ型,如解热镇痛抗炎药；Ⅲ型,如青霉素；Ⅳ型,如磺胺类三自身免疫性疾病：如肼屈嗪;2.青霉素引起的过敏性休克的机制是什么Ⅰ型过敏反应机制：青霉素的降解产物与体内大分子物质结合后形成完全抗原,刺激机体产生抗体IgE,并结合到肥大细胞和嗜碱粒细胞表面,使宿主进入致敏状态；当致敏原再次进入机体时,可与致敏肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的IgE结合,诱导细胞释放多种活性介质作用于效应器官,使其发生病理变化,从而出现过敏性休克的症状;第11章药物对内分泌系统的毒性作用⒈药物对内分泌系统肾上腺和甲状腺的毒性作用表现在哪些方面请分别举例代表药物;一药物对肾上腺的影响：⑴导致医源性肾上腺皮质功能不全：如糖皮质激素类⑵导致医源性肾上腺皮质功能亢进：如糖皮质激素类⑶导致损伤性萎缩：束状带和网状带萎缩,如米托坦；球状带萎缩,如螺内酯、卡托普利⑷降低糖皮质激素水平：氨鲁米特⑸影响肾上腺髓质功能：如烟碱；二药物对甲状腺的影响：⑴影响甲状腺摄取碘：如高氯酸根⑵影响甲状腺合成、释放或干扰外周T4转变为T3：如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑⑶损伤甲状腺细胞：如放射性碘⑷免疫机制影响甲状腺功能：如α干扰素⑸促进甲状腺激素代谢：如苯二氮卓类;2.药物对内分泌系统损伤的作用机制：⑴影响激素水平⑵直接破坏组织细胞;第12章药物对皮肤的毒性作用1.常见药物对皮肤的毒性作用有哪些类型㈠接触性皮炎：①原发刺激性接触性皮炎②超敏反应性皮炎③光敏性皮炎㈡荨麻疹㈢痤疮㈣色素异常;2.药物对皮肤毒性作用有哪些作用机制⑴原发性刺激⑵药物超敏反应⑶药物的光敏反应：光毒性作用和光超敏反应;第13章药物对眼的毒性作用1.药物对眼毒性作用有哪些类型请分别举例代表药物;①角膜损伤是药物致盲的主要原因：如氨基糖苷类②眼压升高：如糖皮质激素类③晶状体混浊：如糖皮质激素类④视网膜损伤：如氯丙嗪在视网膜黄斑区可见点状棕色色素堆积、氯喹出现“靶心状”眼底改变⑤视神经损伤：视乳头水肿,如糖皮质激素类；视神经炎,如乙胺丁醇；视神经萎缩,如氯喹;2.药物眼损伤的作用机制：①直接刺激作用②过敏反应③沉淀或色素沉着④干扰眼的生理生化或代谢功能;3.眼易受药物损伤的靶点有哪些①角膜②眼睑③晶状体④视网膜⑤视神经;第14章药物依赖性1.什么是药物依赖性什么是精神依赖性什么是躯体依赖性药物依赖性指由于周期性或反复性使用依赖性药物使机体产生的特殊精神和躯体依赖状态,表现为对依赖性药物的强制性渴求和继续用药的行为以及相应的不适反应;精神依赖性,又称心理依赖性,指由于用药使人产生一种特殊的欣快感和欢愉舒适的内心体验,在精神上驱使用药者表现为一种周期性连续用药的渴求和强迫用药行为,以获得心理上的满足和避免精神上的不适;躯体依赖性,又称生理依赖性,是指由于反复连续用药使机体处于一种适应状态,当中断用药后便可产生一系列强烈的躯体不适反应,出现由于生理功能改变而产生的临床症状和体征,即药物戒断综合征；而且往往同时伴随强烈的用药心理渴求和强迫性的觅药行为;2.简述药物依赖性形成的奖赏通路机制;简述药物依赖性形成的生物化学机制;奖赏通路机制：依赖性药物的共同之处在于它们都可以产生奖赏效应,是一种正性强化效应,使用药者产生强烈的渴望重复用药的倾向,这与中枢奖赏系统的兴奋有关;奖赏通路,即中脑边缘系统多巴胺能神经通路,从中脑的腹侧被盖区胞体发出的纤维,通过前脑内侧束投射到部分边缘叶,特别是伏核、杏仁核以及额皮质;依赖性药物可以刺激奖赏通路,增加伏核多巴胺的释放或者抑制细胞对多巴胺的重摄取,使多巴胺含量相对增多;大脑奖赏系统发生欣悦冲动,使药物依赖者精神上产生欣快感和陶醉感;生物化学机制：依赖性药物首先抑制腺苷酸环化酶,进而减少cAMP的形成；继续慢性给药,某些脑区如伏核中继发性的腺苷酸环化酶表达增强,酶活性增加,对cAMP合成的急性抑制作用进行补偿,使得cAMP生成量在给药的情况下恢复,cAMP上调使蓝斑核细胞对依赖性药物存在代偿反应,即出现耐受和依赖,停止给药产生戒断综合症;3.常见的依赖性药物及其临床表现：⑴阿片类药物⑵巴比妥类和非巴比妥类中枢镇静催眠药物⑶苯丙胺类药物戒断症状出现“回闪”效应⑷大麻主要是四氢大麻酚⑸可卡因类药物可卡因抑制神经末梢突触前膜去甲肾上腺素和多巴胺转运体对儿茶酚胺类递质的再摄取⑹乙醇⑺烟草呼吸麻痹而死亡；尼古丁作用于烟碱型乙酰胆碱受体,主要是α4β2亚型;4.药物依赖性评价和药物依赖性的防治措施：一躯体依赖性试验：自然戒断试验,催促戒断试验,替代试验二精神依赖性试验：自身给药试验,条件性位置偏爱试验,药物辨别试验;①缓解戒断症状②长效替代③阻断性作用④厌恶治疗⑤缓解渴求感;第18章中药的毒性作用1.什么是有毒中药有毒中药广义是指一切中药或中药的偏性,狭义是指容易出现毒副作用的中药,指进入人体后能损害机体的组织器官、扰乱或破坏机体正常生理功能,使机体产生病理变化甚至危及生命的中药;2.常见有毒中药的毒性成分有哪些⑴含生物碱类有毒中药：多为含颠茄碱类、乌头碱类、雷公藤碱、钩吻碱及马钱子碱类的中药⑵含毒苷类有毒中药：因毒苷引起中毒的有强心苷类、氰苷类、皂苷类⑶含毒性蛋白类中药⑷含萜类与内酯类有毒中药⑸其他有毒中药⑹动物类有毒中药⑺矿物类有毒中药：主要为含砷、汞、铅等的中药⑻中成药类;3.中药中毒的主要原因有哪些①对中药毒性的认识不足②剂量不当③用法不当④服药时间不当⑤品种混淆或误服伪品⑥炮制不当或未经炮制⑦配伍不当：辨证用药,中西药配伍,配伍禁忌,妊娠禁忌,服药食忌,证候禁忌;第19章药物安全性评价和GLP实验室1.简述临床安全性评价的分期;Ⅰ期临床试验,为Ⅱ期临床试验提供依据；Ⅱ期临床试验,为Ⅲ期临床试验提供依据；Ⅲ期临床试验,为新药的注册审查提供充分依据；Ⅳ期临床试验;2.实验的设计除应遵循随机、对照和重复的原则外,在动物在体实验设计时还应注意贯彻减少、优化和替代的3R原则;：优良实验研究规范,也称为非临床安全性研究工作质量管理规范,广义上是指严格实验室管理的一整套规章制度,包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求;4.简述GLP实验室建设的基本要求;①必须要有严密的组织管理体系②必须要有一批高素质的研究人员③必须要建立质量保证部门④必须要制定一套完善的标准操作规程⑤必须要有良好的实验设施及仪器设备;第20章一般药理学研究1.药物一般药理学研究的概念、研究内容是什么一般药理学是对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究,包括次要药效学和安全药理学的研究;次要药效学：主要研究药物非期望的、与治疗目的不想关的效应和作用机制;安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上的剂量时,潜在不期望出现对生理功能的不良影响;第21章全身用药的毒性评价1.什么是急性毒性试验简述其常用方法;急性毒性试验又称单次给药毒性试验,系研究动物一次或24h内多次给予受试物后,一定时间内所产生的毒性反应;常用方法：半数致死量法、最大给药量法、近似致死剂量法、固定剂量法、序贯法和累积剂量设计法;2.什么是长期毒性试验长期毒性试验又称反复给药毒性试验,是研究实验动物连续多次给予较大剂量的受试物后产生的毒性反应;3.简述注射制剂的安全性试验;注射给药部位的刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验和热原试验;第22章局部用药的毒性评价1.局部用药毒性的评价方法包括哪些①皮肤用药的急性毒性试验②皮肤用药的长期毒性试验③局部刺激试验④皮肤超敏试验⑤皮肤光敏试验⑥眼刺激性试验等等;第23章药物特殊毒性评价1.简述药物特殊毒性评价的内容和基本原则;特殊毒性评价内容包括遗传毒性、致癌性、生殖和发育毒性及药物依赖性评价;进行药物特殊毒性评价时要遵循以下基本原则：①根据中华人民共和国药品管理法的规定,必须执行药物非临床研究质量管理规范GLP②试验设计应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则③试验设计应符合毒理学试验的基本原则,即随机、对照和重复的原则;2.简述已被OECD及欧盟等相关国际组织接受的评价药物遗传毒性的主要方法;主要有细菌回复突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验和体外微核试验等等;。

毒性作用机理有哪些

毒性作用机理有哪些
毒性作用机理指的是毒素对生物体产生有害影响的具体方式和过程。

毒素的作用机理通常可以分为以下几种类型：
1. 细胞膜损伤
某些毒素具有破坏细胞膜的作用，导致细胞膜通透性增加，并最终导致细胞溶解或死亡。

这种机制通常会导致细胞功能障碍，细胞内代谢失调等问题。

2. DNA损伤
一些毒素可以直接干扰细胞DNA的稳定性，导致 DNA 损伤。

这会影响细胞的复制和修复过程，最终可能导致细胞死亡或突变。

3. 蛋白质修饰
某些毒素可以与细胞内的蛋白质结合，激活或抑制特定的信号通路，从而影响细胞的生理功能。

这种方式会影响蛋白质的正常结构和功能，导致细胞异常。

4. 抗氧化能力降低
一些毒素可能会导致体内氧化应激增加，破坏细胞的氧化还原平衡，进而损害细胞结构和功能。

这种机制会引发细胞损伤和炎症反应。

5. 代谢亚健康
毒素可以影响生物体的代谢过程，干扰细胞内各种代谢途径的正常运转，最终导致代谢紊乱和疾病发生。

结语
毒素的作用机理是多方面的，不同类型的毒素可能采用不同的作用方式。

了解毒素的作用机理，有助于预防和治疗中毒事件。

在使用化学品或食品时，应当注重毒素的潜在危害，以避免不必要的危害发生。

  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋 白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一 是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是 结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞 Ca2+ 动员，可调节细胞的多种生物功能，包括肌 肉收缩、神经转导、细胞分泌、细胞分化和增殖。 信使作用，负 Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用 信使作用 责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系 统或功能性蛋白。
2.1 亲电子剂（electrophiles）
是指含有一个缺电子原子的分子。 带部分或全部正电荷，容易与亲核物中的 富含电子的原子共享电子对而发生反应。 形成方式：
插入的氧原子从外源化学物附着的原子中获得 一个电子，使其具有亲电性。如乙醛 共轭双键通过氧的去电子作用被极化。如醌
2.2 亲核物 (nucleophiles)
2.2.1 与蛋白质的共价结合
化学毒物与蛋白质的共价结合是不可逆的， 影响了蛋白质的结构和功能。如黄曲霉毒 素B1能与白蛋白结合后、使白蛋白丧失了 作为载体的功能。
2.2.2 与核酸分子的共价结合
化学毒物及其代谢产物与核酸分子的共价结合， 是研究化学毒物致癌作用的热点。有研究表明， 一旦细胞内DNA加合物形成，致癌过程即已启动， 随后进入促进和发展阶段。化学毒物与核酸共价 结合形成加合物有两种方式，一种是直接加合， 如烷化剂。另一种是需经代谢活化，生成具有活 性的代谢物才能结合，如多环芳烃类、黄曲霉素 类，大多数的化学物质以这种方式结合。
2.2 共价结合（convalent binding）:
指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机 体的一些重要大分子发生共价结合，形成 加合物，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜 脂质等生物大分子的化学结构与其生物学 功能。共价结合是不可逆 不可逆的。 不可逆 加合物(adducts)指活性化学物与细胞大分 子之间通过共价键形成的稳定复合物 稳定复合物。 稳定复合物
化学物暴露后毒性发展可能存在 的阶段
第一阶段：从暴露部位到靶部位
1终毒物的概念
重要
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的 浓度及持续时间。 终毒物 （ultimate toxicant） 是指与内源靶分子（如 受体、酶、DNA、微丝蛋白、脂质）相互作用， 使整体性的结构或功能改变，从而导致毒性作用 的物质。
一般认为亲核物和活性氧还产物最终还是 形成亲电子物和自由基， 形成亲电子物和自由基，是主要的终毒物
2.4 自由基 (free radicals)
自由基（free radicals）是独立游离存在的 带有不成对电子的分子、原子或离子。自 由基主要是由于化合物的共价键发生均裂 而产生。
2.4.1自由基的来源与类型
并不多见。具有一个原子或几个原子有多 余电子。 最典型的是：
氰化物：苦杏仁经肠道菌糖苷酶催化水解 硒化氢：亚硒酸盐与谷胱甘肽或其他巯基反应 CO: 二卤甲烷经过氧化脱卤的有毒代谢产物
2.3 氧化还原性反应物(redox-active reductants)
具有活性的各种氧化还原反应物
如：能引起高铁血红蛋白的亚硝酸盐。可在小 肠由硝酸盐经肠道菌还原而成，也可由亚硝酸 酯与谷胱甘肽反应产生。
1.1 基因表达的调节障碍
细胞分裂异常：形成肿瘤，畸胎 细胞凋亡：组织退化，或畸胎 蛋白质合成受损
1.2 细胞瞬息活动的调节障碍
特定细胞正常运行的控制是通过作用于膜受体 的信号分子来实现的。
如：Ca2+ ，细胞钙稳态失调学说
1.2.1 细胞内钙稳态
在毒理学中，发现细胞损伤和死亡与胞内 钙浓度增高有关，已发展成中毒机制的一 种重要学说 重要学说，细胞钙稳态紊乱学说，即细 重要学说 胞内钙浓度不可控制地增高，从而产生一 系列反应，导致细胞损伤或死亡。
2.4.2自由基的共同特点是：
重要
（1）具有顺磁性、其化学性质十分活泼、反应性 极高，因而半减期极短，一般仅能以µs计。 半减期极短 半减期极 （2）自由基的产生是可传递的，呈链式 链式的，产生 链式 以后迅速作用于另外一个分子，生成新的自由基， 不断损害机体。 （3）作用半径短 作用半径短，只与临近的分子作用。 作用半径短 （4）自由基存在时间短、半径小，因此无法捕获， 测定非常困难。只能用间接的办法，通过测定自 由基损伤后的产物来证明，如过氧化脂质，丙二 丙二 醛（MDA）。
终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而 另外一些毒物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物 转化为有害产物的过程称为增毒（toxication）或代谢 活化（metabolic activation）。
2终毒物的类型
(1) 亲电子剂（electrophiles） (2) 亲核物 (nucleophiles) (3) 氧化还原性反应物(redox-active reductants) (4) 自由基御系统
（1） 酶性抗氧化系统
SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族， 如CuZn-SOD、Fe-SOD与Mn-SOD。它们在细 胞内定位变化很大，CuZnSOD存在多种脏器 内如肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。 它的唯一生理功能是歧化超氧阴离子(O2-•)，生 成H2O2和O2。
尽管对某些外源化学物毒作用机制进行了 深入的研究，但大多数毒物的毒性作用机 制尚未完全阐明。关于中毒机制的理论和 假设较多，例如，细胞钙稳态学说、自由 基学说等。
毒作用的机制（4个历程）
目前为止大家比较认同，多数毒物发挥毒作用至少经历4个过程：
重要
1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运 转运至一个 转运 或多个靶部位； 2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用 反应） （反应）； 3、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构 的紊乱 紊乱； 紊乱 4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机 体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过 机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤 维化等毒性损害。（无法修复） （无法修复）
维生素E：它必须与膜结合才能发挥抗氧化 作用。首先与氧自由基反应，生成生育酚 自由基，再由抗坏血酸—GSH氧化还原偶 联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化 剂，主要通过提供不稳定的氧给过氧自由 基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。
2.4.4自由基对生物大分子的损害作 用 （1） 脂质过氧化损害：
（2）蛋白质的氧化损伤
机制：
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为： 在α-位置上将一个氢原子除去，形成C—中心 自由基，再加氧其上，生成过氧基衍生物。后 者分解成NH3及α-酮酸，或生成NH3、CO2与醛 类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结构 破坏脂肪族氨基酸的结构。 破坏脂肪族氨基酸的结构 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢，而多形成羟基 形成羟基 衍生物。后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联 交联 衍生物 成二聚体。 成二聚体
1. 靶分子的属性
实际上所有内源分子都是毒物潜在靶分子； 最为重要的是生物大分子如：核酸和蛋白质； 也涉及一些小分子如：膜脂质。
2.反应的类型
非共价结合 共价结合 去氢反应 酶促反应 电子转移
2.1非共价结合（nonconvalent binding）:
通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具 有代表性的是毒物与膜受体、细胞内受体、离子 通道以及某些酶等靶分子的交互作用。 非共价结合一般是可逆 可逆的，导致的毒性损害较小。 可逆 如西维因，一种有机氯农药，也可与乙酰胆碱酯 酶结合，呈疏松的整体分子结合，主要靠静电氢 键结合，所以影响较小，是可逆的，机体慢慢会 恢复。但不能使复能剂，用解磷定无效，反而妨 碍解毒。
后果
氧化的后果是凝集与交联，或是蛋白质的降解 与断裂，这主要取决于蛋白质成分的特征及自 由基的种类。
（3） 对DNA的氧化损伤
活性氧对DNA的损伤作用，可能是突变和癌 变的基础，还与细胞凋亡有关。 碱基损伤
活性氧攻击DNA的靶位点是腺嘌呤与鸟嘌呤的 C8，嘧啶的C5与C6双键。
DNA链断裂：
DNA链断裂在基因突变的形成过程中有重要意义。 DNA链断裂后，有下列途径产生突变：
①DNA链断裂造成部分碱基的缺失； ②DNA链断裂后，正常的细胞将启动修复过程，多种 酶可以辨别DNA内异常，并通过切割、再合成、重合 等途径使之修复。如酶也受自由基破坏或功能难以达 到修复的要求，可能造成被修复的DNA碱基的错误掺 入和错误编码； ③可能引起癌基因的活化，或抑癌基因的失活。
第二阶段：终毒物与靶分子的反应
二信使。上述Ca2+ 浓度的变化过程呈稳态状，称 为细胞内钙稳态。
1.2.2 钙稳态失调的机制
1.2.2.1 细胞内钙稳态的失调
细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程 中起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内 Ca 流增加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加， 或抑制细胞膜向外逐出Ca2+ ，表现为细胞内 Ca2+浓度不可控制的持续增加，即打破细胞内 钙稳态，或称为细胞内钙稳态的失调。
（2）非酶性抗氧化系统
在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通 过非酶促反应而清除氧自由基。例如，维生素 、 维生素C、 维生素 维生素E、 维生素 、GSH、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 、尿酸、牛磺酸和次牛磺酸等。 谷胱苷肽(GSH)参与GSH—Px的作用，使过氧化 物还原为H2O和氧化型谷胱苷肽(GSSG)。有些有 毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质过氧化，如 丙烯腈、苯乙烯等。
脂质过氧化(lipid peroxidation) ：指 主要由自由基引起的多不饱和脂肪 酸的氧化作用对生物膜 生物膜具有强烈的 生物膜 破坏作用。
脂质过氧化的后果：
①细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 ②脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其 中特别有害的是一些不饱和醛类。 ③对DNA影响：
一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱 基，特别是鸟嘌呤碱基的氧化； 一是脂质过氧化物的分解产物，丙二醛可以共价结 合方式导致DNA链断裂和交联。