经典型霍奇金淋巴瘤的病理诊断

cd30判读标准
一、稳定一致性表达
CD30的表达在淋巴瘤细胞中具有稳定一致性的特点。

在病理学上，CD30主要表达于某些类型的淋巴瘤细胞表面，这些淋巴瘤细胞主要存在于霍奇金淋巴瘤(HL)以及间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)等亚型中。

在这些特定的淋巴瘤亚型中，CD30的表达可以被报告为“阳性”或“阴性”。

1.1 经典型霍奇金淋巴瘤 (cHL)：在cHL中，CD30的表达通常呈阳性，这是诊断cHL的重要指标之一。

1.2 间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL)：ALCL的肿瘤细胞通常表达CD30，也可以据此对ALCL进行诊断。

二、定量分析
在免疫组织化学或免疫细胞化学染色中，CD30的表达程度可以进行定量分析。

CD30阳性的肿瘤细胞表现出不同程度的表达强度，这有助于疾病的预后判断和指导治疗。

2.1 表达强度：CD30的表达强度可以作为评估肿瘤细胞活性和增殖能力的一个重要指标。

高表达强度的CD30通常与更活跃的肿瘤细胞增殖和更差的预后相关。

2.2 阳性细胞比例：在评估CD30的表达时，阳性细胞的比例也是重要的考虑因素。

在某些类型的淋巴瘤中，如cHL，CD30阳性细胞的比例越高，疾病的预后通常越差。

总结：CD30的表达状态和表达程度是淋巴瘤诊断和治疗的重要参考指标。

在病理学实践中，需要严格遵守规定的判读标准，对CD30的表达进行准确评估，以指导正确的诊断和治疗方案。

霍奇金淋巴瘤的临床病理特征浅析摘要】目的霍奇金淋巴瘤(Hodgkin‘s lymphoma)是淋巴系统的一种独特的恶性疾病，开始常发生于一组淋巴结，然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织。

霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞是一种独特的瘤巨细胞即Reed-Sternberg细胞(R-S细胞)，R-S细胞在不同病例的肿瘤组织或同一病例的不同病变时期中所占的数量和比例各异；霍奇金淋巴瘤病变组织中常有不等量的各种炎细胞浸润和不同程度的纤维化；临床上，在霍奇金淋巴瘤的后期约10％的病例可有骨髓受累，但不会转化为白血病。

男性多于女性(1.3～1.4∶1)。

发病年龄发达国家呈双峰分布，第1 年龄高峰在15～39 岁，第2 峰在50 岁以后。

我国和日本发病无年龄的双峰分布，发病多于40 岁左右。

淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤的最常见临床表现，初诊时多数患者无明显全身症状，20%～30%患者表现发热、盗汗、消瘦。

发热可为低热，有时为间歇高热(Pel-Ebstein 热)。

此外可有瘙痒、乏力等。

1、病理改变霍奇金淋巴瘤最常累及颈部淋巴结和锁骨上淋巴结，其次为腋下淋巴结、纵隔淋巴结、腹膜后和主动脉旁淋巴结等。

局部淋巴结的无痛性、进行性肿大往往是首发症状，也是导致病人就珍的主要原因。

晚期可累及脾、肝、骨髓等处，以脾脏受累相对多见。

1.1大体改变，病变的淋巴结肿大，早期可活动，随着病程的进展，相邻的肿大的淋巴结相互粘连、融合成人的肿块，有时直径可达到10cm以上，不易推动。

若发生在颈部淋巴结时，甚至可形成包绕颈部的巨大肿块。

随着纤维化的增加，肿块由软变硬。

肿块常呈结节状，切面灰白色呈鱼肉状，可有灶性坏死。

1.2镜下改变，霍奇金淋巴瘤的组织学特征是在以淋巴细胞为主的多种炎细胞混合浸润的背景上，有不等量的肿瘤细胞，即R-S细胞及其变异细胞散布。

典型的R-S细胞(诊断性R-S细胞)是一种直径20—50μm或更大的双核或多核的瘤巨细胞。

瘤细胞呈圆形或椭圆形，胞浆丰富，略嗜酸性或嗜碱性，细胞核圆形或椭圆形，双核或多核。

霍奇金淋巴瘤诊断标准引言霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma, HL）是一种起源于被感染的淋巴细胞的恶性肿瘤。

该病通常以淋巴结肿大为首发症状，可能伴随全身性症状如发热、夜间盗汗和体重下降等。

由于其临床表现多样，诊断过程需要综合临床表现、实验室检查以及病理学检查等多方面信息。

本文将详细介绍霍奇金淋巴瘤的诊断标准。

临床表现1. 淋巴结肿大：最常见于颈部、腋下或腹股沟区域。

2. 全身性症状：包括发热、盗汗和不明原因的体重减轻。

3. 疲劳感：患者常感到异常疲倦。

4. 瘙痒：部分患者可能出现皮肤瘙痒。

5. 酒精诱发的疼痛：在受影响的淋巴结区域饮酒后可能会感到疼痛。

实验室检查1. 全血细胞计数：可发现贫血、白细胞计数异常或血小板减少。

2. 生化检测：肝功能测试可能显示异常。

3. 炎症标志物：如血沉和C反应蛋白可能升高。

4. 血清蛋白电泳：检查是否存在异常蛋白。

影像学检查1. CT扫描：评估身体内多个区域的淋巴结是否受累及器官受累情况。

2. PET-CT扫描：用于确定疾病的范围和活性，帮助分期。

3. 胸部X线：评估纵隔淋巴结是否受累。

病理学检查1. 淋巴结活检：是确诊霍奇金淋巴瘤的金标准。

2. 免疫组织化学染色：确认Reed-Sternberg细胞的存在。

3. 分子生物学检测：对某些疑难病例进行辅助诊断。

分期霍奇金淋巴瘤的分期依据Ann Arbor系统，分为四期：- I期：疾病局限于一个淋巴结区或一个外淋巴结区。

- II期：疾病涉及两个或以上的淋巴结区，但都在隔膜的一侧。

- III期：疾病已经扩散到隔膜的两侧。

- IV期：疾病已经扩散到一个或多个器官，如肝脏、骨髓等。

每个阶段还可以根据有无"B"症状（即体温高于38°C、盗汗、体重减轻超过10%）进一步分类为A或B。

结语霍奇金淋巴瘤的诊断是一个多步骤的过程，涉及临床评估、实验室检查、影像学和病理学检查。

正确的诊断对于制定治疗计划和预测预后至关重要。

病理霍奇金淋巴瘤的病理特点为：(1)病变部位淋巴结的正常淋巴组织结构全部或部分破坏。

(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分，多为淋巴细胞，并可见浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织等。

在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型RS细胞及其变异型。

它们是霍奇金淋巴瘤真正的肿瘤细胞。

经典型霍奇金淋巴瘤的RS细胞CD15及CD30抗原表达阳性，是识别RS 细胞的重要免疫标志。

最新检测证明RS细胞来源于淋巴细胞，主要是B淋巴细胞。

霍奇金淋巴瘤的病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐向邻近的淋巴结及向远处扩散；原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见。

霍奇金淋巴瘤累及的淋巴结肿大，早期无粘连，可活动，如侵入邻近组织则不易推动。

淋巴结互相粘连，形成结节状巨大肿块。

切面呈[1]白色鱼肉状，可有黄色的小灶性坏死。

疾病分类最新的WHO分类将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodularlymphocyte-predominant，NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。

结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式，背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞，典型的RS细胞罕见，大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/histocytic)细胞，细胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花样”，故又称爆玉米花(popcorn)细胞，L/H细胞表达B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15及CD30均阴性。

临床多表现颈部局限性病变，局部治疗疗效好，预后好。

经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodular sclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classicalHL)、混合细胞型(mixed cellularity HL)和淋巴细胞消减型(lymphocyte depletion HL)4个亚型。

淋巴瘤病理诊断中的抗体选择（周小鸽）1、经典霍奇金淋巴瘤（CHL）：如果怀疑是CHL，一般要选择：CD3、CD20、CD30、CD15、PAX-5、LCA。

HRS细胞是CHL的瘤细胞，它们表达CD30（97％）、CD15(约80％)、PAX-5(约95%)、CD20(约20％)。

基本不表达CD3和LCA。

CHL的背景细胞中，T细胞比B细胞多，并且T细胞是围绕HRS细胞，而B细胞远离HRS细胞。

这样CD3和CD20也有助于诊断。

PAX-5和LCA主要有助于鉴别间变性大细胞淋巴瘤，后者PAX-5阴性、LCA阳性。

2、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）：如果怀疑NLPHL，一般选择CD3、CD20、CD21、CD30、CD15、LCA、EMA、BCL-6、CD57。

NLPHL中CD21能清楚地显示树状突细胞网（FDC 网），常常是大网。

瘤细胞不表达CD30和CD15，但总是表达CD20、LCA和BCL-6，也常表达EMA。

背景中CD57阳性T细胞增多，有些病例中可见CD57阳性细胞围绕瘤细胞形成花环状。

CD20阳性的瘤细胞周围没有B细胞，CD3阳性细胞常常围绕“爆米花”细胞。

3、淋巴母细胞淋巴瘤（LB）:如果怀疑LB，无论是T还是B淋巴母细胞淋巴瘤，应选择PAX-5、CD7、TdT、CD34、Ki-67。

由于母细胞很幼稚，很少表达CD3或CD20，因此，应选用能在幼稚细胞中表达的CD7和PAX-5。

TdT和CD34均可在LB中表达，但不是100％，因此，上“双保险”以免漏诊。

Ki-67阳性率一般在40％－80％。

4、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）：如果怀疑是DLBCL，一般要选择：CD3、CD20、Ki-67、CD10、BCL-6、MUM-1。

DLBCL一般CD20阳性，CD3阴性，Ki-67大于50％。

CD10、BCL-6和MUM-1三个抗体是用于亚型的。

生发中心细胞来源的DLBCL一般CD10阳性，或只有BCL-6阳性；除此之外均为生发中心外活化B细胞来源。

恶性淋巴瘤不同病理类型的淋巴瘤，其诊断和治疗在一些方面是不同的。

对所有病例而言，最重要的第一步都是要作出正确的病理诊断。

因此，每个疾病的治疗指南都是从血液病理学评价开始的。

每个指南都包括推荐的分期方法及诊断和复发时的治疗选择。

第一节霍奇金淋巴瘤（HL）美国的统计数据显示霍奇金淋巴瘤的5年生存率有明显改善，在过去40年中，远远超过其它癌症。

美国2005年就有7350个新发病例，估计死亡病例有1410人。

如果这些新发病例能被适当的治疗及管理，则将有极大的可能被治愈。

一、常规检查1、B症状2、ETOH不可耐受性3、瘙痒4、疲乏5、体力状态评分6、浅表淋巴结的体检7、肝脾体检8、全血细胞计数，白细胞分类，血小板计数9、血沉10、LDH、肝功能、白蛋白11、血尿素氮、肌酐12、胸部X线13、胸部/腹部/盆腔 CT14、PET 扫描，特别是CT可疑病灶15、骨髓活检（IB-IIB期和III-IV期）二、定性定量检查1、淋巴结切除活检2、免疫组化，对经典型则非必需检查项目。

3、结节性淋巴细胞为主型应检测CD3，CD15，CD20，CD21，CD30，CD57。

4、经典型推荐检测CD3，CD15，CD20，CD30，CD45。

三、分期及预后不良因素1、分期淋巴瘤的准确分期与治疗方案的拟订及预后均密切相关，需采取全面、细致的检查、诊断步骤，并按程序有计划地进行。

目前国内外广泛采用的恶性淋巴瘤临床分期标准是Ann/Arbor分期系统，Cotswolds修订版，见表1。

表1 Ann/Arbor分期系统，Cotswolds修订版Ⅰ累及单一淋巴结区Ⅱ累及横膈同侧多个淋巴结区Ⅲ累及横膈两侧多个淋巴结区Ⅳ多个结外病变，或淋巴结病变合并结外病变X 肿块＞10cmE 淋巴结病变扩展至结外，或孤立结外病变A/B B症状：体重减轻＞10％、发热、盗汗2、预后不良因素局限期：⑴巨大肿块纵隔肿块（后前位胸片）纵隔肿块大于在T5-6水平胸廓横径的35％其它部位肿块＞10cm（CT）⑵无B症状者血沉≥50mm⑶超过3个部位⑷B症状⑸结外侵犯进展期：⑴白蛋白＜4g/dL⑵血红蛋白＜10.5g/dL⑶男性⑷年龄≥45岁⑸Ⅳ期⑹白细胞增多（＞15000/mm3）⑺淋巴细胞减少（＜8％或＜600/mm3）四、综合治疗总原则霍奇金淋巴瘤的治疗除特殊情况外推荐应用综合治疗，其中需要考虑的重要方面包括治疗的顺序、放射治疗野和照射剂量以及联合治疗的毒性等。

霍奇金淋巴瘤知识简介霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma, HL）是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤，以Reed-Sternberg细胞的存在为特征。

HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型，前者又细分为多种亚型。

本文将详细介绍霍奇金淋巴瘤的临床表现、常用术语、病理过程、病因、发病机制、类型、并发症、诊断方法、鉴别诊断、治疗及预防等内容。

一、临床表现及特征1. 淋巴结肿大最常见的表现是无痛性、渐进性淋巴结肿大，通常首先出现于颈部和锁骨上区。

肿大的淋巴结质地坚实，可移动，但不疼痛。

2. 全身症状部分患者表现为B症状，即发热、盗汗和体重减轻。

其他症状还包括乏力、食欲减退和皮肤瘙痒。

3. 器官受累当疾病进展时，肿瘤可侵及其他器官如脾脏、肝脏、骨髓和肺，导致相应器官的症状和功能障碍。

4. 其他症状少数患者可出现皮肤瘙痒、酒后疼痛和皮疹。

二、常用术语解释1. Reed-Sternberg细胞霍奇金淋巴瘤的特征性细胞，通常为双核或多核的大细胞，是确诊霍奇金淋巴瘤的重要依据。

2. B症状指霍奇金淋巴瘤患者出现的发热、盗汗和体重减轻三种全身症状，提示疾病活动性强、预后较差。

3. 淋巴结活检通过外科手术或针吸取淋巴结组织进行病理检查，以确诊霍奇金淋巴瘤。

4. 免疫组织化学染色使用抗体检测组织样本中特定蛋白质，以辅助诊断和分类淋巴瘤。

5. PET-CT正电子发射断层扫描结合计算机断层扫描，用于评估肿瘤的代谢活性和分布情况，是霍奇金淋巴瘤分期和疗效评估的重要工具。

三、病理全过程霍奇金淋巴瘤的病理过程包括以下几个阶段：1. 起始阶段通常起源于单一淋巴结，Reed-Sternberg细胞的出现是病理特征。

淋巴结内的正常结构被肿瘤细胞破坏，导致淋巴结肿大。

2. 局部扩散肿瘤细胞逐渐扩散至邻近的淋巴结，并可能累及区域内的其他淋巴组织，如脾脏、肝脏等。

3. 全身扩散随着疾病进展，肿瘤细胞通过淋巴系统和血液循环扩散至远处淋巴结和其他器官，如骨髓、肺、肠道等。

恶性淋巴瘤治疗指南2011年5月（第一版）河南省肿瘤研究院淋巴瘤研究所河南省肿瘤医院郑州大学附属肿瘤医院河南省淋巴瘤临床治疗协作组霍奇金淋巴瘤（一）病理诊断淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma, LPHD）经典型霍奇金淋巴瘤（Classical Hodgkin lymphoma）-- 结节硬化型（Nodular sclerosis, NSCHL）-- 混合细胞型（Mixed cellularity, MCCHL）-- 淋巴细胞消减型（Lymphocyte-depleted, LDCHL）-- 淋巴细胞富含型（Lymphocyte-rich, LRCHL）（二）不良预后因素临床分期：Ann Arbor分期（Ⅰ-Ⅳ期，B症状，大肿块，结外病变）--Ⅰ-Ⅱ期年龄：≥50岁（欧洲协作组，EORTC）；≥40岁（加拿大协作组，NCIC）组织学分类：混合细胞型和淋巴细胞消减型（加拿大协作组，NCIC）血沉和B症状：＞50mm不伴B症状或＞30mm伴B症状（德国协作组、欧洲协作组， GHSG 、EORTC）；＞50mm或B症状（加拿大和美国协作组，NCIC、NCCN）纵膈肿块：纵膈肿块比例（MMR）＞0.33（德国协作组、美国协作组，GHSG、NCCN）；纵膈胸廓比例（MTR）＞0.35（5、6胸椎水平）（欧洲协作组，EORTC）；纵膈肿块比例（MMR）＞0.33或＞10cm（加拿大协作组，NCIC）淋巴结累及部位：＞2个（德国协作组，GHSG）；＞3个（欧洲、加拿大、美国协作组，EORTC、NCIC、NCCN）结外病变：任何累及结外的病变（德国协作组，GHSG）大肿块：＞10cm（美国协作组，NCCN）--Ⅲ-Ⅳ期（国际预后评分，IPS）白蛋白＜4g/dL血红蛋白＜10.5g/dL男性临床分期Ⅳ期外周血白细胞≥15000/mm3外周血淋巴细胞比例＜8%或绝对值＜600/mm3（三）治疗选择A．经典型霍奇金淋巴瘤一线方案ⅠA-ⅡA期，无不良预后因素：ABVD方案2-4个周期联合累及野放疗；ABVD方案4-6周期（完全缓解后巩固2周期）不联合累及野放疗；Ⅰ-Ⅱ期，有不良预后因素伴大肿块ABVD方案4-6周期联合累及野放疗；Ⅰ-Ⅱ期，有不良预后因素不伴大肿块ABVD方案4-6周期联合或不联合累及野放疗；Ⅲ-Ⅳ期ABVD方案6-8周期联合或不联合放疗（大肿块或残留区）；剂量增高BEACOPP方案8周期或4周期加标准BEACOPP方案4周期联合或不联合放疗（大肿块或残留区）（IPS>3）；B.淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤一线治疗ⅠA-ⅡA期累及野放疗ⅠB-ⅡB期R联合或不联合累及野放疗化疗联合或不联合累及野放疗R联合或不联合化疗联合或不联合累及野放疗ⅢA-ⅣA期化疗联合或不联合累及野放疗R联合或不联合化疗姑息治疗（放疗或观察）ⅢB-ⅣB期化疗联合或不联合累及野放疗R联合或不联合化疗联合或不联合累及野放疗C. 疗效评价1. 完全缓解：观察随访2.部分缓解：加累及野放疗后观察随访或临床试验3.疾病稳定或进展：重新病理活检明确诊断，应用二线治疗方案（四）临床试验部分缓解患者的后续治疗（Ⅰ-Ⅳ期）a)重新活检联合或不联合PET/CTb)累及野放疗后观察c)一种化疗方案疗效达平台期后序贯一或二种其它方案获得完全缓解后联合或不联合累及野放疗（五）化疗方案A．经典型霍奇金淋巴瘤一线方案ABVD方案BEACOPP方案复发难治二线治疗放疗挽救方案化疗联合或不联合放疗大剂量化疗加自体干细胞支持联合或不联合放疗化疗方案--ICE方案--MINE方案--VIM-D方案--DHAP方案--ESHAP方案--改良ChlVPP方案--GVD方案--IGEV方案--GCD方案B.淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤一线方案ABVD方案CHOP方案CVP方案EPOCH方案单药R二线方案同复发难治经典型霍奇金淋巴瘤（六）放射治疗联合化疗的剂量:--非巨块型（ⅠA-ⅡA期）：20-30Gy（联合ABVD方案）--非巨块型（ⅠB-ⅡB期）、巨块型、非巨块型（Ⅲ-Ⅳ期）：30-36Gy（联合BEACOPP方案）--巨块型（各期）：30-36Gy（联合ABVD方案）单独放疗的剂量（常用于淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤）--累及区：30-36Gy--非累及区：25-30Gy注意事项：如果可能，高颈区（所有患者）和腋下区（女性）应排除在放射区外绝经前女性放疗时考虑卵巢固定术保护卵巢功能非霍奇金淋巴瘤一. 常见病理诊断(一）惰性非霍奇金淋巴瘤小B细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病滤泡淋巴瘤（1-2级）边缘区淋巴瘤黏膜相关淋巴组织--胃--非胃脾脏淋巴结内（二）侵袭性非霍奇金淋巴瘤滤泡淋巴瘤（3级）套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤Burkitt淋巴瘤淋巴母细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤（非特殊性）鼻型NK/T细胞淋巴瘤二. 治疗指南小B细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（一）鉴别诊断单克隆B淋巴细胞增多症--外周血淋巴细胞绝对值<5000/mm3--淋巴结肿大<1.5cm--无临床症状--随访观察（二）预后因子1. Rai分期系统--低危（0期）外周血成熟淋巴细胞增多>15000/mm3骨髓成熟淋巴细胞比例>40%无淋巴结、肝、脾肿大和贫血、血小板减少--中危（Ⅰ、Ⅱ期）伴淋巴结、肝、脾肿大无贫血、血小板减少--高危（Ⅲ、Ⅳ期）伴淋巴结、肝、脾肿大伴贫血（血红蛋白<11g/dL）、血小板减少（血小板计数<100000/mm3）2. Binet分期系统--A期血红蛋白>10g/dL、血小板>100000/mm3淋巴结肿大累及部位<3个--B期血红蛋白>10g/dL、血小板>100000/mm3淋巴结肿大累及部位>3个--C期血红蛋白<10g/dL、血小板<100000/mm3任意淋巴结肿大累及部位数目3. 分子免疫学不良预后指标--免疫球蛋白重链可变区突变≤2%--CD38≥30%--ZAP70≥20%4. 分子遗传学（FISH）--不伴11q和17q缺失--伴17q缺失--伴11q缺失5. 外周血淋巴细胞倍增时间≤6个月6. 终末器官功能状态（三）治疗选择A. 一线治疗体质弱、年龄>70岁或有严重合并症，不能耐受嘌呤类药物治疗苯丁氨酸氮芥联合或不联合强的松环磷酰胺联合强的松联合或不联合R单药R冲击糖皮质激素年龄<70岁，无严重并发症，能够耐受嘌呤类药物治疗氟达拉宾+环磷酰胺±R氟达拉宾±R注意事项肺部反复感染氟达拉宾不能耐受合并自身免疫性溶血性贫血氟达拉宾禁用检测患者免疫球蛋白水平，使IgG≥500mg/dl建议氟达拉宾治疗期间和之后口服阿昔洛韦和磺胺类药物预防感染疗效评价1.完全或部分缓解：观察、复发难治二线方案、异基因骨髓移植或临床试验（伴11q和17q缺失或其他不良预后因子的患者）2.疾病稳定或进展：临床研究、复发难治二线方案B. 复发难治二线治疗注意事项缓解时间>3年，仍然使用一线方案缓解时间<2年，使用一线没有采用的方案二线方案大剂量甲基强的松龙或地塞米松+R剂量密集型RCHOP方案HyperCVAD方案（A+B）EPOCH方案OFA±R（草酸铂、氟达拉宾、阿糖胞苷）（四）临床试验完全或部分缓解后沙利度胺100mg qn维持治疗。

EB病毒感染与淋巴系统肿瘤的病理诊断及鉴别诊断解放军总医院第四医学中心病理科主讲人：李亚卓EB病毒简介EBV是隶属于γ疱疹病毒的DNA病毒，唯一宿主是人类，主要侵袭人B细胞与口咽部上皮细胞EBV感染多指人群感染EBV后的一种携带状态，可无临床症状EBV形态呈圆形，直径180nm，二十面体；基本结构为核样物、衣壳和囊膜三部分根据产生抗原的不同可将EBV 感染分为3型潜伏Ⅰ型：仅表达EBNA1，见于EBV 阳性的伯基特淋巴瘤(BL)潜伏Ⅱ型：表达EBNA1和LMP1，见于EBV 阳性的HL 、周围型NK /T 细胞淋巴瘤和其他一些B 细胞淋巴瘤潜伏Ⅲ型：表达EBNA1，EBERs ，LMP1等，见于严重免疫抑制患者中与EBV相关的淋巴增殖性疾病EB 病毒感染分型EBV相关疾病潜伏感染类型及基因表达类型核抗原1(EBNA1)核抗原2-6(EBNA2-6)膜蛋白1(LMP-1)膜蛋白2(LMP-2)mRNA(EBER)细胞和疾病潜伏I+---+BL细胞株\伯基特淋巴瘤\胃癌潜伏II+-+++BL细胞\鼻咽癌\霍奇金淋巴瘤\NK/T细胞淋巴瘤潜伏III +++++LCL\传染性单核细胞增多症\免疫缺陷相关B淋巴瘤\X染色体相关淋巴增生疾病其它+/---++健康携带者血中B细胞注：EBER：EBV编码的小RNA；LCL：类淋巴母细胞株EB病毒的致瘤机制Array EBV的致瘤机制还不是很清楚，有3种可能途径EBV感染宿主细胞后，其基因整合到宿主基因组中，使宿主基因发生突变，导致肿瘤发生EBV编码的产物促进肿瘤的发生，如EBV编码的LMP1是一种有确切致瘤作用的蛋白EBV感染使淋巴细胞系Fas-Fas L介导的细胞凋亡受抑以及凋亡抑制基因Bcl-2表达异常，淋巴细胞凋亡受抑而发生淋巴瘤EBV（抗原）和宿主反应EB病毒相关淋巴瘤分子机制EBVLMP-1浆细胞膜TRAFsTRAFsJAK3细胞浆p38/p42/44MAPKsSEKJNKAP-1IκB NFκBNFκB STAT ATF2转录活化增殖分化凋亡细胞核EB病毒相关淋巴瘤1、成熟B细胞淋巴瘤●Burkitt淋巴瘤（BL）●淋巴瘤样肉芽肿病（LG）●EBV阳性的DLBCL●浆母细胞淋巴瘤（PBL）2A、儿童EBV感染导致的成熟T/NK细胞淋巴瘤●蚊虫叮咬超敏反应●种痘样水疱病（HV）●种痘样水疱病样T细胞淋巴瘤（HVTCL）●系统性EBV阳性T细胞淋巴组织增殖性疾病2B、成熟T/NK细胞淋巴瘤●NK/T细胞淋巴瘤，鼻型（NKT）●血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）●肠病性T细胞淋巴瘤●皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（SPTL）●外周T细胞淋巴瘤（PTL, NOS）3、霍奇金淋巴瘤（HL）●经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）●结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）4、免疫缺陷相关淋巴增殖性疾病●移植后淋巴增殖性疾病（PTLD）淋巴结基本结构正常的淋巴结直径约1mmB区：淋巴滤泡T区：副皮质区+滤泡间区淋巴窦是确定淋巴结最可靠的结构生发中心B 细胞来源的高度侵袭性肿瘤常发生于结外部位，形成一个巨大肿物，少数可表现为白血病 细胞形态单一，中等大小，胞质嗜碱性肿瘤凋亡明显，可见较多吞噬核碎屑的巨噬细胞，呈满天星样 地方性：4-7岁儿童最常见，50%累及颌面骨，几乎所有病例都有EBV 感染；散发性：常见于儿童和年轻人，最常受累部位为回盲部，EBV 感染率约30%；免疫缺陷相关性：常见于HIV 感染患者，淋巴结和骨髓受累多见，EBV 感染率约25%~40%伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma, BL）形态单一，中等大，核圆形，染色质粗块状，2~4个小核仁，核分裂像>10个/HPF 大量瘤细胞凋亡，被巨嗜细胞吞噬，呈现满天星样伴浆细胞分化：浆细胞样，丰富的嗜碱性胞质，核偏位，可见核周空晕不典型Burkitt：瘤细胞异型性更大，核仁显著，Ki-67指数需达90%~100%，且有MYC异位的证据BL形态学CD10+，Bcl-6+，Bcl-2-Ki-67指数达90%-100%IgH基因重排阳性几乎所有病例均有MYC基因易位，t(8;14) (q24;q32)无Bcl-2，Bcl-6基因易位BL免疫组化及分子生物学IgH和MYC染色体易位（+）EBER原位杂交（+）有丰富的核糖体，常有脂膜包涵体，缺乏糖原颗粒，可有核小囊和突起BL超微结构m:线粒体的极性聚集；er：疏松的内质网；np:核突起BL鉴别诊断前驱淋巴母细胞性淋巴瘤核圆形，核仁较小，染色质粉尘状，可见星空现象；TDT(+)，CD34(+)，EBV(-)，Bcl-2(-)，Ig-MYC(-)弥漫大B细胞淋巴瘤中心母细胞型瘤细胞体积大，2~3个较大核仁，贴膜排列；若瘤细胞表达Bcl-2，Ki67<80%，则支持弥漫大B细胞淋巴瘤；诊断困难时FISH检测MYC基因易位粒细胞肉瘤多见于儿童，好发于眼眶和皮肤；细胞质丰富，嗜酸性，可见分化程度不同的粒细胞；MPO(+)，CD15(+)弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）弥漫性增生的大B细胞恶性肿瘤，瘤细胞核的大小相当于正常吞噬细胞核或正常淋巴细胞的2倍，有明显核仁泡状核，胞质相对丰富发病年龄比较宽泛，中位年龄60-70岁，也可见于儿童倾向于表现为结外病变，就诊时多较局限进展快速，若不治疗，预后差EBV阳性弥漫性大B细胞淋巴瘤, 非特殊类型（DLBCL，NOS）WHO 2008EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma of the elderly老年性EBV 阳性DLBCL，临时病种指非免疫缺陷者，通常在> 50 岁，中位年龄71岁儿童与青少年极其罕见EBV 阳性的DLBCL较EBV 阴性者预后差WHO 2017EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma, NOSEBV 阳性DLBCL, NOS, 正式病种EBV 阳性DLBCL 年轻患者在增多，宽泛的形态谱和更好的生存期70%发生于结外，常见于皮肤、肺、扁桃体及胃，有或没有淋巴结侵犯30%侵犯淋巴结皮肤受累明显升高DLBCL ，NOS临床特征瘤细胞为转化B细胞、免疫母细胞、H/R-S样瘤巨细胞可出现大片地图样坏死分为2型，多形性亚型，转化系列大B淋巴细胞、反应性小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、上皮样细胞，形态多样；大B细胞亚型，主要由转化大B淋巴细胞组成多形性亚型大B细胞亚型DLBCL，NOS病理学特点免疫表型：LMP-1+、MUM-1+、CD10-、Bcl6-、PD-L1+、PD-L2+分子生物学：IgH克隆性重排阳性、EBER+表达CD30、EBNA2预后差EBERCD20DLBCL，NOS免疫表型及分子生物学45岁为界>45岁EBV+ DLBCL中位生存期2年老年性预后差，即使应用Rituximab治疗年轻患者预后明显好EBV+ DLBCL (n=96)EBV-neg DLBCL (n=107)DLBCL，NOS预后DLBCL，NOS鉴别诊断传染性单核细胞增多症：形态学表现相似，在诊断困难的情况下，单克隆检测有助于鉴别，IgH克隆性重排阴性老年人EBV阳性的经典霍奇金淋巴瘤：EBV阳性DLBCL中超过50%的细胞表达CD20；B细胞特异性转录因子OCT-2和BOB-1表达残存B细胞和RS样细胞；CD30、LMP1和EBER不能鉴别诊断与EBV相关的淋巴瘤：根据患者的临床病史、发病部位和免疫组化，还需与淋巴瘤样肉芽肿、浆母细胞淋巴瘤和移植后淋巴增殖障碍性疾病鉴别浆母细胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL）具有浆母细胞形态和免疫表型特征的弥漫大B细胞淋巴瘤由于PBL高度侵袭的本质和浆细胞分化的特点，归为DLBCL的一种罕见亚型目前认为HIV、EBV感染及MYC基因易位可能与PBL发生有关男性多发，发病年龄在40-50岁最多见的原发部位为口腔，且EBV感染率高虽然早期治疗效果明显，但复发率高且预后极差，3/4的患者中位生存时间只有6-7个月国内9例PBL报道，中位生存时间5个月PBL病理形态大形异型淋巴样细胞弥漫浸润，可见星空现象肿瘤细胞圆形或椭圆形，呈免疫母细胞样或浆细胞样，胞质丰富、核偏位、核仁明显，偶见核周空晕，核分裂像易见背景见浸润的小的成熟的淋巴细胞PBL免疫组化表达肿瘤细胞CD138+、CD38+、VS38c+、EMA+、MUM1+、CD79a+/-、CD45-、CD20-、PAX5-PBL鉴别诊断Burkitt淋巴瘤：B细胞标记CD20+，生发中心B细胞标记CD10+DLBCL：可伴有浆细胞分化，但B细胞标记CD20+ALK阳性的DLBCL：可有具有浆母细胞淋巴瘤的免疫表型，但其ALK为阳性浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤：浆细胞标记阳性，但增殖指数较低，且血清中可检测到大量单克隆性免疫球蛋白（M蛋白峰）EBV相关T/NK细胞疾病进展儿童EBV阳性的T/NK细胞增殖性疾病•儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤•T/NK细胞型慢性活动性EBV感染性，系统型•种痘样水疱病样淋巴增殖性疾病•严重蚊虫叮咬过敏症WHO 2017WHO 2017WHO 2008Systemic EBV-Positive T cell lymphoproliferative disease of childhood 儿童系统性EBV 阳性T 细胞淋巴组织增生性疾病Systemic EBV-Positive T cell lymphoma of childhood儿童系统性EBV 阳性T 细胞淋巴瘤儿童系统性EBV 阳性T 细胞淋巴瘤，不再称为“淋巴增殖性疾病”，因其具有暴发性临床过程，且常与噬血细胞综合征相关联儿童系统性EBV 阳性T 细胞瘤。