阿尔茨海默病血液标志物研究进展

浙江临床医学２０１６年１２月第１８卷第ｌ２期　

阿尔茨海默病的生物标志物研究概况　

吴绍长　

老年性痴呆（ＡＤ）一种与年龄相关的神经退化性疾病，　

由多种病因所导致，临床主要表现为进行性记忆减退、认知　

障碍以及其他神经精神症状和行为障碍，病理学主要表现为　

脑皮质广泛萎缩、颞叶和海马皮质等部位神经元丢失、老年　

斑（ＳＰｓ）、神经原纤维缠结（ＮＦＴｓ　ｏ近年来，老年性痴呆　

的发病率、病死率较高，根据流行病学调查…，美国ＡＤ患　

患者数已达５００万，并预期在２０５０年将增加至１０００万；日　

本＞６５岁ＡＤ的患病率为３．８％，其中ＡＤ为２．１％，ＡＤ女性　

患病率高于男性；我国＞５５岁人群ＡＤ患病粗率合计为２．０％，　

＞６５岁为３．５％，且ＡＤ导致死亡的相对危险度为１．７１％。可见，　

老年性痴呆给政府、社会和患者家庭带来巨大的经济和生活　

负担。目前对确诊的中、重度ＡＤ尚无特效治疗方法，而早　

期识别和干预该病对患者、家庭和社会具有重要意义。研究　

生物标记物不仅可以从分子水平探讨ＡＤ的发病机制，还能　

准确、敏感地对ＡＤ进行早期诊断，较大程度上为临床治疗　

提供辅助依据，深受研究人员和临床医生的关注。本文就近　

些年ＡＤ的生物标志物的研究作一简要进行概况。　

１脑脊液（ＣＳＦ）的生物标志物　

１．１　Ｂ一淀粉样蛋白（Ａ１３）相关生物标志物Ａ１３是淀粉　

样前体蛋白（ＡＰＰ）经淀粉样前体蛋白裂解酶水解后产物，　

是构成ＳＰｓ的主要蛋白，主要包括Ａ１３４０和Ａ　Ｂ４２两种形　

式，研究发现，ＡＢ４２相对于Ａ１３４０，毒性更强，更易聚集　

形成ＳＰｓ　。Ｃａｒｏｌ等［３］报道ＣＳＦ中Ａ　８　４０降低对ＡＤ诊断　

的敏感性为８０．０％，特异性为９０．０％，Ａ　６　４２降低的敏感性　

为８７．Ｏ％，特异性９０．０％。ＡＢ４２在ＡＤ患者ＣＳＦ中显著降低，　

其诊断ＡＤ的准确率可达８０％一９０％，是目前广泛认可的　

标志物之一。与ＡＰＰ降解相关的酶如　、Ｂ分泌酶以及可　

《中国医学前沿杂志（电子版）》２０１６年第８卷第１１期　・述评・１　ＤＯｌ：１０．１２０３７／ＹＸＱＹ．２０１６．１１—０１　

阿尔茨海默病生物标志物的研究进展、　问题和展望　王俊，王延江（第三军医大学大坪医院神经内科，重庆４０００４２）　阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’Ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是　一种以进行性认知功能障碍和行为损害为主要临　床表现的神经退行性疾病，是老年期痴呆的最常　见类型。目前全球ＡＤ患者已达３０００多万，而我　国ＡＤ患病总人数已超过６００万。ＡＤ己成为全球　需优先解决的重大健康问题，但临床上尚无针对该　病的有效的治疗措施。近期多项以Ｂ．淀粉样蛋白　（ａｍｙｌｏｉｄ一１３　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＩ３）为靶点的药物三期临床试　验宣告失败，其主要原因之一可能为干预时机过晚。　因此，早期诊断、早期干预成为ＡＤ研究领域的重　要方向，具有重要的科学及临床意义。但目前尚缺　乏敏感性和特异性高的早期诊断方法。生物标志物　是ＡＤ早期诊断、病程监测、指导治疗和疗效判断　的重要依据【１Ｉ２】，因此寻找有效的生物标志物已成　为ＡＤ领域亟待解决的重要问题。　１　ＡＤ生物标志物的研究现状　ＡＤ生物标志物的研究主要基于ＡＤ的自然　历程及病理机制。当前国际上大规模ＡＤ生物标　志物研究主要包括阿尔茨海默病神经影像学计划　（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ＇ｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｉｎｇ　Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ，ＡＤＮＩ）、　澳大利亚老龄化影像学、生物标志物及生活方式研　究（ｔｈｅ　Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ　Ｉｍａｇｉｎｇ，Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ＆Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ　Ｆｌａｇ—　ｓｈｉｐ　Ｓｔｕｄｙ　ｏｆＡｇｅｉｎｇ，Ａｎ３Ｌ）、显性遗传性阿尔茨海默　病网络研究（ｔｈｅ　Ｄｏｍｉｎａｎｔｌｙ　Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　Ｎｅｔ－　ｗｏｒｋ，ＤＩＡＮ）等。ＡＤＮＩ研究（ｈｔｔｐ：／／ａｄｎｉ．１ｏｎｉ．ＵＳｅ．　ｅｄｕ／）于２００４年启动，包括ＡＤＮＩ　１、ＡＤＮＩ　ＧＯ、　ＡＤＮＩ　２三个阶段，共纳入１６００多名研究对象，并　收集其影像学资料及生物样本，用以研究ＡＤ的自　然发展历程。ＡＩＢＬ研究（ｈｔｔｐｓ：／／ａｉｂ１．ｃｓｉｒｏ．ａｕ／）于　２００６年启动，以探索ＡＤ　的生物标志物、认知特征、　健康状态及生活方式相关的保护或危险因素为目　的，目前纳入１０００多名研究对象。ＤＩＡＮ研究（ｈｔｔｐ：／／　ＷＷｗ．ｄｉａｎ—ｉｎｆｏ．ｏｒｇ／）通过对显性遗传性ＡＤ的研究　为解码散发性ＡＤ及其他类型的痴呆奠定基础。上　述研究均介绍了ＡＤ发生发展的自然历程，证实了　ＡＤ发生过程中生物标志物的变化顺序：ＡＢ、ｔａｕ　蛋白、神经变性、认知功能下降。因此，寻找ＡＤ　生物标志物应从其发生机制及病理环节着手：即　Ａ［３代谢异常（过度产生、清除障碍和沉积）及ｔａｕ　蛋白代谢异常（过度磷酸化、神经原纤维缠结形成）、　其他继发病理事件（炎症、氧化应激、能量代谢障碍、　血一脑脊液屏障损害）、神经变性（突触功能障碍、　神经元损伤／丢失、脑萎缩）等［３，４１。　当前研究的生物标志物的来源主要包括体液标　志物（脑脊液、血液、唾液、尿液）和影像标志物（结　构影像、功能影像和分子影像）［５－７１。其中脑脊液　Ａｐ４２、脑脊液磷酸化ｔａｕ（ｐ—ｔａｕ）蛋白、脑脊液总　ｔａｎ（ｔ．ｔａｕ）蛋白、磁共振海马萎缩、正电子发射计　算机断层扫描（ｐｏｓｉｔｒｏｎ　ｅｍｉｓｓｉｏｎ　ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，ＰＥＴ）　影像『包括ＰＥＴ－氟代脱氧葡萄糖（ＦＤＧ）和ＰＥＴ－　ＡＩ３］已经确认其诊断价值并纳入新的ＡＤ诊断标准　开始应用于临床【８　］。近期研究发现了ＰＥＴ－ｔａｎ示踪　剂，因ｔａｕ蛋白与认知的相关性较强，使ＰＥＴ－ｔａｕ成　为ＡＤ生物标志物研究的热点之一　研究结果显示，　基金项目：科技部“重大慢性非传染性疾病防控研究”重点专项（２０ｌ６ＹＦＣ１３０６４０１）　通讯作者：王延江Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｙａｊａ＠１６３．ｔｏｍ　

齐齐哈尔医学院学报２００８年第２９卷第２１期　

阿尔茨海默病的临床研究进展　

魏军李虹万　・综述・讲座・　

【摘要】阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ，ＡＤ）在１００多年前被提出，该病是一种起病隐袭的进行性发　展的痴呆，约占老年期痴呆的２／３，临床表现是以记忆障碍、抽象思维和计算损害、人格和行为改变为特　征。由于阿尔茨海默病病因不明，尚无特效药物治疗，预后较差，故已成为人们关注的社会问题。本文　

对ＡＤ的病因方面相关的遗传学、神经影像学、神经病理学、神经生化学、电生理和ＡＤ所伴发症状的临　

床研究；以及ＡＤ的预防与治疗研究进展的有关文献进行综述。　【关键词】阿尔茨海默病神经影像神经生化治疗　

阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｓ，ＡＤ）提出已有１００多年，是　

一种起病隐袭的进行性发展的痴呆，约占老年期痴呆的２／３，　

临床表现是以记忆障碍、抽象思维和计算损害、人格和行为改　

变为特征，ＡＤ症状发作后平均生存期为８～１Ｏ年，少数可活　

更长时间。由于阿尔茨海默病病因不明，尚无特效药物治疗，　

预后较差，故已成为人们关注的社会问题。现就阿尔茨海默　

病的临床研究的有关文献进行综述。　

１　ＡＤ病因学研究　

１．１　遗传学的研究　ＡＤ发生原因，不仅与环境心理因素有　

关，而且遗传学研究已确定的四种基因，分别是位于２１号染　

色体的淀粉样前体蛋白（ＡＰＰ）、位于１４号染色体的早老素一　

１（ＰＳ１）、位于１号染色体的早老素一２（ＰＰ２）基因和位于１９　

号染色体的载脂蛋白Ｅ（ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　Ｅ，ａｐｏＥ）基因。其中　

前三种基因的突变或多态性与家族性ＡＤ的关系密切，ａｐｏＥ　

与散发性ＡＤ的关系密切。动物实验研究揭示载有人类的　

ＡＰＰ和ＰＳ１突变基因的转基因小鼠脑内ＡＢ有过度表达的沉　

积，由此推理ＡＢ过度表达可能是ＡＤ发生主要原因之一。上　

述４种基因只能解释所有ＡＤ中的５Ｏ　与其相关，提示还有　

其他与ＡＤ关联的基因如ＰＬＡＵ基因及ＮＥＰ基因等。　

阿尔茨海默病发病机制的生物学研究

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）是老年人常见的一种神经系统退行性疾病，由德国医生阿尔茨海默于1906年首次描述。该病的症状包括短时记忆丧失、智力障碍、语言障碍、行动困难等，并且随着病情的发展会导致严重的认知功能障碍和行为障碍，基本上不可逆转，病因至今仍未完全明确。本文将侧重探讨阿尔茨海默病的发病机制和生物学研究进展。

一、阿尔茨海默病的基本病理学特征

阿尔茨海默病主要的病理学特征是细胞内沉积Abeta（beta淀粉样蛋白）和tau蛋白质，导致神经元的退行性变和突触的丧失。其中Abeta是通过淀粉样前体蛋白（amyloid precursorprotein, APP）的加工过程产生的，而tau蛋白质是通过神经元胞质中的微管结构紊乱造成的。这些病理学变化直接影响神经元的功能，并最终导致病情恶化。

二、生物学研究进展

1. Abeta对神经元的毒性作用

近年来的研究表明，Abeta对神经元有直接毒性作用。Abeta沉积增加了氧化应激和炎症反应，降低了突触功能和神经元的生存能力，使得神经元退化和丧失，最终导致认知障碍。研究发现，清除Abeta能够恢复神经元的正常功能，因此，有些治疗方法现在的重点放在清除Abeta上。

2. 过氧化物酶的作用

过氧化物酶（catalase）是一种细胞内主要氧化抗氧化酶，可以降解氢过氧化物，消除自由基，减轻细胞的氧化应激损伤。研究表明，盐酸吗啡(HM)有较好的抗氧化作用，可以通过上调神经元内的过氧化物酶产生的过氧化物酶来抵消Abeta所激活的氧化应激和炎症反应，防止神经元丧失和突触功能障碍。

3. Tau蛋白质与微管结构紊乱

tau蛋白质的异常聚集和突触丧失与阿尔茨海默病的发病相关。tau蛋白异常的磷酸化和紊乱的微管结构导致神经元退化和丧失。研究人员发现，调控mTOR降解途径能够恢复tau蛋白正常的稳态，维护神经元的正常功能。这个研究结果提供了理解tau蛋白异常聚集的新思路，也为阿尔茨海默病治疗提供了新的目标和方向。