原发中枢淋巴瘤诊治进展-专家笔谈

原发性中枢神经系统淋巴瘤 (primary centralnervous system lymphoma ，PCNSL) 是一种局限于于大脑、脑脊膜、脊髓和眼的侵袭性的节外非霍奇金淋巴瘤 (NHL) ，是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤 [1] 。

近年来发病率迅速增长，其发病率在各年龄段的上升速度均居颅内各肿瘤之首。

随着艾滋病发病率的增高，器官移植及免疫抑制剂使用的增加. 颅内淋巴瘤的发病率在不断升高。

相对于体部的非霍奇金淋巴瘤而言， PCNS是L 一种潜在的可治愈的疾病，然而目前此病诊疗现状是：临床表现复杂，诊断和治疗困难，病人预后差。

其主要原因是此种疾病发病率低各研究中心之间缺乏有效的联合。

本文就目前该病的研究现状做一综述。

1.流行病学：PCNS是L 一种较为少见的恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤(NHL)的2%~3%，占原发性颅内肿瘤的 0.5%~2%。

可以发生于任何年龄，发病高峰为 45～70岁，10岁以下很少见，免疫正常人群中平均发病年龄为 55岁，免疫缺陷人群为 30岁; 好发于男性，男：女约 2～3∶1。

本病约占中枢神经系统 (CNS) 原发肿瘤的 2%，占全部恶性淋巴瘤的0.7%～2%。

近年文献资料表明在过去20年内，免疫力低下和免疫力正常患者 PCNS 的L 发病率逐年增加。

特别是老年人中 PCNSL 的发病率上升更为明显，而且最近一项研究发现老年黑人的发病率明显低于老年白人 [2] 。

由于HIV 的流行和免疫抑制剂的使用 , 免疫功能不全人群的 PCNS增L 多, HIV 患者发生 PCNSL的风险较普通人群增高 3600倍。

从目前诊疗水平来看 PCNSL患者的生存率仍然很低，其影响因素主要有 HIV感染和高龄。

2.病因及发病机制：由于 CNS并无淋巴循环和淋巴组织聚集， PCNS的L 病因和发病机制仍处于假说阶段。

目前主要有以下几种学说： 1) 病毒诱导指由感染或炎性过程导致非肿瘤性淋巴细胞在中枢神经系统反应性积聚。

近年来随着诊断技术的提高、艾滋病发病率的上升，以及器官移植及免疫抑制剂使用的增加，原发性中枢神经系统淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma，PCNSL)的发病率不断升高，其发病率上升速度居颅内各肿瘤之首。

相对于原发于颅外的非霍奇金淋巴瘤而言，PCNSL被认为是一种潜在的可治愈的疾病，由于此种疾病发病率低，各研究中心之间缺乏有效的联合，致使目前此病的治疗现状并不理想。

事实上多年来，PCNSL的治疗似乎进入“瓶颈”阶段：大剂量甲氨蝶呤仍然是最主要的治疗药物，但其副作用大、应用繁琐，对于其他药物单药或联合应用的疗效尚有争议。

近几年许多新药在PCNSL一线和二线治疗方面取得了一些进展。

本文将结合最新的文献报道以及正在进行的临床试验对PCNSL药物治疗的现状和前景加以综述。

1. PCNSL概述PCNSL是一种局限于大脑、脑脊膜、脊髓和眼的侵袭性的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤(Non Hodgkin Lymphoma NHL)，是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤[1]。

PCNSL仅占NHL的2%～3%，占原发性颅内肿瘤的0.5%~2%。

可发生于任何年龄，发病高峰为45～70岁。

近年文献资料表明在过去20年内，免疫力低下和免疫力正常患者PCNSL的发病率逐年增加，特别是老年人中PCNSL的发病率上升更为明显。

此外，由于HIV 的流行和免疫抑制剂的使用, 免疫功能不全人群的PCNSL 明显增多，HIV患者发生PCNSL 的风险较普通人群增高3600 倍。

从目前诊疗水平来看PCNSL患者的生存率仍然很低，其影响因素主要有HIV感染和高龄。

目前大量临床研究表明完全切除肿瘤或广泛的次全切除与仅进行立体定向活检相比，患者并没有明显的生存获益。

因此PCNSL的手术目的仅是为了获得明确的病理诊断而不进行常规的大范围切除。

PCNSL对化疗及放疗极为敏感，与系统的非霍奇金淋巴瘤类似。

【淋巴瘤专家共识2018】原发中枢神经系统淋巴瘤的诊断与治疗原发中枢神经系统淋巴瘤原发中枢神经系统淋巴瘤（Primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是原发于结外的非霍奇金淋巴瘤，仅限于颅脑、软脑膜、脊髓和眼球组织侵犯，而无其他组织或淋巴结浸润。

PCNSL是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，约占颅内肿瘤的3%，占非霍奇金淋巴瘤中的1%，病理类型90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤，50%·70%BCL-6高表达，90%以上MUM-1高表达，具有高度侵袭性，预后差。

该病中位发病年龄60岁左右，且近年来在免疫功能正常的患者中发病率呈逐年上升趋势。

由于PCNSL的发病部位特殊及血脑屏障的存在，对于该病的诊断及治疗均存在困难，目前暂无标准治疗方案。

由于眼球组织侵犯，以局部治疗为主，不在此讨论。

PCNSL的影像学诊断PCNSL由于发病位置特殊，活检困难，影像学早期诊断十分重要。

目前标准的影像学诊断及疗效评估主要依赖T1加权增强磁共振成像（MRI）。

尽管免疫正常PCNSL患者中约50%在T1加权MRI上可见增强病灶，但有约25%的患者表现为T2/FLAIR上的高密度非增强病灶，因此T2/FLAIR有助于检测出一些无症状非增强的中枢神经淋巴瘤。

值得注意的是，由于放化疗及退行性变导致的脑白质病变亦可导致T2/FLAIR的脑白质变性，因此亟待新的影像学手段进一步提高诊断水平。

弥散加权是目前研究较多的一种影像学检测手段，有助于区分细胞较多弥散受限的PCNSL和少细胞的肿瘤如胶质瘤，也与预后相关。

Wieduwilt等发现低弥散系数患者预后更好。

代谢影像学如正电子发射计算机断层显像（PET）/MRI、波谱分析亦是新的研究方向。

PCNSL诊断标志物早诊断早治疗对于提高PCNSL患者预后至关重要，但由于PCNSL侵犯部位多为深部脑实质，活检较为困难。

研究人员对于PCNSL协诊标志物进行了研究，发现一些驱化因子（如CXCL13）和细胞因子（如IL-10）可以与影像学结合协助诊断。

・专家笔谈・原发中枢神经系统淋巴瘤的诊治进展赵瑜　周颖ＤＯＩ：１０畅３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１３．１２．００３作者单位：１００８５３　北京，解放军总医院血液科通讯作者：周颖，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｏｙｕ３０１＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ 原发中枢神经系统淋巴瘤（ｐｒｉｍａｒｙｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍｌｙｍｐｈｏｍａ，ＰＣＮＳＬ）属于结外侵袭性非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的一种特殊类型，占颅脑肿瘤的１％～６％，在ＮＨＬ中不足１％。

其中９６％以上为高度恶性的Ｂ细胞淋巴瘤，弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤是其中最常见的亚型，而Ｔ细胞淋巴瘤和低度恶性淋巴瘤仅占１％～４％。

由于发病时病变仅存在于脑实质（少数可发生于脑脊膜或眼后），病变取材困难，影像学特征性缺乏特异性，因此诊断有一定难度，而治疗也不靠手术，因此临床医生需提高对本病的认识。

一、病因和易患因素先天性或获得性免疫缺陷是发生ＰＣＮＳＬ的高危因素，如存在慢性炎症性疾病（系统性红斑狼疮、结核、血管性或先天性严重免疫缺陷病等），艾滋病患者或器官移植后接受免疫抑制治疗（如环孢素Ａ和他克莫司）的患者更常发生ＰＣＮＳＬ，其中肾移植受者发生率约为２％，心脏、肺或肠道移植受者的发病率可能更高。

由于高度活性的抗反转录病毒治疗（ＨＡＡＲＴ）的出现，目前ＡＩＤＳ患者中ＰＣＮＳＬ的发生率明显降低。

近年来免疫功能正常人群的发生率也不断上升，发病中位年龄多在６０～６５岁。

二、临床表现及诊断流程ＰＣＮＳＬ与其他颅内肿瘤的临床表现类似，缺乏特征性。

可有局灶神经系统损伤的表现如认知缺损、偏瘫、语言障碍、记忆丧失、小脑症状，或头痛、恶心、呕吐等非特异性颅内压增高的表现，少数患者可有癫痫样发作。

部分伴有眼部受累患者，表现为视物模糊、疼痛、玻璃体混浊等。

脊髓受累时可出现颈背部疼痛及相应脊髓病变的症状和体征。

但很少出现一般淋巴瘤常见的全身症状，如发热、盗汗、体重减轻等。

㊃专题㊃通信作者:顾伟英,E m a i l :g u w e i y i n g2001@163.c o m 原发中枢神经系统淋巴瘤的诊疗王 飞,岳延华,陆 洛,顾伟英(苏州大学附属第三医院血液科,江苏常州213003) 摘 要:原发中枢神经系统淋巴瘤是指局限于中枢神经系统而无其他部位受累的非霍奇金淋巴瘤的一种特殊类型,由于其发病率相对较低,病理标本相对难获得,给基础和临床的研究带来了一定的困难㊂尽管这些研究的样本量相对较少,遗传学及分子生物学研究证实了其特殊的遗传背景及分子生物学特征㊂尽管大剂量甲氨蝶呤的应用明显改善了这部分患者的预后,但由于大部分的临床研究为Ⅱ期单中心的临床试验且样本量相对较少,尚无统一的最佳治疗方案,而对于老年及复发难治患者的治疗尚无大宗的临床研究数据支持㊂本文将对原发中枢神经系统淋巴瘤的临床及分子生物学特点以及治疗进行综述㊂关键词:淋巴瘤;中枢神经系统;遗传学;分子生物学;治疗中图分类号:R 733.41 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)06-0502-06d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.06.004D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m ph o m a W a n g F e i ,Y u eY a n h u a ,L uL u o ,G u W e i y i n gD e p a r t m e n t o f H e m a t o l o g y ,t h eT h i r dA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f S o o c h o w U n i v e r s i t y ,C h a n g z h o u 213003,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :G u W e i y i n g ,E m a i l :g u w e i y i n g2001@163.c o m A B S T R A C T :P r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a r e f e r s t o a s p e c i a l t y p eo f n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a t h a t i s c o n f i n e dt ot h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m w i t h o u te v i d e n c eo fs y s t e m i cs p r e a d .I t sr e l a t i v e l y l o wi n c i d e n c ea n dt h e l i m i t e d p a t h o l o g i c a l s p e c i m e n s b r i n g c e r t a i n d i f f i c u l t i e s f o r f u r t h e r r e s e a r c h .G e n e t i c a n dm o l e c u l a r b i o l o g y st u d i e s h a v e c o n f i r m e d i t s s p e c i f i c g e n e t i c b a c k g r o u n d a n dm o l e c u l a r b i o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s ,b u t t h e s a m pl e s i z e o f t h e s e s t u d i e s i s r e l a t i v e l y s m a l l .A l t h o u g h t h e a d m i n i s t r a t i o n o f h i g h -d o s em e t h o t r e x a t e h a s s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d t h e p r o g n o s i s o f t h e p a t i e n t s ,t h e r e i s s t i l l n ou n i f o r m o p t i m a l t r e a t m e n t ,f o rm o s to f t h ec l i n i c a l s t u d i e sa r e f o c u s e do n p h a s e Ⅱs i n g l e -c e n t e r c l i n i c a l t r i a l sa n dt h es a m p l es i z e i sr e l a t i v e l y l i m i t e d .B e s i d e s ,t h e r ea r en oe n o u g hd a t at os u p p o r tc l i n i c a l s t u d i e s f o r t r e a t m e n to f t h ee l d e r l y a n dr e l a p s e dr e f r a c t o r ypa t i e n t s .T h i sa r t i c l er e v i e w st h ec l i n i c a l a n d m o l e c u l a rb i o l o g ic a l c h a r a c t e r i s t i c s a nd t he t r e a t m e n t of p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m ph o m a .K E Y W O R D S :l y m p h o m a ;c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ;c y t o g e n e t i c s ;b i o l o gi c a l f e a t u r e s ;t r e a t m e nt 顾伟英,主任医师㊁教授,医学博士,博士生导师㊂中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第一届青年委员㊂江苏省医学会遗传学分会委员㊂常州市医学会血液学分会副主任委员㊂江苏省第五期"333工程"第二层次培养对象,常州市卫生领军人才㊂主要从事白血病基础和临床研究,尤其是白血病微小残留病的监测及分子靶向免疫治疗㊂2005年3-9月前往法国巴黎P e t i e r -S a l p e t r i e r e 集团医院血液科进修学习㊂在省级以上学术期刊共发表学术论文70余篇,其中第一作者或通讯作者40余篇,S C I 收录24篇㊂主持完成多项省市级课题,获省科技进步奖二等㊁三等奖各1项,江苏省卫生厅新技术引进奖二等奖3项,江苏省卫生厅医学进步奖三等奖1项,市科技进步奖一等奖1项,市科技进步奖二等奖2项,市科技进步奖三等奖3项㊂原发中枢神经系统淋巴瘤(p r i m a r y ce n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m ph o m a ,P C N S L )是指起源于大脑㊁脊髓㊁软脑膜或者眼的淋巴瘤,占非霍奇金淋巴瘤(n o n -H o d g k i nl y m p h o m a ,N H L )的1%,占原发性中枢神经系统肿瘤的2%~3%,年发病率约为0.47/10万,中位发病年龄约为56岁,男性发病略高于女性,65岁以上人群的发病有明显的升高[1]㊂免疫缺陷是P C N S L 明确的发病高危因素,在先天性或获得性免疫缺陷的个体,P C N S L 发病风险为4%,P C N S L 是艾滋病相关的恶性肿瘤之一,而H I V 感染也是P C N S L 的不良预后因素㊂在此,我们仅讨论免疫正常个体相关的P C N S L ㊂P C N S L 的临床表现缺乏特异性,相较于颅压增高(32%~33%)以及癫痫(11%~14%)等症状,P C N S L 在临床上更多的表现为局灶性的神经功能缺损(56%~70%),认知和行为改变(32%~43%),其临床表现多与发病部位相关㊂60%~70%的患者表现为单一病灶,其余为多灶性疾病,60%的P C N S L 表现为幕上的占位,包㊃205㊃‘临床荟萃“ 2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2019,V o l 34,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.括额叶(15%),颞叶(8%),顶叶(7%),枕叶(3%),基底节和脑室周围(10%),胼胝体(5%);后窝(13%)以及脊髓(1%)[1]㊂磁共振(m a g n e t i c r e s o n a n c e i m a g i n g,M R I)是目前检测P C N S L最敏感的影像学手段,影像学上多表现为孤立性肿块,呈T1低信号,T2等信号或高信号,在MR I增强上明显强化,在弥散加权成像(d i f f u s i o nw e i g h t e d i m a g i n g, DW I)呈高信号,周围可见水肿及肿块压迫征象㊂其影像学特点和胶质瘤㊁脑膜瘤以及转移瘤相对难鉴别,诊断的 金标准 仍然有赖于病理活检㊂1病理特点P C N S L病理上大多数为大B细胞淋巴瘤(l a r g e B-c e l l l y m p h o m a,L B C L),占95%以上,2%为T细胞淋巴瘤,其余少见的类型包括伯基特淋巴瘤㊁淋巴母细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤[1]㊂P C N S L的典型组织学特征之一是血管生成,肿瘤血管周围淋巴瘤细胞的聚集,从而可破坏血脑屏障㊂在L B C L病理的免疫组织化学中典型的表现为C D20+C D19+ C D22+P A X5+C D79a+,细胞表面表达I g M和I g D,不表达I g G,C D10极少阳性(<10%),60%~ 80%的P C N S L表达B C L6;MUM-1染色阳性率为95%;56%~93%的病例表达B C L2[2]㊂有前瞻性的临床研究认为B C L-6的表达与患者的不良预后相关[3],但也有小型的回顾性临床研究得到了相反结果,这些结果有可能归因于B C L-6的预后意义与不同治疗选择相关㊂MY C基因在P C N S L中的表达比例明显高于其他部位的弥漫大B细胞淋巴瘤(d i f f u s e l a r g eB-c e l l l y m p h o m a s,D L B C L),但其对临床预后并没有明显的影响㊂从免疫组织化学上,P C N S L的细胞似乎更倾向于起源于活化B细胞(a c t i v a t e dB-c e l l-l i k e,A B C),多种证据表明P C N S L已经暴露于生发中心微环境,这是基于二者相似的遗传学特性,包括B C L-6的表达,免疫球蛋白可变基因区域的高频率突变的发生以及核转录因子-κB(n u c l e a r f a c t o r-κB,N F-κB)途径的活化等㊂P C N S L病理标本的免疫球蛋白重链(I G H V)基因重排的分析证实其存在I G H V的重排,同时检测到了体细胞高频突变的存在[4],提示P C N S L可能来源于生发中心后抗原选择的B细胞㊂基因表达谱的分析提示P C N S L更接近记忆B细胞,同样支持大多数P C N S L来源于晚期生发中心或活化的B细胞[5]㊂2遗传学及分子生物学特点P C N S L的许多全外显子组测序研究证实了涉及多种介导N F-κB活化蛋白的突变,N F-κB途径的活化是P C N S L的明显特点㊂髓样分化初级应答基因88(m y e l o i d d i f f e r e n t i a t i o n p r i m a r y r e s p o n s e g e n e 88,MY D88)和B细胞抗原受体分化相关蛋白簇79B (C D79B)是P C S N L中常见的突变[4]㊂MY D88作为T o l l样受体(T o l l l i k e r e c e p t o r,T I L)通路的重要衔接蛋白,其在256号位置上的脯氨酸被亮氨酸取代后造成其突变激活,通过招募白细胞介素1受体相关激酶(i n t e r l e u k i n1r e c e p t o ra s s o c i a t e dk i n a s e1, I R A K1),I R A K-2和-4,而I R A K-4介导I R A K1和I R A K2的磷酸化,激活下游信号,介导N F-κB途径的激活㊂在P C N S L中,约40%可以检测到C D79B 突变,后者是B细胞受体(B-c e l l r e c e p t o r,B C R)的近端衔接子,其突变激活引起B细胞信号通路的慢性激活㊂16%的P C N S L中存在C A R D11的激活突变,同样介导N F-κB途径的激活[5]㊂在全身性的D L B C L出现中枢复发的病例中,没有发现MY D88和C D79B的突变,提示MY D88/T I R受体信号通路可能在P C N S L发病的免疫逃逸部位的选择中发挥了一定的作用㊂二代测序的结果证实,在P C N S L病理标本中,65%的突变均涉及N F-κB途径,包括MA L T1㊁C A R D11㊁P I M1㊁KMT2D等,且MY D88和P I M的高表达与不良预后相关[5]㊂通过高密度单核苷酸多态性阵列研究发现了P C N S L中涉及多个染色基因拷贝数的缺失和获得,基因组改变影响人类白细胞抗原(h u m a nl e u k o c y t e a n t i g e n,H L A)基因座,C D K N2A/p16,C D K N2B/ p15和MT A P,以及P R D M1,F A S,MA L T1和B C L2基因[6]㊂染色体6q的部分缺失,如6q21-23的缺失发生在约40%~60%的P C N S L中,并认为和不良预后相关㊂定位于这一区域除了H L AI I类抗原之外,还涉及肿瘤抑制因子包括P R结构域蛋白1 (p o s i t i v er e g u l a t o r y d o m a i n1,P R D M1),B细胞分化的调节因子以及蛋白酪氨酸磷酸酶受体K (p r o t e i n t y r o s i n e p h o s p h a t a s e r e c e p t o r t y p e K, P T P R K)㊂9p21.3的拷贝数缺失也被证实存在于70%~80%的P C N S L患者中,涉及细胞周期调节因子细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物2A(c y c l i n-d e p e n d e n tk i n a s e i n h i b i t o r2A,C D K N2A,p16),该基因作为经典的抑癌基因,能够控制细胞周期从G1期转向S期,而在P C N S L中的缺失多为双等位基因的缺失[7],另外有研究证实,P C N S L患者中存在C D K N2A/p16启动子区域的甲基化增加[19],提示表观遗传学可能在P C N S L的发生和发展中发挥了一定的作用㊂在P C N S L中检测到9p24.1的获得,并被认为和P D L1/P D L2的蛋白表达升高相关[5]㊂㊃305㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.J A K/S T A T途径也被证实在P C N S L中介导肿瘤细胞的存活㊂I L-4和I L-10,均作为B细胞生长信号通过J A K/S T A T途径进行信号传导,二者均在P C N S L及其血管微环境中检测到明显的升高,其中I L-10在脑脊液中的浓度变化被认为和利妥昔单抗(美罗华)和甲氨蝶呤(m e t h o t r e x a t e,MT X)的治疗反应和疾病进展相关㊂且其下游J A K/S T A T信号通路和MY D88的异常激活相关,从而又参与了T L R信号途径[6]㊂虽然中枢神经系统(c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m,C N S)通常被认为是免疫逃逸部位,但组织病理学证据通常表明C N S淋巴瘤存在炎症反应,包括活化巨噬细胞和反应性T细胞的浸润,提示肿瘤微环境参与了P C N S L的发生与发展[2]㊂反应性血管周围T细胞浸润的存在与P C N S L的良好预后相关,提示增强T细胞介导的免疫监视的免疫疗法可能在P C N S L治疗中有一定潜力㊂而P C N S L 中肿瘤细胞对于C N S选择的倾向性,可能与趋化因子相关,如C X C L12以及C X C L13等,这些趋化因子通过下游调控B细胞受体介导的存活信号,并可能与诊断及预后相关㊂此外,脑脊液中可以检测到m i c r o R N A水平的异常,同时脑脊液中m i R-21,m i R-19和m i R-92a可以为P C N S L的早期诊断提供帮助;在石蜡包埋的病理标本中,相较于淋巴结的D L B C L,P C N S L表现出特殊的m i c r o R N A的表达谱,包括参与M y c途径m i R N A(m i R-17-5p,m i R-20a,m i R-9)的上调,可能的肿瘤抑制m i R N A(m i R-199a,m i R-214,m i R-193b,m i R-145)的下降[8],m i r c r o R N A在P C N S L疾病的发生与发展中的作用仍有待进一步探索㊂3治疗3.1手术治疗与其他类型的N H L及D L B C L相比,P C N S L的预后相对差,不治疗的中位生存仅为3个月[9]㊂尽管在M R I上P C N S L有60%表现为单一病灶,但尸体检查的结果提示肿瘤细胞在脑内广泛浸润,在正常的脑组织中可见单个的肿瘤细胞,在尸检的结果中,甚至可观察到全颅的侵犯,而在影像学上表现为正常的组织中也存在肿瘤细胞的浸润,提示P C N S L是一种 全颅性 的疾病㊂临床数据研究证实,手术切除并不能延长患者的生存,反而增加相关的并发症和不良反应,因此,目前手术治疗已经不作为P C N S L的常规治疗手段,仅用于获取活检标本明确诊断或在颅内压增高的情况下做紧急处理㊂尽管一项来自德国的小型的回顾性临床分析提示肿瘤切除似乎改善了患者的P F S[10],但需考虑到接受手术的患者的病灶大小㊁位置及一般情况相对较好的偏倚,以及样本量和回顾性分析的影响㊂尽管手术在P C N S L的治疗中效果较差,但随着技术的进步,在现代神经外科技术的合理适当应用下,充分评估后最大化安全地切除病灶可以有效缓解肿块效应,并可能在一定程度上消除耐药性的克隆并尽可能少的产生神经功能障碍,为进一步的治疗提供更好的基础㊂3.2放疗由于局部放疗导致颅内其他部位复发率的增加,自20世纪60年代,全颅脑照射(w h o l e b r a i n i r r a d i a t i o n,W B R T)被应用于P C N S L的一线治疗㊂尽管肿瘤对放疗极为敏感,总反应率(o v e r a l l r e s p o n s er a t e,O R R)可以达到90%,完全缓解(c o m p l e t e r e m i s s i o n,C R)率可以达到50%,但缓解的持续时间短,中位生存仅12~18个月,5年的总生存(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)不足10%[1]㊂但有回顾性的分析认为,在现代医疗手段的支持下,单纯W B R T 的治疗效果较既往已有明显提高,在<60岁的患者中,单纯W B R T治疗中位生存可以达到26个月,5年的O S可达29%[11]㊂但是,W B R T存在较为严重的神经毒性,患者在接受治疗后的数月至数年间会出明显的白质脑病,导致皮质和皮质下萎缩,在治疗结束后仍有延迟的神经毒性作用,尤其对老年患者的影响较大㊂因此,对于能够耐受全身化疗的患者,放疗已不作为一线的优先选择方案㊂3.3诱导化疗自20世纪70年代,许多研究者开始尝试化疗在P C N S L中的应用,常规的C HO P方案(环磷酰胺㊁阿霉素㊁长春新碱和泼尼松龙)在P C N S L中的效果很差,早期的研究提示放疗后联合C HO P方案化疗并没有改善患者的生存[11],主要的原因可能与常规的化疗药物难以穿透血脑屏障有关㊂1980年,E r v i n等[13]报道了1例P C N S L患者在手术及放疗后复发,应用大剂量甲氨蝶呤(h i g h-d o s e m e t h o t r e x a t e,H D-MT X)治疗获得了缓解和长生存,随后的临床实践证实了H D MT X在P C N S L治疗中的效果,并奠定了H D MT X作为现代P C N S L治疗的基石㊂H D MT X单药联合W B R T治疗O R R率71%~94%,并使得P C N S L的总生存提高到了33~ 60个月,5年的O S提高到了19%~35%[1]㊂但德国的N O A-03临床试验采用MT X8g/m2每两周1次连用6个循环作为一线治疗,初始的治疗C R率仅为29%,同时其相关的药物毒性的发生也较之前的报道明显增多,而使得该临床试验提前关闭[14]㊂因此许多研究者开始探索以H D MT X为基础的多药联合化疗的方案㊂Ⅱ期的临床试验证明大剂量阿糖胞苷(h i g h-d o s e A r a C,H D-A r a C)加入H D MT X和㊃405㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.W B R T可将O R R从40%提高到69%,并将无进展生存期(P F S)从3个月延长至18个月[14]㊂采用H D MT X联合甲基卡肼和长春新碱作为诱导治疗,序贯W B R T和高剂量阿糖胞苷治疗,中位的P F S达到了24个月㊂有Ⅱ期的临床试验采用福莫司汀㊁替尼泊苷及地塞米松作为P C N S L的一线治疗,与H D MT X相比2年的P F S和3年的O S差异均无统计学意义,但不良反应明显优于H D MT X[21]㊂除联合化疗药物,美罗华作为C D20的单抗,在全身性的D L B C L治疗中改善了患者的预后㊂由于其相对分子质量较大,难以透过血脑屏障,报道的美罗华在脑脊液中的浓度低于0.1%,但也有学者认为在C N S 恶性肿瘤中血脑屏障被破坏,能够允许大分子药物进入中枢㊂美罗华单药治疗复发难治的P C N S L被证实有效,随后著名的I E L S G32临床试验对入组的227例患者进行了中位时间为30个月的随访,结果显示,标准H D-MT X/H D-A r a C添加利妥昔单抗,显著改善了总反应率,无失败生存和O S[15]㊂目前利妥昔单抗已经作为临床P C N S L诱导治疗的一线用药,大多数的临床试验也已将其纳入诱导治疗方案的一部分㊂基于大量临床试验的数据,尽管目前对于P C N S L的诱导治疗尚无统一的最佳治疗方案,主流的诱导治疗方案主要是以H D MT X为基础的多药联合治疗,其他药物如洛莫司汀,甲基苄肼,异环磷酰胺㊁长春花碱,替莫唑胺和塞替派也被添加到H D-MT X中,组成的方案包括R-MT㊁R-M P V㊁MA T R i x 等,均显示出较好的缓解率和缓解持续时间以及可接受的毒性反应㊂3.4巩固治疗目前对于P C N S L的巩固治疗尚无定论,既往多采用W B R T进行巩固治疗,有单中心的临床研究使用减低剂量W B R T作为化疗后巩固治疗,3年的O S为87%,且没有明显的认知减退[12]㊂在一项多中心,Ⅲ期试验中,证实了基于H D-MT X的化疗,随机接受化疗加W B R T的患者获得更长的P F S,但与仅接受化疗的患者相比,O S没有改善[16]㊂考虑到W B R T治疗的神经毒性作用,许多研究者开始尝试其他方案的巩固治疗,包括大剂量化疗以及自体造血干细胞移植(a u t o l o g o u s s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n,A S C T)[9]㊂许多药物,包括卡莫司汀,塞替派,环磷酰胺,白消安,H D-A r a-C和依托泊苷等作为巩固治疗也被证实有一定的临床效果[1]㊂在G A L G B50202临床试验中,使用H D-MT X,利妥昔单抗和替莫唑胺诱导化疗C R的患者使用依托泊苷和阿糖胞苷进行剂量强化巩固化疗,C R率66%,2年的P F S为57%,预计的4年的O S为65%,是否采用W B R T对P F S无影响,提示大剂量化疗可作为巩固治疗的可选方案[3]㊂A S C T作为一线巩固治疗在许多临床试验中被证实有效㊂一项来自法国的Ⅱ期临床试验比较了WB R T和A SC T作为P C N S L的一线巩固治疗的疗效,W B R T和A S C T组的2年P F S分别为63%和87%㊂A S C T后认知功能的改善明显优于W B R T[17]㊂而I E L S G32的后续治疗中,接受W B R T 和A S C T作为巩固治疗,证实两组之间2年的P F S 没有差别[18]㊂已经有多中心的Ⅲ期临床试验进行MA T R i x方案一线治疗后化疗巩固与A S C T巩固治疗的比较,结果有待进一步随访[19]㊂3.5老年P C N S L的治疗尽管P C N S L的治疗在近几十年得到了很大的进展,但老年P C N S L患者的治疗及预后仍然较差,而老年患者占P C N S L的50%以上㊂一项针对1996-2014年12项临床研究的783例老年P C S N L患者的m e t a分析提示,治疗方法差异很大,单纯放疗的死亡率最高(13%),其次是单药MT X治疗(9%),K a r n o f s k y功能状态评分(K a r n o f s k yp e r f o r m a n c es t a t u s,K P S)ȡ70%是死亡率的最强预测因子㊂在中位随访40个月后,中位P F S和O S分别是10个月和19个月,基于H D-MT X的治疗与生存改善相关㊂在接受H D-MT X化疗的患者中,W B R T巩固与改善的P F S㊁O S相关,但也增加了神经不良反应的风险[20]㊂法国眼脑淋巴瘤登记网络(F r e n c h O c u l o-C e r e b r a l L y m p h o m a, L O C)分析了自2011-2016年间法国登记的971例P C N S L患者,90%的患者采用H D MT X为基础的方案治疗,在ɤ60岁和>60岁患者中,中位P F S分别为34.6个月和7.9个月,中位O S分别为未达到和15个月,5年的O S分别为68%和30%[21]㊂提示老年P C N S L患者的预后较年轻患者明显差㊂但在G A L G B50202临床试验中,E C O G评分大于1分以及I E L S G评分4~5分和较短的P F S相关,而和既往的研究不同,年龄大于60岁的患者预后与年轻患者类似[3],提示对于老年患者的治疗可能因方案的选择存在治疗不足,在治疗前可能需要进行充分的评估以筛选出能够接受积极治疗的患者而不仅是以年龄作为标准㊂3.6挽救性治疗尽管一线治疗的C R率较高,仍有10%~35%的患者出现耐药,35%~60%的患者出现疾病复发[23],复发时,大部分在初始发病的部位复发,且多表现为弥散和多灶性,复发或进展的患者预后较差,中位生存较短,对于初始难治的患者,中位生存仅2个月左右;目前对于复发难治的患者的㊃505㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.治疗,尚无统一的方案及管理方式,有许多单中心的Ⅱ期临床试验尝试进行探索,包括再次使用MT X治疗㊁W B R T㊁替莫唑胺㊁美罗华㊁来那度胺㊁拓扑替康㊁他克莫司㊁I C E方案(异环磷酰胺/卡铂/依托泊苷)以及大剂量化疗序贯A S C T等,反应率为14%~85%, O S为4~60个月[24],其中,对于一线治疗对MT X 有反应的患者的复发,二线再次使用H D MT X治疗的反应率可以到达91%,其复发后中位的生存也达到了60个月[25]㊂但这些研究由于样本量较少,且多为单中心分析,仍需要大样本的前瞻性研究进一步证实㊂回顾性的临床资料提示,挽救性治疗联合A S C T巩固治疗的预后优于单纯姑息性治疗或单纯挽救性化疗[24]㊂挽救性化疗联合自体移植能够改善一部分复发难治P C N S L患者的预后㊂影响复发难治预后的因素包括复发的时间㊁体能状态㊁对一线治疗的敏感性和一线治疗缓解持续的时间㊁采用的挽救性治疗方案以及是否应用美罗华治疗等㊂3.7新药治疗一些新药,包括B T K抑制剂㊁P I3-K/A K T/m T O R的抑制剂㊁P D1/P D-L1抑制剂以及免疫调节剂等也开始进入临床并可能对于P C N S L 具有潜在的治疗价值[2]㊂伊布替尼单药治疗P C N S L的O R R率可以到达68%,中位的P F S为4.6个月[27]㊂来那度胺联合美罗华治疗复发难治P C N S L也证实具有一定的临床效果[26],小样本的研究肯定了泊马度胺的临床疗效㊂遗传学的研究提示P C N S L中9p24.1的获得与P D L1/P D L2的高表达有关,有研究提示P C N S L患者对于P D L1抑制剂的治疗有客观反映[2],P D1/P D-L1相关药物的有效性正在进行进一步探索㊂在MT X耐药的P C N S L细胞系检测中有细胞系对蛋白酶体抑制剂敏感[28],但其临床应用尚需进一步探索㊂组蛋白乙酰化酶(h i s t o n e d e a c e t y l a s e,H D A C)抑制剂被证实在外周T细胞淋巴瘤中枢累及的患者中应用能够获得持续缓解㊂m T O R的抑制剂西罗莫司在复发P C N S L中静脉注射总体反应率为54%,中位数P F S为2.1个月,但治疗相关的死亡率为13.5%,主要是由于肺炎[29]㊂一项涉及p a nP I3K/m T O R抑制剂P Q R309治疗复发性P C N S L的临床试验正在进行[2]㊂尽管近些年治疗N H L的新药层出不穷,但由于血脑屏障的存在,其在P C N S L中的应用可能受到一定限制,尚有待进一步临床试验数据的支持㊂P C N S L因其特殊的发病部位,在疾病的发生与发展上有其特殊的遗传学和分子生物学特征,深入的研究能够进一步加深对P C N S L以及N H L的认知,同时对于其治疗及预后的改善有着积极的意义㊂在过去的数十年中,P C N S L的治疗获得了极大的进展,但最佳的治疗方案尚无定论,研究的焦点集中在优化最佳方案及维持治疗减少复发,同时对于难治复发以及老年患者的治疗需要进一步的探索及研究㊂参考文献:[1] G r o mm e sC,D e A n g e l i sL M.P r i m a r y C N Sl y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2017,35(21):2410-2418.[2] R u b e n s t e i nJ L.B i o l o g y o f C N S l y m p h o m a a n d t h e p o t e n t i a l o fn o v e l a g e n t s[J].H e m a t o l o g y,2017,2017(1):556-564.[3] R u b e n s t e i n J L,H s i E D,J o h n s o n J L,e t a l.I n t e n s i v ec h e m o t h e r a p y a nd i mm u n o t he r a p y i n p a t i e n t s w i t h n e w l yd i a g n o se d p r i m a r y C N Sl y m p h o m a:C A L G B50202(A l l i a n c e50202)[J].JC l i nO n c o l,2013,31(25):3061-3068. [4] B r a g g i oE,v a n W i e rS,O j h aJ,e t a l.G e n o m e-w i d ea n a l y s i su n c o v e r s n o v e l r e c u r r e n t a l t e r a t i o n s i n p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a s[J].C l i nC a n c e rR e s,2015,21(17):3986-3994.[5] Z h o uY,L i uW,X uZ,e t a l.A n a l y s i s o f g e n o m i c a l t e r a t i o n i np r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m aa n dt h ee x p r e s s i o no f s o m er e l a t e d g e n e s[J].N e o p l a s i a,2018,20(10):1059-1069.[6] C a iQ,F a n g Y,Y o u n g K H.P r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a:m o l e c u l a r p a t h o g e n e s i s a n da d v a n c e s i n t r e a t m e n t[J].T r a n s lO n c o l,2019,12(3):523-538.[7] C h a p u y B,R o e m e r M GM,S t e w a r t C,e ta l.T a r g e t a b l eg e n e t i cf e a t u r e s o f p r i m a r y t e s t i c u l a r a n d p r i m a r y c e n t r a ln e r v o u ss y s t e ml y m p h o m a s[J].B l o o d,2016,127(7):869-881.[8] B a r a n i s k i nA,K u h n h e n n J,S c h l e g e l U,e t a l.I d e n t i f i c a t i o n o fm i c r o R N A s i nt h ec e r e b r o s p i n a l f l u i da s m a r k e rf o r p r i m a r yd i f f u se l a r g eB-c e l l l y m p h o m ao ft h ec e n t r a ln e r v o u ss y s t e m[J].B l o o d,2011,117(11):3140-3146.[9]S c h o r b E,F i n k e J,F e r r e r i A J,e t a l.H i g h-d o s ec h e m o t h e r a p y a n da u t o l o g o u ss t e m c e l lt r a n s p l a n tc o m p a r e dw i t hc o n v e n t i o n a lc h e m o t h e r a p y f o rc o n s o l i d a t i o ni n n e w l yd i a g n o se d p r i m a r y C N Sl y m p h o m a--ar a n d o m i z e d p h a s eI I It r i a l(MA T R i x)[J].B M CC a n c e r,2016,16:282. [10] W e l l e rM,M a r t u s P,R o t hP,e t a l.S u r g e r y f o r p r i m a r y C N Sl y m p h o m a c h a l l e n g i n g a p a r a d i g m[J].N e u r oO n c o l,2012,14(12):1481-1484.[11]S h i b a m o t o Y,O g i n o H,H a s e g a w a M,e ta l.R e s u l t s o fr a d i a t i o n m o n o t h e r a p y f o r p r i m a r y c e n t r a ln e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a i nt h e1990s[J].I n tJ R a d i a t O n c o lB i o lP h y s, 2005,62(3):809-813.[12] M o r r i s P G,C o r r e a D D,Y a h a l o m J,e t a l.R i t u x i m a b,m e t h o t r e x a t e,p r o c a r b a z i n e,a n d v i n c r i s t i n e f o l l o w e d b yc o n s o l id a t i o n re d u c e d-d o s e w h o l e-b r a i n r a d i o t h e r a p y a n dc y t a r a b i n e i nn e w l yd i a g n o se d p r i m a r y C N Sl y m p h o m a:f i n a lr e s u l t s a n dl o n g-t e r m o u t c o m e[J].JC l i n O n c o l,2013,31(31):3971-3979.[13] E r v i n T,C a n e l l o s G P.S u c c e s s f u lt r e a t m e n t o f r e c u r r e n t㊃605㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m l y m p h o m a w i t h h i g h-d o s em e t h o t r e x a t e[J].C a n c e r,1980,45(7):1556-1557. [14] H e r r l i n g e rU,S c h a b e tM,B r u g g e rW,e t a l.G e r m a nC a n c e rS o c i e t y N e u r o-O n c o l o g y W o r k i n g G r o u p.N O A-03m u l t i c e n t e r t r i a l o f s i n g l e-a g e n t h i g h-d o s em e t h o t r e x a t e f o r p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a[J].A n n N e u r o l,2002,51(2): 247-252.[15] F e r r e r iA J,R e n iM,F o p p o l iM,e t a l.H i g h-d o s ec y t a r a b i n ep l u sh i g h-d o s e m e t h o t r e x a t e v e r s u s h i g h-d o s e m e t h o t r e x a t ea l o n e i n p a t i e n t sw i t h p r i m a r y C N S l y m p h o m a:ar a n d o m i s e dp h a s e2t r i a l[J].L a n c e t,2009,374(9700):1512-1520.[16] F e r r e r i A J,C w y n a r s k i K,P u l c z y n s k i E,e t a l.C h e m o i mm u n o t h e r a p y w i t h m e t h o t r e x a t e,c y t a r a b i n e,t h i o t e p a,a n dr i t u x i m a b(MA T R i xr e g i m e n)i n p a t i e n t sw i t hp r i m a r y C N S l y m p h o m a:r e s u l t so f t h e f i r s t r a n d o m i s a t i o no f t h e I n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p-32(I E L S G32)p h a s e2t r i a l[J].L a n c e tH a e m a t o l,2016,3(5):e217-227.[17] T h i e l E,A l E.H i g h-d o s em e t h o t r e x a t ew i t h o rw i t h o u tw h o l eb r a i nr a d i o t h e r a p y f o r p r i m a r y C N Sl y m p h o m a(G-P C N S L-S G-1):a p h a s e3,r a n d o m i s e d,n o n-i n f e r i o r i t y t r i a l[J].L a n c e tO n c o l o g y,2010,11(11):1036-1047.[18] A j m F,C w y n a r s k i K,P u l c z y n s k i E,e t a l.W h o l e-b r a i nr a d i o t h e r a p y o r a u t o l o g o u s s t e m-c e l l t r a n s p l a n t a t i o n a sc o n s o l id a t i o n s t r a te g i e s af t e r h ig h-d o s e m e th o t r e x a t e-b a s e dc h e m o i mm u n o t h e r a p y i n p a t i e n t s w i t h p r i m a r y C N Sl y m p h o m a:r e s u l t s o f t h e s e c o n d r a n d o m i s a t i o n o f t h eI n t e r n a t i o n a lE x t r a n o d a lL y m p h o m aS t u d y G r o u p-32p h a s e2t r i a l[J].L a n c e tH a e m a t o l,2017,4(11):e510-510e523.[19]S c h o r bE,F i n k eJ,F e r r e r i,A n d résJ M,e ta l.H i g h-d o s ec h e m o t h e r a p y a n da u t o l o g o u ss t e m c e l lt r a n s p l a n tc o m p a r e dw i t hc o n v e n t i o n a lc h e m o t h e r a p y f o rc o n s o l i d a t i o ni n n e w l yd i a g n o se d p r i m a r y C N S l y m p h o m a-a r a n d o m i z e d p h a s e I I I t r i a l(MA T R i x)[J].B M CC a n c e r,2016,16(1):282. [20] K a s e n d a B,F e r r e r i A J,M a r t u r a n o E,e t a l.F i r s t-l i n et r e a t m e n t a n d o u t c o m e o f e l d e r l y p a t i e n t sw i t h p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a(P C N S L)--a s y s t e m a t i c r e v i e wa n di n d i v i d u a l p a t i e n t d a t am e t a-a n a l y s i s[J].A n nO n c o l,2015,26(7):1305-1313.[21]S o u s s a i nC,H o u i l l i e rC,G h e s q u ièr e s H,e ta l.T h eF r e n c hL O Cn e t w o r k f o r p r i m a r y C N S l y m p h o m a(P C N S L)p a t i e n t s: w h a t c a nw e l e a r n f r o ma l a r g e n a t i o n a l d a t a b a s e[J].B l o o d, 2016,128(22):A b s t r.926.[22] W u J,D u a nL,Z h a n g L,e t a l.F o t e m u s t i n e,t e n i p o s i d ea n dd e x a m e t h a s o n e v e r s u sh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e p l u s c y t a r a b i n ei nn e w l y d i a g n o s e d p r i m a r y C N Sl y m p h o m a:ar a n d o m i s e dp h a s e2t r i a l[J].JN e u r o o n c o l,2018,140(2):427-434. [23] R e n iM,F e r r e r i A J.T h e r a p e u t i cm a n a g e m e n t o f r e f r a c t o r y o rr e l a p s e d p r i m a r y c e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m a s[J].A n nH e m a t o l,2001,80(S u p p l3):B113-117.[24] L a n g n e r-L e m e r c i e r S,H o u i l l i e r C,S o u s s a i nC,e t a l.P r i m a r yC N Sl y m p h o m aa tf i r s tr e l a p s e/p r o g r e s s i o n:c h a r a c t e r i s t i c s,m a n a g e m e n t,a n do u t c o m eo f256p a t i e n t sf r o m t h eF r e n c hL O Cn e t w o r k[J].N e u r oO n c o l,2016,18(9):1297-1303.[25] P l o t k i nS R.T r e a t m e n to fr e l a p s e d c e n t r a ln e r v o u ss y s t e ml y m p h o m aw i t hh i g h-d o s em e t h o t r e x a t e[J].C l i nC a n c e rR e s, 2004,10(17):5643-5646.[26] G h e s q u i e r e sH,C h e v r i e rM,L a a d h a r iM,e t a l.L e n a l i d o m i d ei n c o m b i n a t i o n w i t h i n t r a v e n o u s r i t u x i m a b(R E V R I)i nr e l a p s e d/r e f r a c t o r y p r i m a r y C N S l y m p h o m a o r p r i m a r yi n t r a o c u l a rl y m p h o m a:a m u l t i c e n t e r p r o s p e c t i v e'p r o o f o fc o n c e p t'p h a s e I I s t ud y o f t he F r e n c h O c u l o-C e r e b r a lL y m p h o m a(L O C)N e t w o r k a n d t h e L y m p h o m a S t u d yA s s o c i a t i o n(L Y S A)[J].A n nO n c o l,2019,30:621-628.[27] G r o mm e sC,P a s t o r eA,P a l a s k a sN,e t a l.I b r u t i n i b u n m a s k sc r i t i c a l r o l e o f b r u t o n t y r o s i n e k i n a s e i n p r i m a r y C N Sl y m p h o m a[J].C a n c e rD i s c o v,2017,7(9):1018-1029. [28] H a y a n o A,T a k a s h i m a Y,Y a m a n a k a R.C e l l-t y p e-s p e c i f i cs e n s i t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n t h em e t h o t r e x a t e-r e s i s t a n t p r i m a r yc e n t r a l n e r v o u s s y s t e ml y m p h o m ac e l l s[J].I n t JC l i nO n c o l,2019,A p r16.[E p u ba h e a do f p r i n t][29] K o r f e lA,S c h l e g e lU,H e r r l i n g e rU,e ta l.P h a s eI I t r i a l o ft e m s i r o l i m u s f o rr e l a p s e d/r e f r a c t o r yp r i m a r y C N Sl y m p h o m a[J].JC l i nO n c o l,2016,34(15):1757-1763.收稿日期:2019-06-20编辑:武峪峰㊃705㊃‘临床荟萃“2019年6月20日第34卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2019,V o l34,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024）近日，《原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024 年版）》（下文简称共识）发布于《白血病·淋巴瘤》。

本共识的制定主要参考已发表的临床研究证据，结合国内外相关指南或共识以及专家建议，旨在进一步完善PCNSL的诊断、治疗和评估规范化。

临床表现PCNSL 病程大多在半年内，主要症状和体征因神经系统受累区域而异，但系统性淋巴瘤的常见 B 组症状（发热、盗汗和体质量减轻）在PCNSL 中罕见。

脑部受累症状（占30%～50%）：主要表现为头痛、神经功能缺损症状（肌力下降、感觉变化、意识水平下降、共济失调）、神经精神和行为变化（抑郁、人格改变、淡漠、思维迟钝、冲动行为、幻觉）、颅内压升高、癫痫发作等。

软脑膜受累症状（占10%～25%）：主要表现为头晕、头痛、恶心、呕吐、颈背部僵硬等。

眼受累症状（占10%～20%）：主要表现为视物模糊、视力下降、飞蚊症等。

脊髓受累症状（＜1%）：通常表现为亚急性脊髓病、脊柱疼痛、下运动神经元综合征等。

诊断：PCNSL的诊断需要综合患者的临床、影像学及组织病理学检查结果。

1、若患者出现上述症状，提示患者可能出现CNS病变。

共识推荐：优选头颅磁共振增强扫描明确是否有颅内病变。

2、影像学检查仅能提示PCNSL可能，疾病的确诊需要依靠组织病理学和免疫组化检查结果。

共识推荐：优选立体定向导航脑组织穿刺活组织检查，部分病人需要脑脊液（CSF）检查、和/或玻璃体活组织检查明确诊断。

3、对于整合病理诊断为淋巴瘤的患者，将继续对其进行病理诊断确认是否为DLBCL。

而对于整合病理诊断为非淋巴瘤的患者，则根据其此前糖皮质激素的使用情况决定再次进入PCNSL诊治流程或进入其他神经系统疾病诊治流程。

共识推荐：颅内病变活检前尽量避免使用糖皮质激素。

4、病理诊断确诊为DLBCL或其他CNS淋巴瘤的患者均将继续接受评估，以确认患者CNS以外的病变情况。

1 PCNSL的病因及发病机制PCNSL的病因及发病机制目前尚不清楚，中枢神经系统不含淋巴组织，但却是PCNSL的原发部位。

目前主要有以下几种学说：①CNS内的原位淋巴细胞恶性克隆增生：②肿瘤细胞来源于全身系统中的淋巴细胞，此种淋巴细胞有嗜中枢性而在CNS异常增生;③血一脑屏障“庇护所”效应可能为恶性淋巴瘤细胞的浸润提供了一个“庇护所”;④与先天性或获得性免疫缺陷有关.PCNSL易发于三类免疫缺陷患者：艾滋病(AIDS)、接受器官移植及免疫抑制治疗者、有遗传性免疫缺陷及其它获得性免疫缺陷者;⑤在CNS炎症发生后。

淋巴细胞易被CNS捕获，然后经某致病原刺激后发生了恶性转化。

Rappaport认为分化为造血和间质的胚性间充质。

以不显著的固定的细胞形式，保持在成年人的器官中，不仅仅限于造血组织，亦广布于周身各部。

这种解释支持PCNSL起源于血管周围未分化的多潜能间叶细胞的理论：同时解释了PCNSL的特征性血管周围排列倾向，更与现代的干细胞学说相吻合;这些学说均需进一步研究证实。

在基因研究方面，近年研究表明：染色体6q的缺失及p53、bel--6、EBER—l 均与PCNSL发生有关。

Montesinosrongen等采用荧光原位杂交法分析免疫功能正常的PCNSL 患者细胞核分裂间期淋巴瘤相关染色体断裂点后，认为PCNSL的发病可能与IGH和BCL一6基因突变有关。

叶酸代谢是淋巴细胞新陈代谢的中心环节，近来也颇受关注。

Linnebank等的研究表明：PCNSL患者的甲硫氨酸合成酶(D919G)的错义多态性明显少于对照组(OR值0.26)，提示该多态性有助于防止PNCSL进展。

LI等研究发现PCNSL和系统性淋巴瘤的淋巴细胞蛋白表达的不同决定了淋巴瘤细胞最后在哪里居留的命运。

2 PCNSL临床表现PCNSL是一种进展迅速的颅内恶性肿瘤。

主要侵犯脑实质，少数可侵及脊髓、脑膜、眼和神经根。

病史短，病情进展快，临床表现无特征性。