双磷酸盐个体化治疗44页PPT

缩写: CLO, 氯屈膦酸; SRE, 骨骼相关性事件; ZOL, 唑来膦酸. SRE定义为椎骨骨折、其他骨折、脊髓受压及需放射或外科手术治疗的骨性疾病或者出现新发的溶骨性病灶。
疼痛减轻 SRE减少b 生存益处
是
是
NE
是
是
亚组c
是
否
否
是
是
亚组d
否
否
否
是
是
是
是
是
NE
是
是
亚组e
BP = 双膦酸盐; CLO = 氯屈膦酸; IBN = 伊班膦酸; IV = 静脉用药; MM = 多发性骨髓瘤; NE = 未评估; PAM = 帕米膦酸; PO = 口服; ZOL = 唑来膦酸.
a MM患者数。
继续治疗至疾病进展
主要终点: PFS, OS, ORR 次要终点: 至首次发生SRE的时间, SRE发生率, 安全性和QoL唑来膦酸 (4 mg IV q 3-4 wk); 氯屈膦酸 (1,600 mg/d PO)
Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021
CVAD,环磷酰胺(500 mg第1、5和15天口服),长春新碱(0.4 mg/d 第1-4天静脉注射),多柔比星
(9 mg/m2/d第1-4天),地塞米松(40 mg/d 第1-4、13-15天口服，每周3次); C-TD,环磷酰胺(500 mg第1、9和15
天口服), 沙利度胺(100-200 mg/d),地塞米松(40 mg/d第1-4、12-15天口服，每周3次);
C-TDa是C-TD除了沙利度胺50-200 mg/d,地塞米松20 mg/d第1-4、15-18天，每周4次外的; MP,美法仑(7
data are available from placebo arm of randomized study.

• 骨转移的临床诊断：ECT可以作为初筛检查，
X 线、CT、MRI 可以明确有无骨质破坏， PET-CT的价值有待进一步研究，临床上各 种诊断方法应该合理应用，必要时需要通 过骨活检取得病理诊断。
• 对于确诊骨转移的乳腺癌患者，应进一步
行血常规、肌酐、血钙等肝肾功能及血生 化指标检查；胸、腹、骨盆影像学检查。
诊断方法
• 缺点：特异性低、不易区分成骨性还是溶骨性病
•
变、也不能显示骨破坏程度的缺点。 骨关节病、伴发于老年性骨质疏松的椎体骨折、 内生软骨瘤和疲劳骨折
• ECT推荐用于乳腺癌出现骨疼痛、骨折、碱性磷
酸酶升高、或高钙血症等可疑骨转移的常规初筛 诊断检查；乳腺癌分期＞T3N1M0患者的进一步常 规分期检查。ECT选择性用于乳腺癌患者的常规 分期检查。
• 复发转移乳腺癌选择治疗, 要考虑患者肿瘤组织
治疗原则
• 进展缓慢的复发转移乳腺癌特点：1、原发和/或
复发转移灶肿瘤组织ER阳性和/或PR阳性； 2、术 后无病生存期较长 (如术后2年以后出现复发转移)； 3、仅有软组织和骨转移, 或无明显症状的内脏转 移(非弥散性的肺转移和肝转移、肿瘤负荷小、不 危及生命的其他内脏转移)。
在30年前进入临床使用。
• 第二代是含氮的双膦酸盐，包括帕米膦酸二钠、
阿仑膦酸钠，抑制骨吸收的作用强于第一代药物。
• 第三代为具有杂环结构的含氮双膦酸盐唑来膦酸，
和不含环状结构含氮的伊班膦酸，在作用强度和 疗效方面比第二代有了进一步提高。
双膦酸盐的体外和体内作用强度的相关性
唑来膦酸
体外相对抑制强度， 骨培养 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ0
骨盆、脊柱转移瘤有独到的优势，且能显示出纵 轴上的侵犯范围、髓腔内原发灶和转移灶，显示 跳跃性转移灶； ③直接显示受累血管情况，不需注射造影剂； ④正常组织与转移瘤组织显示的对比度好； ⑤骨髓破坏显示比较清楚； ⑥无放射性损伤。

0.1
Hazard Ratio (95% CI) 0.69
1.41 0.65
1
P value .1463 .7046 .1035
10
Reduced Risk With Immediate ZOL Increased Risk With Immediate ZOL
a Cox regression analyses. b Defined as chemotherapy- or ovarian suppression-induced premature menopause. c Defined as naturally occurring menopause prior to study entry.
双膦酸盐在乳腺癌辅助治疗中的应用
主要内容
• 双膦酸盐的分类 • 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 • 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 • 指南/共识中的有关使用建议 • 乳腺癌骨不良事件的管理
主要内容
• 双膦酸盐的分类 • 抗肿瘤治疗相关性骨丢失 • 双膦酸盐在乳腺癌治疗中的应用 • 指南/共识中的有关使用建议 • 乳腺癌骨不良事件的管理
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延迟治疗组使用ZOL后对患者DFS的影响
开始ZOL使用 vs 未使用
初始化疗 vs 未使用 基线BMD T-评分> –1 vs T-评分 ≤ –1 自然绝经后患者 vs 治疗后绝经后患者 研究入组时患者年龄 ≥ 65岁 vs < 65岁 肿瘤 T-分期 ≥ 2 vs T0或T1
局部淋巴结侵犯 vs 未侵犯
第九条 竞争上岗工作人员必须严格工作程序，自觉遵守干部人事工作纪律和有关规章制度，抵制各种不正之风。
⑴ 管理日常目标、责任制、增强管理层的工作主动性，按“国优”标准制定各各项管理指标，严格0作.7好1各项工作、明确奖罚。

（P＝0.002），唑来膦酸引发ONJ的危险性显著高于帕 Dimopolulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in
patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased
正确的双膦酸盐分类
不含氮类
口服&静脉
双膦酸盐分类
含氮类
静脉
氯膦酸盐（固令） 帕米膦酸盐
伊班膦酸盐 唑来膦酸盐
1600mg oral 1500 mg iv 4 h
60 / 90 mg iv >2h
6mg iv >2h
4 mg iv > 15min
用药指南中对于分类的描述
药理分类
药品
不含氮类 双膦酸盐
Russell et al, 2003.
不同双膦酸盐不良反应的分析
含氮类双膦酸盐对肾功能的影响
4 血清肌酐变化
3.5
3 2.5
2
3.4
1.511.4来自0.50治疗前
治疗后
在使用唑来膦酸盐的4.7个月中，肾功能下降
停药后，肾功能部分恢复
镜检：中毒性急性肾小管坏死(ATN)
Kidney Int. 2003 Jul;64(1):281-9.
米risk膦aft酸er t。reat而men氯t w膦ith z酸ole盐dron（ic a固cid令[J].）Hae没ma有tolo发gica现, 20O06N, 9J1(7的):9报68-9道71.
Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates [J]. N Engl J Med, 2005, 353(1):99-102.

• John R, et al. Journal of Clinical Oncology, 2003.
SRE 病理性骨折
骨放疗 骨手术 脊髓压迫 恶性肿瘤引起的 高钙血症
可能的并发症
❖ 愈合时间延长 ❖ 外科固定或人工假体置换 ❖ 骨折相关死亡率升高32%
❖ 每日需要重复就诊，接受脊髓压缩治疗 ❖ 骨髓抑制，全血细胞减少 ❖ 放射性肺炎
主要内容
恶性肿瘤骨转移概述 骨转移瘤的治疗 双膦酸盐的应用
原发肿瘤
乳腺癌 前列腺癌
肺癌 甲状腺癌
肾癌
恶性肿瘤骨转移发生率
发生率
47～85％ 33～85％ 30～55％ 28～60％ 33～40％
• 约80％的骨转移由乳腺癌、前列腺癌和肺癌引起
病理性骨折-死亡率
病理性骨折与死亡风险增加显著相关
• 乳腺癌 • 多发骨髓瘤 • 前列腺癌
❖ 需住院治疗 ❖ 增加死亡率
❖ 剧烈疼痛 ❖ 不可逆的下肢轻瘫或截瘫 ❖ 长期使用麻醉药止痛
❖ 心力衰竭 ❖ 昏迷 ❖ 死亡
Gainor BJ, et al. Clin Orthop Relat Res. 1983; Saad F, et al. Presented at: ECCO; Coleman RE. Cancer. 1997;
推荐使用 √ √
√ √
不推荐使用 √ √
药物使用时效
开始用药时间： 确诊为骨转移即开始应用
持续用药时间： 建议持续用药6个月以上 （乳腺癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤建议持 续用药2年以上）
停药指征： 出现不能耐受的不良反应
专家共识流程
现状
• 临床应用的双膦酸盐体外活性差异很大 • 但临床疗效相似

p=0.003
2006 Dimeglio >3岁
2007 Shah
-
随机对照 2年
非对照观察 1月-2
研究
年
O.R 阿仑膦酸 钠 Iv 帕米膦酸钠
O.R 阿仑膦酸 钠
1mg/kg/d 3mg/kg/4month
0.5mg/kg/d
p<0.05 P=0.02
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P<0.05 P=0.001
12
最早有关帕米膦酸盐治疗成骨不 全的报道
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基本资料
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帕米膦酸盐增加骨密度、减少骨折的发生
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增加腰椎骨密度
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最新一代双膦酸盐类药物：阿仑膦酸钠（福善美， 90年代）、奈立膦酸钠、奥帕膦酸钠、利塞膦酸钠 以及伊班膦酸钠、唑来膦酸。
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双膦酸盐的应用
最早用于Paget病（70年代） 骨质疏松 骨肿瘤 恶性肿瘤骨转移 成骨不全
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骨组织计量学检测无差异
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时 作者 年龄 研究类 持续时 药物
间
型
间

31、只有永远躺在泥坑里的人，才不会再掉进坑里。——黑格尔 32、希望的灯一旦熄灭，生活刹那间变成了一片黑暗。——普列姆昌德 素应该是勤奋。——郭沫若 35、学到很多东西的诀窍，就是一下子不要学很多。——洛克
双磷酸盐个体化治疗
1、纪律是管理关系的形式。——阿法 纳西耶 夫 2、改革如果不讲纪律，就难以成功。
3、道德行为训练，不是通过语言影响 ，而是 让儿童 练习良 好道德 行为， 克服懒 惰、轻 率、不 守纪律 、颓废 等不良 行为。 4、学校没有纪律便如磨房里没有水。 ——夸 美纽斯
5、教导儿童服从真理、服从集体，养 成儿童 自觉的 纪律性 ，这是 儿童道 德教育 最重要 的部分 。—— 陈鹤琴