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药物基因组学与肿瘤个体化治疗pptPowerPoint

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肿瘤基因检测与个体化用药ppt课件

肿瘤基因检测与个体化用药ppt课件

反应产生影响的基因变异
• 国内外药物临床试验数据库
15
个性化用药分析报告
16
临床分析报告中的三大内容
• 推荐合适的靶向药、化疗药 • 提醒靶向药原发性耐药
• 推荐患者参加国内外药物临床试验
17
推荐合适的靶向药
靶标 EGFR KRAS, BRAF ,PIK3CA 靶向药
吉非替尼，厄洛替尼，埃克替尼
药物不良反应—严重
• 占据全球主要死亡原因第4-6位 • 我国因药物不良反应住院人数250万/年
• 因药物不良反应死亡人数约20万/年
6
循证医学模式下的抗肿瘤用药
以群体医疗数据 为依据，其实存 在个体差异；
治疗方案的选择 依据的是肿瘤的 解剖学部位，应 着重考虑同一肿 瘤的基因差异；
7
临床中使用的个体差异检测手段
• 埃克替尼的用药问题
• 10% EGFR基因敏感突变的患者原发性耐药
19
靶向药原发性耐药提醒
• EGFR-TKI药物原发性耐药的机制
• EGFR T790M • ALK基因重排 • RAS基因突变 • BRAF基因突变 • PTEN基因突变
20
推荐合适的化疗药
检测靶标 ERCC1,BRCA1,XRCC1,ERCC2,GSTP1 TYMS,DPYD,MTHFR RRM1,CDA MTHFR,DHFR TYMS UGT1A1 TOP2A,CYP3A4 CYP2C9,CYP2C19 NQO1 TOP2A,GSTP1 药物 顺铂，卡铂，奥沙利铂 氟尿嘧啶，卡培他滨 吉西他滨 甲氨蝶呤 培美曲塞 伊立替康，托泊替康 依托泊苷，替尼泊苷 环磷酰胺，异环磷酰胺 丝裂霉素 多柔比星，表柔比星
灵敏度高，0.5% 一次测序检测多个基因，

肿瘤个体化用药基因检测的临床应用PPT课件

肿瘤个体化用药基因检测的临床应用PPT课件

所占比例
~90%
对吉非替尼敏感性
敏感
2
~7%
敏感，数据有限
3
~3%
不敏感
Mok et al., 2008 Kim et al., 2008 Hirsch et al., 2006 AZ In-House Data - Unpublished
9
EGFR突变类型与吉非替尼治疗敏感性
10
EGFR突变检测的应用
截至2014年12月, 全国共有110家医院建立了院内EGFR基因突变检测平台
Data form AstraZeneca China internal
送检率的省市差异
90% 80% 70% 60% 送 50% 检 率 40% 30% 20% 10%
广东 78% 67%65% 62% 56% 50% 47%46%46% 40% 37%37%37% 34%34%33% 31%29%29% 28% 23%21% 20% 15%14% 10%
福建
四川
黑龙江
新疆
陕西
河南
天津
河北
北京
上海
江苏
山东
山西
浙江
湖南
内蒙
云南
湖北
辽宁
吉林
重庆
广西
甘肃
安徽
EGFR送检率也呈现出地域性差异, 一线城市送检率相对较高, 而偏远省市则较低; 全国整体呈增长的趋势, 原因为: 已有平台医院的送检率持续上升和新平台的建立; 检测入医保是推动送检率的加速剂, 成功案例: 广东、新疆.
11
EGFR突变检测现状
中国院内EGFR基因突变检测中心
2013年院内检测中心 2014年新建的院内检测中心 检测率

药物基因组学与肿瘤个体化治疗pptPowerPoint

药物基因组学与肿瘤个体化治疗pptPowerPoint
疗效达pCR FOLFOX4辅助化疗2周期后因个人原因未继
续治疗
典型病例
2年后腹腔腹膜后淋巴结复发 再行FOLFOX4化疗4周期 再次获得CR 化疗中出现Ⅳ度恶心呕吐
2008.04.15复发 螺旋CT
2008.06.16化疗后 螺旋CT
为什么疗效好？
药物基因组学检测显示多个有利的SNP
药物基因组学与
肿瘤个体化治疗
–––– 个案分析与临床实践
湖南省肿瘤医院 罗以
个体化医疗系统方案
Personalizedmedicine
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” —— Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO. “我们正处于一种前所未有的有利位置 来推动癌症治疗……我们知道如何根据患者 和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体 化。”—— 美国临床肿瘤协会（ASCO）前
GSTP1-A313G位点存在 3种等位基因型，其基
因频率分别为： G/G1.3% （1/76） A/G 65.8%（50/76） A/A 32.9%（25/76）
结果：不同基因型疗效对比
图2.7 MTHFR-C677T不同基因型间的3年复发率比较
图2.8 XRCC1-A399G不同基因型间的3年复发率比较
微观 (染色体水平) >5 Mb del, dup, ins, inv, rcp,脆性位置, 整倍性, mar, etc.

临床药理学PPT课件 药物基因组学与个体化用药

临床药理学PPT课件 药物基因组学与个体化用药

(%)
(μM)
Vmax (pmol·min-1·mg1pro)
Clint (μl·min-1·mg-1pro)
CYP3A4*1G(20230G>A)
*1A/*1A
65 61.9
1.75 (0.44~8.39)
747.7 (69.4~5035.0) 473.9 (8.27~1673.5)
检测 1 1
1 1 2 2 2 2* 2 2 2 2 2 2
药物或代表药 马拉维若(抗逆转录病毒药) Panitumab （EGFR单抗）、吉非 替尼（大肠癌） 西妥昔单抗 达沙替尼 华法林 硫唑嘌呤 伊立替康 卡马西平 丙戊酸 华法林 华法林 阿托伐他汀 拉布立酶 阿巴卡韦
6
15 C-KIT 表达
CYP3A5：多种突变
参与临床上约50%药物的代谢
CYP3A
The effect of gene polymorphism on Km, Vmax, and CLint of CYP3A isoforms in HLMs (n=105, median,
range)
Genotype
n Frequency Km
Eradication rate (%)
p = 0.0005 p = 0.042
p = 0.031
100
90
80
70 60
60.0%
50
40
28.6%
30
20
10
0
EM
IM
n=28
n=25
100.0%
PM n=9
Furuta T, et al. Ann Intern Med 1998; 129:1027-30
生物标记

肿瘤个体化治疗基因检测教程PPT课件

肿瘤个体化治疗基因检测教程PPT课件
精品课件
2. 组织固定
• 临床医师切取标本后，应尽快将标本置 于盛有足够量固定液的容器内，尽量避 免可能出现固定不及时或不充分导致标 本干涸或腐败，无法进行切片制作。添 加的量应6～10倍于标本体积.
精品课件
3. 取材及其后期处理
• 病理科病理医生取材 • 核对标本及其标志与申请单是否一致。 • 按照病理取材规范选取病变及正常组织。 • 对送检标本进行大体描述。 • 取材后的标本保存至少两周。 • 放入自动脱水机进行水洗－脱水－透明－
肺癌
预测氟尿嘧啶类药物 疗效
预测培美曲塞疗效
石蜡白片+2mL抗 凝血
精品课件
肿瘤个体化治疗基因检测项目
检测项目
涉及肿瘤
预测内容
样本类型
TOP-
FISH/m
ⅡA/CEP1 RNA表
7
达量
乳腺癌
预测蒽环类药物疗效 预测蒽环类药物毒性
UGT1A1
启动子 区多态 性
肠癌、肺癌、胃癌、预测伊立替康毒性 乳腺癌
• 加700μl RNA wash Buffer Ⅰ，10000g离心1min弃收集管内液体。
• 换新的收集管，加500μl RNA wash Buffer Ⅱ，10000g离心1min弃收集管内液体。
• 柱内加500μl RNA wash Buffer Ⅱ，10000g离心1min弃收集管内液体。
精品课件
电泳图
• 用1.5%琼脂糖凝胶电泳观察PCR扩增产物是 否为单一目的条带。
精品课件
PCR产物纯化
• 1.加100μlPCR-A液，混匀，转入纯化柱内 ，室温静置10min，12000rpm离心2min。
密码子 12,13,61

药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用PPT课件

药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用PPT课件

诊断 预测疗效 预后评估
11
CONTENTS
肿瘤个体化医学进展
渠道部第二靶季向治度疗与经药物营基因分组学析
案例分析 2011月年6 总结与展望
12
小分子化合物
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼 多激酶抑制剂：索拉非尼
大分子单克隆抗体
抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗 抗Her-2单抗：曲妥珠单抗 抗CD20单抗：利妥昔单抗 抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗
其他
13
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）
• Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙） • Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）
胞外区 （结合配体）
跨膜区
胞内区 （激酶活性区）
The Oncologist. 2007;12:90-98 14
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。
Mitsudomi et al., Cancer science 2007 15
传统筛选模式发生了转变
亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在 EGFR基因突变。
插入/重叠（L858Q、 D761Y 、 T854A等），T790M单碱基替代突 变
耐药突变。T790M突变使 空间位阻增大，使EGFRTKI无发与TK结合，大大 地降低了药物的敏感性。
18
EGFR基因突 变率
100%
59.7%Βιβλιοθήκη 35%10~15%
药物 人群
ORR PFS OS
NEJ002人群 吉非替尼 EGFR M+
—— 新英格兰医学杂志.2009.9.361(10)

药物基因组学与个体化药物治疗方案(精选)PPT29页

药物基因组学与个体化药物治疗方案(精选)PPT29页

1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
药物基因组学与个体化药物治疗方案 （精选）
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿

医学ppt--肿瘤个体化治疗靶向用药

医学ppt--肿瘤个体化治疗靶向用药
肿瘤个体化治疗及分子靶向用药检测
主讲人：王学动
山东北方基因科技有限公司
国家人类基因组北方研究中心
2015年11月25日 临沂沂水
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
目录
一、肿瘤个体化医疗进展 二、抗肿瘤药物介绍
三、肿瘤药物靶向检测
四、肿瘤疾病分类检测 五、实验室介绍 六、操作流程
国家人类基因组北方研究中心
适用标本：
新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块
国家人类基因组北方研究中心
© 2015

21
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
XRCC1、GSTP1、MRP2、BRCA1（女性） 适用标本：

新鲜肿瘤组织、穿刺样本、蜡块、胸腹水
国家人类基因组北方研究中心
© 2015

12
解码生命，造福人类---肿瘤个体化治疗及分子靶向用药
铂类药物检测基因——ERCC1（切除修复交叉互补基因1）

ERCC1为核苷酸切除修复限速酶 基因，作用于核酸损伤修复过程 和细胞凋亡过程。
检测靶标
BRCA1 mRNA 表达水平 BRCA1 基因突变
检测结果
高 低 突变 未突变
临床意义
DNA切除修复能力增强，药物疗效降低 DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强 DNA切除修复能力减弱，药物疗效增强 DNA切除修复能力增强，药物疗效降低

16
国家人类基因组北方研究中心
药物种类
吉西他滨 西妥昔单抗 依托泊苷 替尼泊苷 环磷酰胺/异环磷酰胺 赫赛汀 贝伐单抗 索拉非尼
药理作用
为细胞周期特异性抗代谢类药物，其代谢产物dFdCDP抑制核糖核苷酸 还原酶，减少DNA合成、修复所需的脱氧核苷酸（dCTP） 能特异的与EGFR结合，阻断磷酸化作用和与受体相关联激酶的活性， 抑制细胞生长，诱导细胞凋亡。 可形成一种药物-酶-DNA三者之间稳定的可裂性复合物，干扰DNA拓朴 异构酶Ⅱ（DNA TOPOⅡ）致使受损的DNA不能修复。 具有抗肿瘤双重作用，既破坏DNA合成修复，又阻断细胞周期调控。 为双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，与DNA发生交叉联结，抑制 DNA合成，对S期作用最明显。 作用于 HER2的细胞外部位，干扰HER2与ErbB结合，抑制HER2过度表 达肿瘤细胞的增殖。 为抑制肿瘤血管生成类药，与 (VEGF)结合并阻断其生物活性，抑制肿 瘤细胞生长。 同时抑制RAF/MEK/ERK信号通路和VEGFR、PDGFR阻断肿瘤新生血 管生成。
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疗效达pCR FOLFOX4辅助化疗2周期后因个人原因未继
续治疗
典型病例
2年后腹腔腹膜后淋巴结复发 再行FOLFOX4化疗4周期 再次获得CR 化疗中出现Ⅳ度恶心呕吐
2008.04.15复发 螺旋CT
2008.06.16化疗后 螺旋CT
为利的SNP
Fig 2. Progression-free (PFS) and overall survival (OS) curves in carriers of 0 risk genotypes (61 patients), one risk genotype (57 patients) and two risk genotypes (57 patients)
• 表皮生长因子受体EGFR:易瑞沙 非小细胞肺癌
肿瘤个体化综合检测技术概述
WHO规范化肿瘤综合检测，应用 MICM分类标准，结合了形态学 (M ) 免疫学 (I ) 细胞遗传学(C )，分子生物 学（M），使分型更加准确。
M
形态学
• 常规病理 • 血细胞涂片
I
免疫学
C
M
细胞遗传学 分子生物学
• 免疫分型 • 免疫球蛋白电泳 • 免疫组化
• 核型分析 • 荧光原位杂交
• 基因定性、定量 • 基因突变检测 • MSI
MICM检测层次应用
单倍体核苷酸改变（DNA水平） SNPs；插入或 缺失 2bp-1,000bp (1kb) 微卫星标记, 微小卫星
>1kb to 5Mb Submicroscopic CNVs-拷贝数目变异 CNVRs, 片断复制(LCRs) inv，染色体易位
形态学检测 MOPH
肿瘤个体化治疗综合检测的相关依据
肿瘤个体化治疗标准化指南:
一、NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 二、FDA（Food and Drug Administration） 三、NCI（National Cancer Institute） 四、CAP (College of American Pathologists) 五、ASCO (American Society of Clinical Oncology) 六、WHO（World Health Organization）
药物基因组学与
肿瘤个体化治疗
–––– 个案分析与临床实践
湖南省肿瘤医院 罗以
个体化医疗系统方案
Personalizedmedicine
“We have never been in a better position to advance cancer treatment… we know how to personalize therapy to the unique genetics of the tumor and the patient.” —— Richard L Schilsky, M.D. Former President,ASCO. “我们正处于一种前所未有的有利位置 来推动癌症治疗……我们知道如何根据患者 和肿瘤独特的遗传特征将治疗方式个体 化。”—— 美国临床肿瘤协会（ASCO）前
特异肿瘤分子标志物任（主靶席标）R是ic识h别ar患d者L个S体c差hi异ls的ky重. 要依据，实现
对这些靶标的检测是实施肿瘤个体化治疗的前提和基础。
非小细胞肺癌Gefitinib靶向治疗与EGFR突变
易瑞沙®——靶向EGFR小分子抑制剂
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR， ERBB1/HER1）是属于HER家族的一种跨膜蛋白，由胞外的结合区、跨膜 区及主要由酪氨酸激酶组成的胞内区组成。
• 1998年10月 FDA批准第一种应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体：曲妥珠单抗（赫赛 汀），治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌。 • 2002年，甲磺酸伊马替尼（格列卫）是第一个特异定位于分子改变的抗 癌药物，对CML 有卓越疗效。 FDA的审批时间少于3个月, 创下历史纪录，被Nature及Science杂志选入2002年 十大科技新闻。(C-Kit) • 血管内皮生长因子(VEGF)人源化单克隆抗体贝伐单抗（阿瓦斯汀）用于治疗晚期结直肠 癌疗效显著，被认为是自伊马替尼以来靶向治疗的又一重要成果，使肿瘤学研究进入了一个崭 新的阶段。 • 表皮生长因子受体（EGFR）(K-ras) IgG1单克隆抗体西妥昔单抗（爱必妥）用于治疗转移 性结直肠癌一线用药疗效显著。
铂类 XRCC1 Arg194Trp C/T
XRCC1 Arg399Gln G/G
XPD Asp312Asn G/G
GSTP1 Ile105Val G/G
叶酸 MTHFR C667T
T/T
MTHFR A1289C A/A
5-FU TYMS 1494del6bp +6/-6
高有效率 高有效率 高有效率 高有效率 高有效率 高有效率 高有效率
微观 (染色体水平) >5 Mb del, dup, ins, inv, rcp,脆性位置, 整倍性, mar, etc.
微观（蛋白水平） 细胞表面标志 CD,
宏观（细胞水平） 血象 骨髓象
分子检测
PCR DHPLC, SEQUEN EPIGEN
细胞学检测 FISH
KARYO
免疫学检测 FCM
IHC PATH
肿瘤个体化治疗综合检测的迫切性
4. 肿瘤化疗药物敏感性和特异性的个体差异 常用的化疗药物有16种, 如何为病人选择最佳的药物和用药剂量。
• 抗肿瘤药物药敏检测 • 个体药物代谢基因型检测 • 强敏感药: • 中度敏感药: • 轻度敏感药物: • 耐药药物: 5. 新型抗肿瘤的分子靶向药物的研发与推广
肿瘤个体化综合检测流程新概念
典型病例
吴XX，女，42y 胃癌 Ⅳ期 低分化腺癌
左锁骨上淋巴结转移、腹腔盆腔淋巴结转 移 FOLFOX 4 化疗2周期后 腹腔、盆腔淋巴结左锁骨上淋巴结消失
06.05.25 化疗前
06.07.18 化疗后
典型病例
行胃大部切除 病理学示原肿块所在部位未见癌细胞