CYPC基因检测对药物的个体化治疗幻灯片

哮喘、糖尿病、抑郁症 <60%
丙肝、骨质疏松、风湿 节炎 <50%
抗肿瘤药物
<24%
药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解
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药物基因组学
药物基因组学是“药物反应”的基因组学，以药物遗传多态性为基 整体角度研究药物与遗传的关系，主要以药物效应和安全性为目 基因突变与药效与安全性之间的关系，其目的是建立基于评价疾 择药物治疗方案的个体化患者特征的遗传变异标志。
......
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检测操作 分子个诊体断化药学基因检测主要步骤
检测样本：
1、血液样本
2、组织样本
血液样本：2～3ml静脉全血（EDTA抗凝紫管）
耀金保
白细胞富集
耀金分 测序反应
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条件支持
该项目污染小，实验室要求为通风通水的普通实验室条件 即可，不需要PCR认证实验室。
药代动力学：研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄规律（确 间隔时间的依据)。
药效动力学：研究药物对机体的作用、作用规律和作用机制。
精准治疗：从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，
达到个体化治疗目标。
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基因检测
基因变异 (单核苷酸多态性-SNP ）
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
个体化药物基因检测应用
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目录
1 药物基因组学的概念 2 北京精准医学服务平台 3 药物基因检测应用示例 4 总结
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1 药物基因组学的概念
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药物治疗效果的差异性
相同病症 相同治疗药物 相同剂量

临床用药建议 药物名称 美托洛尔 常规剂量 （mg）
25mg/次,2次/日
推荐剂量 （%） 100%
Arg389 纯合子
阿替洛尔
比索洛尔 美托洛尔
50mg/次,1日/次
5mg/次,1日/次 25mg/次,2次/日
100%
100% 150% 150% 150% 建议改用其他 药物 建议改用其他 药物 建议改用其他 药物
G>A
两者对药物的 反应就可能存 在本质的差别。
本课题的目的就是通过研究这种相关基因差 别，为患者提供个体化药物治疗理论和试验依据。
目前在做的抗高血压药物相关基因检测项目
CYP2D6在药物治疗中的作用
代谢酶 /受体 基因 型 表 型 相应基 因型诊 断 临床用药建议 药物名称 常规剂量（mg）
推荐剂量(%)
珠氯噻醇
卡维地洛 氟卡尼
25 mg/日
25 mg/次，1次/日 200mg/日
120%
110% 110%
CYP2D6在药物治疗中的作用
代谢酶/ 受体 表 基因型 型 相应 基因 型诊 断 临床用药建议 药物名称 美托洛尔 普罗帕酮
阿米替林
常规剂量（mg） 25mg/次,2次/日 100mg/ 次 ,3 次 / 日 25 mg/ 次 ,3 次 / 日 抑郁症 25mg/次,3次/日
药物体内过程) 吸收 药物代谢 酶 药物转运
吸收 -慢 -快
代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速 排泄 - 缓慢 - 正常
分布 药物转运 代谢 药物代谢 酶 排泄 药物转运
药物相关基因
• 目前研究最广泛、最深入的药物代谢酶是细胞 色素P450 (CYP-450) 酶系。 • 约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活 性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。 • CYP-450 基因多态性导致临床上的个体差异,根 据药物代谢速度可以将人群分为“快速代谢者” “中速代谢者”和“慢速代谢者” 。

选择最合适的药物和治疗方案 • 基因导向的个体化药物治疗已经被广泛接受
并开始进入临床，是4P医学中的先行领域
17
个体化医学模式
当今药物治疗模式：“反复探索”医学
观察
诊断
治疗
安全有效 毒性 无效
调整用药
未来治疗模式：“量体裁衣”医学
观察
诊断
基因检测
治疗t
安全有效
基因组医学：个体化和人人受益
相同诊断， 个体化治疗方案
遗传因素引起药物反应个体差异的作用环节
环境因素
药物反应 个体差异
药物相互作用
遗传因素
药物
转运体
药物靶点
代谢 细胞
遗传变异的类型
变异类型
要点
单核苷酸多态性 SNP 遗传变异的主要形式，90%
可变数目串联重复序列 微卫星：2-6碱bp重复
VNTR
小卫星：>6bp重复
拷贝数变异 CNV
大片段DNA重复或缺失，>1000bp
适用症
肠道综合症 变态反应 高脂血症 胃十二指肠返流 肥胖 疼痛 变态反应 高血压 肥胖 精神分裂症 尿失禁
毒性
缺血性结肠炎 QT 延长 横纹肌溶解 QT 延长 肺动脉高压 心脏猝死 QT, 扭转型室速 肝毒性 心血管病风险 QT, 扭转型室速 扭转型室性心动过速
原因
遗传 变异
基因变异是引起药物反应个体差异的决定性原因
性别
年龄
老年，儿童， 新生儿
体重/身高
遗传
决定性因素
无效 安全有效 毒性
环境因素
食物 /吸烟 / 合并用药
相同治疗方案
病程
合并症
器官功能
肝脏, 肾脏, 心脏

首先考虑的事情。一旦有了可靠的检测方法，就具备了体外评价药物代谢和
药物-药物相互作用以及解释这些结果的技术。 代谢作用和药物-药物相互作用应当尽早考虑并在药物开发过程的后期 也应考虑。设计妥当的药代动力学/I期研究可以得到有关药物代谢、相关代 谢产物以及实际或可能的药物相互作用方面的重要信息。
建立有关药物代谢和药物相互作用信息包括：
A .代谢作用
当一个药物，包括前药，代谢成一种或更多活性代谢产物时，合并用药对 肝脏和肠道代谢的影响作用则变得更为复杂。在这种情况下，药物/前药 的安全性和有效性则不仅取决于母体药物的暴露量，同时还决定于活性代 谢产物的暴露量，而这些又与他们的结构、分布以及消除有关。
B. 代谢性药物－药物相互作用
药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。当药
物主要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全性和疗效以及使用说明 有很大的影响。
A .代谢作用
肝脏中的细胞色素P450酶在药物代谢过程中起重要作用。
A .代谢作用
肝脏的消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系完成， 但也可由非P450酶系清除，如N-乙酰化和葡萄糖醛酸转移酶。存在 于消化道粘膜的P450酶系还可以显著影响药物吸收入体循环的药量。 很多因素可以影响肝脏和肠道内药物的代谢，包括疾病的有无 和/或合并用药。然而，大多数影响因素通常在一段时间内较为稳定， 而合并用药则可以突然改变吸收和消除的代谢途径，成为特别需要关 注的因素。
心脑血管个体化治疗PCR基因检测 生物疾病背景知识
1
生物遗传学
DNA及生理结构图
2
分子基因学基本知识
染色体：
遗传物质深度压缩形成的聚合体，位于细胞核内（一般情况下呈染色质存在） DNA： 脱氧核糖核酸，组成遗传物质的基本单位。多个DNA分子组合成链

02
治疗药物监测的重要性
药物疗效的优化
通过对患者体内药物浓度的监测，可 以了解药物在体内的代谢和排泄情况 ，从而调整给药方案，提高药物的疗 效。
监测药物浓度可以及时发现和处理因 药物剂量不足或过量导致的问题，避 免因药物浓度不足而影响疗效或因药 物浓度过高而引发不良反应。
降低不良反应
01
通过监测药物浓度，可以及时发 现和处理因药物过量或中毒导致 的不良反应，避免因不良反应导 致的患者生命安全问题。
总结词
抗肿瘤药物的个体化治疗需要考虑患者 的基因突变情况、肿瘤类型、病情进展 等因素，制定针对性的治疗方案。
VS
详细描述
抗肿瘤药物的个体化治疗是近年来肿瘤治 疗领域的研究热点。这种治疗方式主要基 于患者的基因突变情况、肿瘤类型、病情 进展等因素，制定针对性的治疗方案。例 如，对于肺癌患者，医生可能会根据患者 的基因突变情况选择相应的靶向药物进行 治疗。
高血压是一种常见的慢性疾病，药物治疗是主要的治疗方式之一。在高血压药物治疗的个体化方面，医生需要考 虑患者的年龄、性别、体重、生活习惯等多种因素，制定个性化的治疗方案。例如，对于年轻患者，医生可能会 选择副作用较小的降压药，而对于老年患者，医生可能会选择降压效果较为稳定的降压药。
案例二：抗肿瘤药物的个体化治疗
THANKS
临床观察
观察患者的症状和体征，了解患者对药物的反应，及时调整给药方案。
实验室检查
通过实验室检查了解患者的生理和生化指标，为调整给药方案提供依据。
05 案例分析
案例一：高血压药物治疗的个体化
总结词
高血压药物治疗的个体化需要考虑患者的年龄、性别、体重、生活习惯等多种因素，制定个性化的治疗方案。
详细描述

伏立康唑 Nelfinavir 那非那韦 Proguanil
氯胍
10
Thank you!
11
IM
中
*1/*3 单突变杂合
43.4%
*2/*2 单突变纯合
*3/*3
单突变纯合
PM
慢
14.2%
*2/*3 双突变杂合
4
2、如何检测CYP2C19基因多态性?
1、方法： PCR-溶解曲线法
2、样本要求： 全血（未凝固或-20℃保存不超过2周的抗凝
血，无时间要求） 3、实验时间：
150分钟 4、结果：
CYP2C19基因多态性（SNP）检测
（PCR-溶解曲线法）
1
1、什么是CYP2C19基因？ 2、如何检测CYP2C19基因多态性? 3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
2
1、什么是CYP2C19基因？
CYP2C19是细胞色素P450酶第二亚家族中的 一员，存在于肝脏当中，是人体主要的药物代谢酶。 比如氯吡格雷、尿激酶等药物代谢都与之相关。
6
3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
文献报道的解决方案：
CYP2C19基因检测
快代谢 (*1/*1)，42%
使用常规氯吡格雷剂量 （75mg/d）
中间代谢 (*1/*2、*1/*3)，44%
慢代谢 (*2/*2、*2/*3、*3/*3)，14%
• 使用双倍氯吡格雷剂量 （150mg/d）
• 换用新药替格瑞洛 （已在国内上市）
5
3、为什么要检测CYP2C19基因多态性?
多中心，随机对照，双盲试验，研究增加剂量（up to 300mg）对CYP2C19突 变患者血小板聚集抑制的改善情况。