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晶型药物常用的检测分析方法(2012-02-08 13:54:05)物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。
原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。
对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。
溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。
将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。
共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。
使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。
反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。
用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。
研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。
1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。
研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。
比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。
制剂中原料药晶型定性分析“ 众所周知，X射线粉末衍射（XRPD）作为固态药物晶型分析的主要手段之一，既可用于固态原料药的晶型分析，也可以用于固体制剂中原料药的晶型分析。
“原料药的晶型定性分析，是通过采集原料药的XRPD图，与现有的晶型XRPD 图逐一比对，进行归属。
当然制剂中晶型定性分析方法也是如此，但制剂中的原料药晶型定性分析的难点在于制剂是混合物，制剂中原料药晶型定性受原料药的载药量、各辅料晶型影响，原料药的晶型定性难度也就随之而来。
对于制剂中晶型鉴定研究的难点与挑战，晶云研发团队历经数百个项目研究，为大家总结与分享如下项目经验：>>>>若制剂样品检出明显的原料药的衍射峰，可分为两种情况：01 在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。
以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例：依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。
通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。
由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。
据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。
02 在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。
在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。
当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。
因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。
对于辅料，有以下几点需要关注：首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是α、β和δ无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。
原料药晶型研究思路
原料药晶型指的是同一个化合物在晶体结构上的不同形态，包括多晶型、单晶型、亚型等。
晶型的不同可能会影响药物的性质，如溶解度、稳定性、生物利用度等，因此在药物研发中，晶型研究非常重要。
以下是原料药晶型研究的思路：
1.药物合成和优化。
首先，需要对目标化合物进行合成和优化，在保证化合物纯度的前提下，才能进行后续晶型研究。
合成和优化的过程中可能会出现多晶型，需要进行鉴定和分离。
2.晶体学分析。
晶体学分析是研究晶体结构的重要手段，可以通过X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱等技术对晶体结构进行分析。
X射线衍射是最常用的晶体学技术，可以确定晶体中原子的排列方式、晶格参数等信息。
3.晶型鉴定和筛选。
通过晶体学分析，可以确定化合物的晶型。
晶型鉴定的工作往往需要进行筛选，从多个晶型中选出最优的一种。
需要考虑的因素包括稳定性、生物利用度、溶解度、物理和化学性质的差异等。
4.晶型控制和应用。
对于确定的晶型，需要进行晶型控制，保证药物的质量、稳定性和效果。
晶型的不同可能会影响药物的物理化学性质，因此需要控制晶型的制备工艺和条件，以及存储和输送等环节。
总之，原料药晶型研究是药物研发过程中至关重要的一步，需要进行严谨的晶体学分析和晶型鉴定，以确保药物的质量和稳定性。
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
药物晶型及相关分析手段介绍前言1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。
同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。
多晶现象在有机药物中是非常普遍的。
同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。
对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。
因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。
X射线粉末衍射(XRPD)1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。
当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。
XRD用于药物研究方法一般是两种方法：X射线单晶衍射法和X 射线粉末衍射法。
单晶法是研究和确认化学药物多晶型中最基础最可靠的方法，但单晶样品难获得(需要获得大于0.1mm的单晶体)；XRPD一般可用于检测化学药物的纯度、晶型稳定性、识别药物制剂总原料药含量、晶型变化等，样品较易获得，且图谱一般具有较强专属性。
药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
仿制药晶型研究的思考一、晶型研究的重要性在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
二、多晶型药物的定义及分类同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
该类药物一般可分为以下几种情况：1、新化学实体的药物：应进行药物在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速度等）是否存在多种晶型的研究。
2、已有文献报道存在多晶型的药物：应明确药物晶型的类型和纯度。
对于混晶药物，应测试其晶型组成（种类、比例），并与文献数据比较。
对于因晶型影响药物的溶解性、稳定性、生物利用度和活性的药物，在无相应药理毒理等研究证明该晶型的安全和有效性时，应确证自制品与国外上市药品晶型的一致性。
三、晶型的测定方法药物晶型测定方法通常有粉末X-衍射（XRPD）、红外吸收光谱、热分析、熔点、光学显微镜法等。
1、粉末X-衍射（XRPD）：该项测试是判断化合物（药物）晶型的首选方法。
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
药品研发中多晶型问题的考虑随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。
多晶型技术在药品研发中扮演着重要的角色。
多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。
在药物研发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。
药品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。
本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。
一、多晶型的概念多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。
在化学中，很多化合物都能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。
而在药物领域，多晶型也是一个非常重要的概念。
药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制剂工艺等方面。
多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。
二、多晶型的重要性1.药效性能在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。
不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。
2.稳定性3.制剂工艺在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。
不同的多晶型可能需要采用不同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。
三、多晶型问题的解决方案在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。
为了解决多晶型问题，我们需要采取一系列的研究和措施。
1.多晶型鉴定我们需要对药物的多晶型进行鉴定。
通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠定基础。
2.多晶型筛选在确认了药物的多晶型后，我们需要对不同的多晶型进行筛选和评价。
通过实验研究，我们可以评估不同多晶型的药效性能、稳定性和制剂工艺等方面的性质，找出最具有潜力的多晶型。
9种最常见的药物晶型检测方法药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就很严重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
一、X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1、单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2、粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
二、红外吸收光谱法不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
药物晶型的分析方法
李志万
【期刊名称】《中国兽药杂志》
【年(卷),期】2006(40)1
【摘要】药物在结晶时因受不同因素的影响,可能导致多晶现象的产生.多晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一.本文就X射线衍射、红外吸收光谱、热分析、核磁共振、显微镜、溶解度、计算机辅助预测等晶型分析方法进行了阐述.【总页数】4页(P45-48)
【作者】李志万
【作者单位】国家药品监督管理局药品审评中心,北京,10003
【正文语种】中文
【中图分类】R917
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重视对药物晶型的研究
吴蔚;朱荣
【期刊名称】《中国药业》
【年(卷),期】2004(13)11
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【总页数】3页(P18-20)
【作者】吴蔚;朱荣
【作者单位】重庆市药品检验所,重庆,400015;青岛泰东制药有限公司,山东,青岛,266108
【正文语种】中文
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5.药物晶型在药物研究中的应用进展 [J], 张文君;李东辉;吕春艳;陈泳霖;李想因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物晶型的分析方法介绍
审评五部审评十室李志万
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。
1 X-射线衍射法（X-ray diffraction）
X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得
对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2 红外吸收光谱法
不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
目前已知的由于晶型不同引起红外光谱不同的药物有甲苯咪唑等20多个品种。
红外光谱法常用的样品制备方法有KBr压片法、石蜡糊法、漫反射法以及衰减全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。
考虑到研磨可能会导致药物晶型的改变，所以在用红外光谱法进行药物晶型测定时多采用石蜡油糊法，或采用扩散反射红外傅里叶变化光谱法（DRIFT）。
近些年来，随着计算机及分析软件的发展，近红外傅里叶变换拉曼光谱法（NIR-FTRS）也应用在药物多晶型的定性、定量研究中，它融合了NIR速度快、不破坏样品，不需试剂、可透过玻璃或石英在线测定的优势[6]和拉曼光谱不需专门制备样品以及对固体药物晶型变化灵敏的特点，可视为传统红外光谱法研究药物多晶型的一种延伸。
红外光谱法较为简便、快速，然而对于部分晶型不同而红外图谱相同或差别不大的药物，红外光谱就难以区分了，如苯乙阿托品的晶型I和晶型II的红外光谱一致；而且有时图谱的差异也可能是由于样品纯度不够，晶体的大小，研磨过程的转晶等导致的分析结果偏差。
这时就需要同时采取其他方法共同确定样品的晶型。
3 熔点法和热台显微镜法
如上所述，药物晶型不同，熔点可能会有差异，除常见的毛细管法和熔点测定仪方法外，热台显微镜也是通过熔点研究药物多晶型存在的常见方法之一，该方法能直接观察晶体的相变、熔化、分解、重结晶等热力学动态过程，因此利用该工具照药典规定进行熔点测定可初步判定药物是否存在多晶现象。
部分药物多晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别，故以熔点差异确定多晶型，只是初步检测方法之一。
一般来说，晶型稳定性越高熔点也越高；两种晶型的熔点差距大小，可以相对地估计出它之间的稳定性关系。
如果两种晶型熔点相差不到1℃时，则这两种晶型在
结晶过程中就可以同时析出，且两者的相对稳定性较难判别。
两者熔点越接近，不稳定的晶型越不易得到。
4 热分析法
不同晶型，升温或冷却过程中的吸、放热也会有差异。
热分析法就是在程序控温下，测量物质的物理化学性质与温度的关系，并通过测得的热分析曲线来判断药物晶型的异同。
热分析法主要包括差示扫描量热法、差热分析法和热重分析法。
4.1 差示扫描量热法（differential scanning calorimeter, DSC）DSC是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物（常用α-Al2O3）之间的能量差随温度变化的一种技术。
DSC多用于分析样品的熔融分解情况以及是否有转晶或混晶现象。
4.2 差热分析法（differential thermal analysis, DTA）DTA和DSC较为相似，所不同的是，DTA是通过同步测量样品与惰性参比物的温度差来判定物质的内在变化。
各种物质都有自己的差热曲线，因此DTA是物质物理特性分析的一种重要手段。
4.3 热重分析法（thermogravimetric analysis, TGA）TGA是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况，从而可快速区分无水晶型与假多晶型。
热分析法所需样品量少，方法简便，灵敏度高，重现性好，在药物多晶型分析中较为常用。
5 偏光显微镜法
偏光显微镜除了含有一般光学显微镜的结构外，最主要的特点是装有两个偏光零件，即装在载物台下方的起偏镜(又称下偏光镜)和装在镜筒中的分析镜(又称上偏光镜)。
两镜均由人工合成偏光片组成，通过角度的调整，可将射入光源转换成正交偏光。
正因为如此，该方法主要适用于透明固体药物。
透明固体药物的观测一般是在正交偏光下进行。
由于晶体结构不同和偏光射入时的双折射作用，在偏光显微镜上、下偏光镜的正交作用下，晶体样品置于载物台上旋转360º时，则晶体显现短暂的隐失和闪亮，晶体隐失时晶体与偏振器振动力向所成的交角称为消光角，通过不同的消光角，即可决定晶体所属的晶型。
偏光显微镜法还可研究晶型间的相变，可以准确测定晶体熔点；对于具有各项向异性的动植物材料(如纤维蛋白、淀粉粒)的结构，具有特殊的鉴定作用。
6 核磁共振法
不同晶型结构中分子中的原子所处化学环境存在细微差异，类似核对施加的外磁场即产生不同的响应，致使类似核在不同化学位移处发生共振，因此其13C—NMR谱图不同，通过对不同晶型图谱的对比，即可判断药物是否存在多晶现象，通过与已知晶型的13C—NMR 比较，也可获得测试样品的具体晶型。
尤其是近年来出现的固态13C—NMR、高效质子去耦合、交叉极化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技术的应用，使得我们能获得高分辨率的13C—NMR谱，这种谱图能给出有关动力学和局部化学环境的详细原子水平的信息，因此利这种高分辨率的13C—NMR谱图可进行多晶型的混晶分析以及某种特征晶型的测定。
7 扫描隧道显微镜法
扫描隧道显微镜可使人类能够直接观察到晶体表面上的单个原子及其排列状态，并能够研究其相应的物理和化学特性；可以直接观测晶体的晶格和原子结构、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。
因此STM用于药物多晶型研究非常有利，具有广阔的应用前景。
8 溶解度方法
如前所叙，药物的不同晶型的自由能不同，导致了其溶解度不同，一般说来，自由能越大，晶型越不稳定，溶解度越大；反之则小。
在实践中常测定各晶型再不同温度下的溶解度，并绘制出溶解度（Cs）-温度（T）曲线。
通过测定Cs-T曲线，可以区分出不同的晶型，如有相交的曲线，还可得到其热力学转变温度（Tp）。
9 药物多晶型计算机辅助预测
近年来，随着计算机技术的发展，计算机辅助预测药物晶型也有了较大进展。
例如，在固体药物结构已知的前提下，运用商业程序Polymorph Predictor, 通过计算点阵能量最小化方法寻找能量上可能的晶体结构和分子排列规律，并将它们按能量大小排列，计算出不同洁净条件下的最可能生成的晶型。
但该方法在药物中的成功率目前还较低。
10 其他
除上述常见的的几种方法外，还可根据不同晶型药物因分子或原子在晶格空间排列不同
所导致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差异，通过测定药物的密度、折光率或采用磁性异向仪和膨胀计等仪器进行不同晶型的确定；对于存在色多晶型药物，还可通过观察药物的颜色，推测药物动物晶型。
另外随着科学技术的进步，随着对化学物质细微结构认识的加深，相信还会有新的技术手段可用于药物晶型的研究。
11 结语
上述所提及的药物晶型确定方法多数仅能反映药物不同晶型某一方面的物理性质，因此，不同测试手段的综合运用，可达到对药物晶型的全面认识。
近年来出现的红外与热显微镜法，以及差示扫描量热法与热台显微镜法联用方法即是该思路的一种体现。
