信号通路3—PI3K-AKT-mTOR

如何选择关键靶点PI3K、AKT和mTOR的抑制剂？针对癌症中的PI3K / AKT信号通路-07-23 订阅号APExBIOPI3K / AKT信号通路的异常激活会导致癌症的发展。

PI3K家族分为四类：I类，II类，III类和IV类。

I类可以进一步分为IA和IB类。

本文主要介绍IA类PI3K。

IA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基组成的异二聚体。

前者由PIK3R1（p85α，p55α和p50α）和PIK3R2（p85β）基因编码，后者由PIK3CA（p110α），PIK3CB（p110β）和PIK3CD （p110δ）编码。

PI3K的信号传导是在细胞表面受体激活时触发的。

p85与活化的受体酪氨酸激酶（RTK）或相关的衔接蛋白的结合激活催化亚基并使其更接近质膜。

在那里，p110磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2，质膜的次要组分）以产生磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3），其作为激活各种效应蛋白（包括AKT）的第二信使。

AKT的活化是通过3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR复合物2（TORC2）的磷酸化完成的。

反过来，AKT的激活导致TORC1的激活，AKT和TORC1均调节促进细胞的存活、生长和增殖等途径。

另外，p110α和p110δ可以被Ras（GTP酶转换蛋白）进一步激活，Ras不与p110β结合。

Rac和Cdc42蛋白有助于激活p110β以响应G蛋白偶联受体（GPCR）激活。

TORC1信号传导还充当负反馈调节机制以抑制来自RTK的信号传导。

最后，肿瘤抑制因子PTEN使PIP3去磷酸化并返回PIP2（图1）。

图1 PI3K（IA类） / AKT信号通路的激活（此图列出了多种抑制剂，不知如何选择抑制剂的可作为参考）图2 PI3K（IA 类） / AKT信号通路的药理学抑制。

PI3K通路可以在多个节点上被药理学抑制，包括pan-PI3K和同种型特异性抑制剂，只靶向TORC1或同时靶向TORC1和TORC2的mTOR抑制剂以及AKT抑制剂，这些抑制剂可以直接抑制PI3K活性。

PI3K—mTOR信号通路抑制剂抗肿瘤研究新进展PI3K是一种脂质激酶，控制着细胞生长、增殖、迁移、存活和血管生成，以及通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、AKT和雷帕霉素靶蛋白（mTOR）促进肿瘤发展。

哺乳动物mTOR的作用靶点是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它在细胞中广泛地表达，是一种治疗癌症的靶向目标。

本文将主要论述癌症细胞系PI3K-mTOR信号通路的改变，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌等的作用机制。

PI3K-mTOR是肿瘤治疗的有前途的靶向目标。

多靶点抑制是肿瘤治疗最有效的方法，通过讨论临床试验中研究的PI3K-mTOR抑制剂药物，为将来临床抗肿瘤药物的研发提供新途径。

[Abstract] PI3K is a kind of lipid kinase，controlling the cell growth，proliferation，migration，survival，angiogenesis and by activating PI3K，and AKT and mTOR to promote the development of tumor. mTOR for mammals rapamycin targets is a serine/threonine protein kinase，which is widely expressed in the cell，is a kind of targeted target for the treatment of cancer. This paper mainly shows PI3K cancer cell line-the change of the mTOR signaling pathways，including the mechanism of action of breast cancer，prostate cancer，lung cancer，pancreatic cancer，liver cancer，etc.. PI3K-mTOR is promising targeting tumor treatment goals. Multiple targets for inhibiting tumor is the most effective method of treatment，by discussing research in clinical trials of PI3K-mTOR inhibitor drugs，for the future clinical antitumor drug research and development to provide a new way.[Key words] PI3K-mTOR; PI3K-mTOR inhibitors; Cancer treatment哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rap-amycin，mTOR）是一种磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）相关激酶，可通过mTOR 信号复合物（mTOR complex，mTORC）1和mTORC2参与肿瘤细胞周期、细胞凋亡、细胞自噬等多种生物学过程，进而调节肿瘤细胞的存活、生长和增殖。

PI3K—AKT—mTOR信号通路的研究进展PI3K-AKT-mTOR信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，在多种恶性肿瘤的演变过程中发挥了极其重要的作用。

近几年来，随着肿瘤分子生物学的发展，恶性肿瘤的靶向治疗成为研究热点，通过研究探讨PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤发生、发展过程中的信号转导机制，联合多种抑制剂或者寻找作用于多种信号通路、多靶点的新药，对于肿瘤的靶向治疗有重要意义。

标签：PI3K-AKT-mTOR；信号转导；肿瘤；抑制剂恶性肿瘤严重危害人类健康，随着社会、经济的发展以及人口老龄化的加剧，我国大多数恶性肿瘤发病率、死亡率呈明显上升趋势。

与此同时，随着人们对恶性肿瘤的研究不断深入，越来越多肿瘤信号通路被发现，其中PI3K-AKT-mTOR 信号转导通路是哺乳动物肿瘤免疫中的重要信号通路，此信号通路对于调节细胞的生长、增殖、自噬以及凋亡有着重要的作用。

1 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的组成在各种生物体中，细胞之间相互识别及相互作用，都是通过细胞信号的传导来实现，细胞信号转导指细胞通过细胞膜或者胞内相应受体感受信息分子刺激，通过细胞内信号转导系统进行转换，从而引发一系列生物化学反应及蛋白相互作用，直到细胞生理反应所需基因表达开始、各种生物学效应形成。

1.1 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）PI3K存在于细胞质中，具有蛋白激酶及磷脂激酶的双重活性。

PI3K包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型，Ⅰ型的底物主要为磷脂酰肌醇（PI）、3-磷酸磷脂酰肌醇（PIP）及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）；Ⅱ型的底物主要为PI及PIP，Ⅲ型的底物主要为PI，但是只有Ⅰ型PI3K与肿瘤形成有着密切关联[1-2]。

Ⅰ型PI3K包括IA和IB亚型，它们从酪氨酸激酶连接受体、G蛋白连接受体进行信号传递，IA型PI3K由调节亚基（P58）和催化亚基（P110）组成，其中调节亚基（P58）包含SH2、SH3两个重要结构域，在正常情况下P58与P110结合导致PI3K失活。

PI3K/AKT/mTORPI3K/AKT/mTOR是调节细胞周期的重要细胞内信号通路。

PI3K/AKT/mTOR信号通路与细胞的生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自吞噬过程中发挥着重要的生物学功能。

该通路是由磷脂酰肌醇3- 激酶（PI3Ks）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（Akt）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）组成。

PI3K/Akt/mTOR通路过程PI3K激活后产生PIP3, PIP3促使PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)磷酸化含有PH结构域的信号AKT蛋白（Ser308），从而活化AKT。

AKT有很多下游效应，可通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。

mTOR，是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，调节肿瘤细胞的自噬的经典通路。

PI3K/Akt/mTOR信号通路图按靶点分类：*PI3KPI3K，是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，也具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性。

能够通过PI3K诱发PIP3生成的激活因子，则能够激活Akt 信号途径，包括受体酪氨酸激酶、整合素、B 细胞和T 细胞受体、细胞因子受体、G 蛋白偶联受体等等。

*Akt又称PKB或Rac，是一种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶B，在细胞存活和凋亡中起重要作用，如葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移。

Akt的Thr308可以被PDK1磷酸化，而被部分激活。

或者473位点上的丝氨酸被mTORC2磷酸化，激发Akt的完全酶活性。

*mTORmTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子。

mTOR与其它蛋白质结合，形成两种不同蛋白质复合物，mTORC1和mTORC2，参与调节不同的细胞过程。

*GSK-3。

PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的应用进展发布时间：2021-10-19T05:45:03.971Z 来源：《教育学文摘》2021年6月16期作者：郝德霞[导读] 卵巢癌是临床之中最为常见的妇科恶性肿瘤之一郝德霞武威职业学院，甘肃武威市733000卵巢癌是临床之中最为常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率较高，且病死率居于妇科恶性肿瘤的首位。

卵巢癌患者患病后往往缺乏特异性的症状，且临床之中对于该疾病的筛查手段有限，使得患者在确诊时往往处于疾病的晚期阶段。

对于该疾病的治疗，往往以手术治疗为主，辅以卡铂和紫杉醇联合的全身化疗，保障患者的生存时间得以延长。

但术中、术后往往需要较长时期的间断用药，还可能导致患者产生一定的毒性反应[1]。

当今对于卵巢癌的治疗取得较为显著的进展，卵巢癌患者预后显著改善，生存率较高且疾病复发率呈现下降趋势。

但临床之中仍旧需要寻求更为积极有效的治疗措施，进一步保障患者生命安全，通过卵巢癌基因组图谱对分子图谱的广泛基因组进行分析，能够更好地识别卵巢癌之中涉及代谢以及信号传导途径的变化。

磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在卵巢癌细胞活动之中具有较高的意义，上述指标能够在不同程度上对细胞的生长、运动、存活等一系列细胞活动情况进行调节， PI3K/AKT/mTOR 信号通路中基因的突变或扩增致使该通路在卵巢癌中处于过度激活状态，说明上述指标与卵巢癌的增殖、侵袭、转移等行为密切相关。

因而本次研究主要就PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在进行卵巢癌治疗之中的研究进展进行综述。

一、PI3K/AKT/mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，属于脂质激酶家族，依据不同的结构与功能，能够将PI3K分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三个大类，其中研究最为广泛的为PI3KⅠ。

PI3KⅠ为异源二聚体，主要组成单位为调节亚基、催化亚基，PI3KⅠ参与细胞增殖、胰岛素信号传导、免疫功能和炎症反应。

PI3K-AKT-mTOR信号通路与前列腺癌PI3K / Akt / mTOR信号通路具有多种功能，包括调节细胞存活，分化和干细胞样特性，生长，增殖，代谢，迁移和血管生成。

成员：PI3K、AKT、mTOR、PTENPI3K，是磷脂酰肌醇-3-激酶的缩写，可分为3类，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类。

其中研究最广泛的为Ⅰ类PI3K，Ⅰ类PI3K由酪氨酸激酶受体（RTK）、G蛋白偶联受体和一些致癌基因（如大鼠肉瘤癌基因RAS）激活。

Ⅰ类又可分ⅠA和ⅠB类，其中ⅠA类PI3K与癌症最相关。

p85α ( 由PIK3R1编码)β (由PIK3R2编码)γ ( 由PIK3R1编码)p110α( 由PIK3CA编码)p110β（由PIK3CB编码）p110δ（由PIK3CD编码）AKT（蛋白激酶B，PKB，又称为Akt）是PI3K重要的下游分子，被活化后，通过多种方式来影响其下游的相关分子，使细胞存活，是关键的抗凋亡调控分子mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体。

其属于PI3K/Akt 下游的重要成分。

PTEN（磷酸酶和张力蛋白同源物））是一种肿瘤抑制蛋白。

可将PIP3去磷酸化生成PIP2。

当PTEN 下调时，可引起PI3K / Akt / mTOR 途径的激活。

PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K的激活导致4,5-二磷酸磷脂酰肌醇[PI（4,5）P2]磷酸化为3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI（3,4,5）P3]，随后将Akt募集到质膜上并激活。

（当配体与膜受体结合后，受体激活p85并招募p110，进而催化膜内表面的PIP2生成PI3P。

PI3P作为第二信使，进一步激活AKT和PDK1。

）Akt活化通过两个残基的磷酸化介导：T308通过磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PKD1）磷酸化；S473通过mTOR复合物2（TORC2）磷酸化。

Akt的完全激活是必需通过上述两者磷酸化。

肿瘤细胞信号通路的分子调控肿瘤是一种常见而严重的疾病，其发展和生长与细胞内信号通路的失衡密切相关。

信号通路是细胞内的基本生物学机制，它负责细胞之间的相互交流和调控。

在肿瘤细胞中，信号通路的分子调控失调导致细胞的异常增殖和转移，进而引发肿瘤的形成。

本文将从信号通路的分子机制出发，探讨肿瘤细胞信号通路的分子调控。

1. PI3K/AKT信号通路的分子调控PI3K/AKT信号通路是常见的细胞生存和增殖信号通路，它在许多肿瘤类型中起着重要作用。

该信号通路的分子调控主要包括三个关键分子：PI3K、AKT和mTOR。

PI3K被激活后，会磷酸化细胞膜上的PIP2，生成PIP3，并进一步激活下游分子AKT。

激活的AKT磷酸化多个靶蛋白，促进细胞的生存和增殖。

mTOR则是AKT信号通路的重要下游分子，它在细胞增殖和代谢调控中起着关键作用。

通过对PI3K/AKT信号通路的分子调控，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。

2. RAS/MAPK信号通路的分子调控RAS/MAPK信号通路是细胞增殖和分化的主要信号通路之一，也是肿瘤发生和发展的重要机制。

在正常细胞中，RAS蛋白受到外界信号的激活后，会通过激活下游分子MEK和ERK来传递信号，并促进细胞增殖。

然而，在某些情况下，RAS基因会突变并持续激活，导致细胞凋亡的抑制和增殖的增加，从而促进肿瘤的形成。

通过调控RAS/MAPK信号通路的分子机制，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

3. Wnt/β-catenin信号通路的分子调控Wnt/β-catenin信号通路在多个细胞类型中发挥重要作用，包括胚胎发育和成人组织的细胞自我更新。

在正常细胞中，Wnt蛋白的结合会导致β-catenin的稳定和聚集，进而调节基因转录。

然而，在某些肿瘤细胞中，Wnt/β-catenin信号通路异常激活，导致β-catenin的过度积累和转录因子的异常激活，促进肿瘤细胞的生长和转移。

通过对Wnt/β-catenin信号通路的分子调控，可以抑制肿瘤细胞的异常增殖。

胶质瘤PI3K／AKT／mTOR 信号通路靶向治疗研究进展胶质瘤是一种发生于神经外胚层的常见原发性颅内肿瘤。

随着分子生物学的发展，相关信号传导通路特异分子靶向治疗成为胶质瘤治疗的热点并取得了一定的成果。

近年来，大量研究揭示PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生及发展中发挥了重要的作用，因而针对该通路的靶向治疗表现出较好的临床应用前景。

本文着重针对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤中的作用及其相关抑制剂药物的靶向治疗效果进行综述。

标签：胶质瘤；PI3K/AKT/mTOR；靶向治疗；抑制剂胶质瘤是一种临床上常见的颅内肿瘤，可占中枢神经系统原发性恶性肿瘤的80%。

其中，中间变性胶质瘤以及胶质母细胞瘤往往伴随着较低的治愈率及较高的死亡率[1]。

临床上，胶质瘤的治疗主要是以外科手术结合放疗、化疗等措施为主，然而该类方案的治疗效果仍不理想。

随着分子生物学的发展，针对影响胶质瘤增殖、转移及迁移相关信号傳导通路的靶向治疗成为一种新的治疗模式并取得较好的疗效[2]。

其中，由于其促肿瘤作用，PI3K/AKT/mTOR信号通路分子靶向治疗备受关注。

接下来，本文着重对PI3K/AKT/mTOR信号通路在胶质瘤发生、发展中的作用及相关分子靶向治疗药物进行综述。

1 PI3K/AKT/mTOR信号通路与胶质瘤PI3K/AKT/mTOR信号通路主要由PI3K、AKT及mTOR三个关键因子组成。

该通路的主要传导机制如下：当PI3K受到受体酪氨酸激酶、Ras、整合素以及各种生长因子等多种因子作用而激活时，可通过磷酸化肌醇诱导3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇及3，4-二磷酸磷脂酰肌醇的生成[3]；接下来，激活的Akt可通过3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶1及3-磷脂酰肌醇依赖性蛋白激酶2磷酸化，进而将信号传递给mTOR[4]；而两种复合体形态的mTOR（雷帕霉素敏感mTORC1，对雷帕霉素不敏感mTORC2）可进而对下游相关mRNA的转录进行调节，最终影响细胞增殖、凋亡、分化、迁移等多种生理过程[5]。

细胞自噬通路的调控机制细胞自噬作为一种维持细胞生命的重要生理过程，已经引起了越来越多的关注。

自噬的调控机制非常复杂，包括多个信号通路和多种调控因子的参与。

本文将从两个方面来探讨细胞自噬通路的调控机制，一是信号通路，二是调控因子。

一、信号通路1. PI3K/Akt/mTOR通路PI3K/Akt/mTOR通路是诱导自噬抑制的主要信号通路。

当该通路受抑制时，会启动自噬过程。

PI3K/Akt/mTOR通路通过Akt激活mTOR，促进细胞的生长、分裂和代谢活动。

但是，mTOR也能抑制自噬信号。

当细胞需要启动自噬过程时，mTOR的抑制作用会被抑制，Akt则通过抑制mTORC1激酶活性来启动自噬。

所以，PI3K/Akt/mTOR通路对自噬的调控起着非常重要的作用。

2. AMPK通路AMPK是细胞内的一种蛋白激酶，它在能量消耗不足的情况下会被激活。

激活的AMPK会抑制Akt/mTORC1通路的信号传导，进而启动自噬过程。

这也是AMPK在调控自噬过程中的一个重要作用。

3. HIF-1α通路在细胞氧气供应不足的情况下，HIF-1α会被激活。

激活的HIF-1α会促进BNIP3表达，进而通过Beclin-1独立于mTOR信号通路启动自噬过程。

所以，HIF-1α通路也是细胞自噬过程中不可缺少的一种信号通路。

二、调控因子1. Beclin-1Beclin-1是启动自噬过程中的一个关键因子。

Beclin-1在启动自噬过程中与Bcl-2形成复合体，抑制自噬的发生。

但当Beclin-1被磷酸化时，复合体被破坏，从而启动自噬。

因此，Beclin-1的磷酸化是自噬过程中的一个重要调控因子。

2. LC3LC3是自噬过程中的另一个关键因子。

作为转录因子，LC3能够绑定Atg5并与膜结合，促进自噬囊泡的形成。

LC3的表达水平可以用来反映自噬的水平。

因此，LC3也是自噬过程中的一个非常重要的调控因子。

3. Atg5Atg5是自噬过程中的一个调控因子。

自噬与PI3K—AKT／mTOR信号通路在足细胞损伤中的研究进展自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是生物体在其发育、老化过程中都存在的一个净化自身多余或受损细胞器的共同机制，生命体通过自噬清除细胞废物、进行结构重建以维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定。

足细胞是肾脏固有细胞，其损伤是导致肾病蛋白尿和肾小球硬化的重要原因。

PI3K-Akt/mTOR是广泛存在于足细胞内的重要信号通路，对足细胞自噬有一定调控作用。

本文旨在对PI3K-Akt/mTOR信号通路与足细胞自噬的关系进行综述，以期探讨足细胞损伤所致肾病蛋白尿和肾小球硬化的治疗靶点。

[Abstract] Autophagy is a life phenomenon widely exists in eukaryotic cells. It is the common mechanism of biosome that purify its excess or damaged organelle during the process of growth and aging. Organism can remove the cell waste by autophagy and reconstruct the structure in order to maintain the balance of protein metabolism and stable cell environment. Podocyte is the inherent cells of kidney. Podocyte injury is a major cause of nephrotic proteinuria and glomerular sclerosis. PI3K-Akt/mTOR is an important signaling pathway exists in podocytes，which has a certain role in the regulation of autophagy of podocyte. The purpose of this paper is to review the relationship between PI3K-Akt/mTOR signaling pathway and podocyte autophagy，in order to explore the therapeutic targets of proteinuria and glomerular sclerosis induced by podocyte injury.[Key words] Podocyte；Autophagy；Signaling pathway；Kidney disease足细胞是肾小球脏层上皮细胞，是一种高度分化的终末细胞，其作为肾小球滤过屏障的重要部分，通过抵消肾小球高强度的透壁膨胀力、分泌可溶性因子调控其他肾小球细胞来维持正常的肾滤过屏障功能，在免疫因子、肾毒物、缺血缺氧等各种理化因素刺激过程中，均会受到损伤或功能障碍，严重者出现细胞死亡，进而导致肾小球硬化、肾功能损伤[1]。

PI3KAktmTOR信号通路和靶向药物PI3K/AKT/mTOR信号通路的梳理着实不易，寄希望该贴梳理的知识帮助到患者和家属。

很多癌种都会涉及这个信号通路，很多患者都面对这个信号通路的药物问题。

经常读报告看到mTOR抑制剂的靶向药物推荐，而且很多基因突变都与该种类型的靶向药物相关，我印象中的基因有PIK3CA，PTEN、NF1等等。

当然也不是这些基因随便某个位点出现了改变就可以用mTOR抑制剂，某些变异只是良性多态性，没有影响到蛋白的结构和功能，对于肿瘤的增殖没有影响，相对应的靶向药物推荐也就没有意义。

一、PI3K信号通路的突变类型我们不从信号通路的科学去阐释，如此繁多的术语和英文字符看的我自己都头疼，我们先用尽量简单的语言去看PI3K信号通路的突变类型有哪些，该信号通路的激活经常是通过关键节点的直接突变，如PIK3CA和AKT1的激活突变或扩增，以及PTEN这个负调控基因的失活突变。

另外PI3K信号通路的激活也可能源于RAS基因，下面的图1是PI3K信号通路的组成部分、和相互之间的抑制和激活关系。

图1：PI3K/AKT信号通路。

图1突变的机制包含受体酪氨酸激酶和原癌基因（如ERBB2，KRAS）的基因扩增/突变，PIK3CA、AKT、TSC1/2、mTOR的突变。

抑癌基因如PTEN、INPP4B和LKB1的失活突变。

mTOR激酶包含两个核蛋白TORC1和TORC2，分别位于AKT基因的上游和下游。

粉红色背景框的是原癌基因，而蓝色背景框的是抑癌基因。

需要注意的是，MEK和ERK蛋白是涉及到PI3K信号通路中的。

所以有时要把两种信号通路的靶向药物联合起来开展临床试验的原因。

下面的图2是具体的某些基因的突变形式，以及它们出现的肿瘤类型。

图2：PI3K信号通路相关的基因突变二、针对mTOR的靶向药物mTOR是一个丝氨酸——苏氨酸激酶，属于PI3K相关的激酶家族，参与介导生长、营养、能量获取等来调控细胞增殖、凋亡等。

COLPH3、PI3K／Akt／mTOR信号通路与胃癌发生、发展关系胃癌的发生、发展过程较为复杂，在此过程中不但会涉及基因突变，还会涉及细胞中信传导通路改变。

细胞中重要的一种信号传导通路为磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，参与了胃癌侵袭与转移过程，可对多种刺激作用诱发的机体胃癌细胞凋亡进行有效抑制，对血管的形成与细胞的周期进展产生促进作用。

高尔基磷酸化蛋白-3（Golgi phosphoprotein-3，GOLPH3）基因及其表达产物在胃癌的发生、发展过程中起着重要作用，可促进肿瘤细胞的生长与增殖。

本文主要对COLPH3、PI3K/Akt/mTOR 信号通路与胃癌发生、发展关系进行探究，旨在为临床治疗提供有效的参考价值。

标签：COLPH3；PI3K/Akt/mTOR信号通路；胃癌；发生；发展胃癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，病发率、死亡率居各类消化道恶性肿瘤的第一位[1]。

近年来随着人口老龄化的加剧，饮食结构的改变，导致胃癌发病率呈逐年上升趋势，严重降低了人们的生活质量，威胁人们的身体健康[2]。

胃癌的诱发因素较多，如慢性胃炎、饮食不规律、吸烟、酗酒等[3]。

目前尚无法明确胃癌的主要发病机制，但普遍认为胃癌的发生与发展过程是复杂的、多步骤、多因素渐进过程，此过程中信号传导通路会发生异常改变[4]。

磷脂肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路作为人体细胞中重要的一条信号传导通路，可对下游多种效应分子活化状态产生影响，在细胞中起着促进增殖、抑制凋亡的作用，与肿瘤的发生及发展紧密相关[5-6]。

经典信号通路之PI3K-AKT-mTOR信号通路PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，与v．src和v．ras等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。

由调节亚基p85和催化亚基p110构成。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。

PI3K活性的增加常与多种癌症相关。

PI3K磷 酸化磷脂酰肌醇PI(一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。

PI在细胞膜组分中所占比例较小，比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。

但在脑细胞膜中，含量较为丰富，达磷脂总量的10%。

PI的肌醇环上有5个可被磷酸化的位点，多种激酶可磷酸化PI肌醇环上的4th和5th位点，因而通常在这两位点之一或两位点发生磷酸化修饰，尤其发生在质膜内侧。

通常，PI-4,5-二磷酸(PIP2)在磷脂酶C的作用下，产生二酰甘油(DAG)和肌醇-1,4,5-三磷酸。

PI3K转移一个磷酸基团至位点3，形成的产物对细胞的功能具有重要的影响。

譬如，单磷酸化的PI-3-磷酸，能刺激细胞迁移(cell trafficking)，而未磷酸化的则不能。

PI-3,4-二磷酸则可促进细胞的增殖(生长)和增强对凋亡的抗性，而其前体分子PI-4-磷酸则不 然。

PIP2转换为PI-3,4,5-三磷酸，可调节细胞的黏附、生长和存活。

PI3K的活化PI3K可分为3类，其结构与功能各异。

其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体，由一个调节亚基和一个催化亚基组成。

调节亚基含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。

该亚基通常称为p85, 参考于第一个被发现的亚型(isotype),然而目前已知的6种调节亚基，大小50至110kDa不等。

催化亚基有4种，即p110α,β,δ,γ，而δ仅限于白细胞，其余则广泛分布于各种细胞中。

PI3K/AKT/mTOR信号通路及其与乳腺癌关系的研究进展吴子鑫，吴申伟蚌埠医学院临床医学院，安徽蚌埠233000摘要：I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)信号通路具有调控细胞增殖、凋亡、糖原代谢的功能。

癌基因PIK3CA突变可通过激活此通路，无限促进细胞增殖，抑制细胞凋亡及自噬,最终导致乳腺癌的发生。

PI3K抑制剂能有效阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活，适用于治疗PIK3CA基因突变的乳腺癌患者。

关键词:乳腺癌；I类磷脂酰肌醇-3-激酶;蛋白激酶B；帕霉素靶体蛋白;信号通路;靶向治疗doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2020.16.030中图分类号:R737.9文献标志码:A文章编号；1002-266X(2020)16-0107-04乳腺癌的发生与I类磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶体蛋白(mTOR)通路的异常激活及其相关基因突变有关,且在乳腺癌各个亚型中该通路的变化不同。

目前经该通路的靶向治疗已成为研究热点。

磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚单位a(PIK3CA)体细胞突变常出现在激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2 (HER-2)阴性的乳腺癌患者中，约40%的乳腺癌患者会发生PIK3CA基因突变［］。

PI3K是一组蛋白多聚体，对细胞增殖、凋亡、糖原代谢等进行调控。

PI3K是PI3K/AKT/mTOR信号通路的起始，可被细胞表面受体活化男对下游蛋白的磷酸化作用产生一系列信号转导,PI3K/AKT/mTOR信号通路的过度激活对乳腺癌的发生有重要作用［2］。

早期研究表明，PI3K抑制剂对HR"HER-2-、PIK3CA基因突变的晚期乳腺癌患者具有一定的抗肿瘤作用，但由于脱靶效应造成的不良反应较强，未能实际投入使用。

目前研制出的新型PI3Ka抑制剂阿培利司(Alpelis-ib)具有选择性高、不良反应小的优点，已被纳入美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌指南，为乳腺癌患者带来希望［］。

PI3K/Akt/mTOR信号通路关键词：信号通路抑制剂细胞目的：通过特异性阻断PI3K和mTOR，观察HepG2和Hep3B细胞株PI3K/Akt/mTOR信号通路活性及生物学行为的改变，探讨相关的分子机制。

方法：在培养的HepG2、Hep3B人肝癌细胞株和人正常肝细胞株QSG-7701上，以免疫印迹方法（Western blot）检测各细胞株中PI3K（p110α亚单位）、PTEN、pAkt（S473，T308）和p-mTOR（S2448）的表达情况；分别用PI3K抑制剂LY294002（50μmol/ml）和mTOR抑制剂Rapamycin（RAPA，50 nmol/ml）孵育HepG2和Hep3B细胞，以MTT比色法检测细胞的增殖能力，以流式细胞术（Flow cytometry）检测细胞周期和凋亡情况，以Western blot法检测细胞中pAkt（S473，T308）和p-mTOR（S2448）的表达改变。

结果：PTEN在HepG2和Hep3B细胞中基本无表达，在QSG-7701细胞株中高表达，pAkt和p-mTOR在HepG2和Hep3B细胞中的表达较QSG-7701细胞均显著升高；LY294002和RAPA均呈剂量-时间依赖的抑制HepG2和Hep3B细胞生长。

饱和效应浓度的LY294002和RAPA作用24小时后，HepG2和Hep3B 细胞均呈现明显的G0/G1期阻滞，处于S期的细胞比例较对照组显著减少（P<0.01）；两给药组中HepG2细胞和Hep3B细胞的凋亡率与对照组比较均显著增加（P<0.01）；两给药组HepG2细胞的凋亡率显著高于Hep3B细胞（P<0.01或P<0.05），并且HepG2细胞的凋亡率在RAPA给药组显著高于LY294002给药组（P<0.01），但Hep3B细胞的凋亡率在两组间无显著差异。

饱和效应浓度的LY294002作用48小时后，HepG2和Hep3B细胞中pAkt（T308，S473）和p-mTOR（S2448）的表达水平较对照组均显著降低（P<0.01），饱和效应浓度的RAPA作用48小时后，HepG2和Hep3B细胞中P-mTOR（S2448）的表达水平较对照组均显著降低（P<0.01），而pAkt（T308，S473）的表达水平较对照组均显著升高（分别P<0.01）。