黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究
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黄酮化合物抗菌机理的研究进展_柯春林
黄酮化合物抗菌机理的研究进展柯春林，任茂生，王娣，谢海伟，黄斌，赵阳（蚌埠学院生物与食品工程系，安徽蚌埠233030）摘要：抗生素耐药是一个重大的全球性问题，迫切需要开发新的抗菌治疗药物。
黄酮是植物源化合物，具有潜在的抗菌活性，其可能作用机制为直接的抑菌作用，与抗生素的协同作用，抑制细菌的毒力因子，如群体感应信号受体、酶和毒素，在细胞水平上抑制细菌生物膜的形成，抑制细菌粘附到宿主受体，中和细胞毒作用。
本文介绍了近几年来黄酮化合物抗菌机理的最新进展，为天然抗菌药物的开发提供理论依据。
关键词：黄酮化合物，抗菌活性，作用机制Research progress on the antibacterial mechanism of flavonoidsKE Chun-lin ，REN Mao-sheng ，WANG Di ，XIE Hai-wei ，HUANG Bin ，ZHAO Yang （Department of Biotechnology and Food Engineering ，Bengbu College ，Bengbu 233030，China ）Abstract ：Antibiotic resistance was a major global problem and there was a pressing need to develop new therapeutic agents.Flavonoids are a family of plant-derived compounds with potentially exploitable activities ，including direct antibacterial activity ，synergism with antibiotics ，and flavonoids also inhibit a number of bacterial virulence factors ，such as quorum-sensing signal receptors ，enzymes and toxins.Evidence of these molecular effects at the cellular level include in vitro inhibition of biofilm formation ，inhibition of bacterial attachment to host ligands ，and neutralisation of toxicity towards cultured cells.The latest research progress on the antibacterial mechanism of flavonoids was introduced in this article ，which provided a theoretical basis for the development of natural antibacterial drugs.Key words ：flavonoids ；antimicrobial activity ；mechanism of function 中图分类号：TS201.1文献标识码：A 文章编号：1002-0306（2015）02-0388-04doi ：10.13386/j.issn1002-0306.2015.02.076收稿日期：2014－03－13作者简介：柯春林（1976-），男，博士研究生，副教授，主要从事天然产物化学和食品微生物学方面的研究。
抗糖尿病并发症药物—醛糖还原酶抑制剂
醛糖还原酶抑制剂的作用原理和应用盛凯丽（浙江工业大学药学院生物制药1001班 201018360314）摘要：糖尿病慢性并发症的发生和恶化与糖代谢多元醇通路异常有关，醛糖还原酶是此多元醇通路中的关键限速酶。
因此，醛糖还原酶抑制剂成为公认的预防、改善和治疗糖尿病并发症的有效对策。
一．醛糖还原酶抑制剂及其作用：它是抑制醛糖还原酶（EC1,1,1,21）活性的化合物。
（醛糖还原酶是哺乳动物体内催化葡萄糖向山梨醇的转化的一种酶，这个过程是糖尿病并发症如白内障和神经疾病的主要起因。
）醛糖还原酶抑制剂可有效抑制糖尿病病人许多器官中山梨醇含量的异常升高，因此这类抑制剂，如Thiazocin A和B等可作为糖尿病并发症的防治药。
二．醛糖还原酶(ALR2)与糖尿病并发症葡萄糖代谢的PP由ALR2与山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同调控,此通路不依赖胰岛素。
其中ALR2以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶,是 PP的关键限速酶,可催化葡萄糖还原为山梨醇,山梨醇再在SDH的作用下,以氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)为辅酶,进一步氧化为果糖。
在正常情况下, ALR2与葡萄糖的亲和力较低(Km >100mmol/L), ALR2并不被激活，葡萄糖转化为山梨醇很少；而在糖尿病所致的高血糖状态下, 催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和，细胞内高浓度的葡萄糖通过化学修饰ALR2和诱导ALR2 mRNA 的表达,使ALR2激活,导致山梨醇大量产生;山梨醇的增多使得果糖也随之增多,果糖的聚集继而抑制SDH的活性,使山梨醇分解减少。
以上两方面的作用使山梨醇在组织中大量堆积,它作为一种极性很强的化合物,不能自由出入细胞,造成细胞内的高渗状态,从而造成细胞的渗透性水肿, 同时细胞内山梨醇大量蓄积也可使Na+、K+-ATP酶活性下降，细胞中肌醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变。
黄酮类化合物的生物活性研究进展
黄酮类化合物的生物活性研究进展易文实【摘要】黄酮类化合物广泛存在于各种药用植物中，是许多中草药的活性成分。
因其在抗炎、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗肿瘤等方面都表现出了较好的活性，并且对细胞毒性低甚至无毒，所以，从20世纪20年代以来，国内外的学者对黄酮类化合物进行了系统、深入的研究。
本文简单概况近年来国内外对黄酮类化合物的研究。
%Flavonoids existed widely in various medicinal plants, and were the active ingredient in many Chinese herbal medicine, because of their some good biological activity on antiinflammatory, antivirus, antioxidation, antiaging, antitumor, etc. and low toxicity and even nontoxic. Since 1920s, the scholars came from the world rasearched on the flavonoids indepth. The reasearch on the flavonoids in the recent years were reviewed.【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2012(040)002【总页数】4页(P47-50)【关键词】黄酮类化合物;活性;研究【作者】易文实【作者单位】贵州大学,贵州贵阳550025【正文语种】中文【中图分类】TQ041.8黄酮类化合物(flavonoids)是自然界中存在较为广泛的一类物质，泛指两个具有酚羟基的苯环(A环与B环)通过中间三碳环(C环)相互联结而成的具有C6－C3－C6结构的一系列化合物，其基本结构如图1。
根据中央三碳链的氧化程度、B环连接的位置(2位或3位)以及三碳链是否构成环等特点，可将天然黄酮类化合物分为以下几类:黄酮类、黄酮醇类、二氢黄酮类、二氢黄酮醇类、异黄酮类、二氢异黄酮类、查耳酮类、二氢查耳酮类、花色素、黄烷－3－醇、黄烷、双苯吡酮、橙酮。
iData_天然黄酮类化合物清除自由基机理及其应用进展_孟庆华
［21 ］
葛根、 银杏、 水飞蓟素、 芦丁、 黄芪、 淫羊藿、 柚皮 豆、 苷、 杨梅、 槲皮素、 甘草等常见植物中都可以提取出丰 富的黄酮类化合物， 很多化合物经体外试验和动物试 验都证明对氧自由基均有较好的清除作用， 具有抗自 由基损伤和保护细胞和机体组织的作用， 并且毒副作 用很低
［ 13 ］
经历过长期严格的毒理实验验证， 大部分人群从心 理上依然青睐于天然来源的抗氧剂 ． 因此， 从植物中 寻找高效低毒的天然抗氧剂依然是今后很长一段时 ［8 － 12 ］ ． 期内这个领域的研究热点之一
2
天然黄酮清除自由基机理及其构效关系
黄酮类化合物是芳香环 A 与吡喃酮环 C 稠合， 再与另一个芳香环 B 连接， 具有 C6 － C3 － C6 的基 本骨架特征的系列化合物． 根据 C 环与 B 环连接部 位的不同可将它们分为黄酮 （ Flavonoids ） 、 异黄酮 （ Isoflavonoids） 和新黄酮 （ Neoflavonoids ） 3 大结构类 别（ 图 1 ） ， 在植物中， 多以甙类形式存在， 即连接有 2 个芳香环（ A 和 B ） 上常连接有羟基， 糖单元， 具有 清除自由基能力 多酚特征． 黄酮类化合物的抗氧化、
［6 ］
． 另一类合
1
抗氧化剂来源
成的抗氧化剂是以邻位酮羟基为基本骨架的吡啶酮 类化合物， 它们具有捕捉自由基和螯合金属离子的 双重作用
［7 ］
． 然而， 由于有些合成抗氧化剂还没有
在人体及其它生物体内存在的具有抑制或清除自 由基功效的天然抗氧剂有 2 类： 一类是酶类抗氧剂， 如 过氧化氢酶（ CAT） 和谷光甘 超氧化物歧化酶（ SOD） 、 它们属于内源性抗氧化物质， 其存 肽酶（ GSH － Px） 等， 在可以使体内自由基的浓度维持相对平衡． 但是， 当机 体病变而使内源性抗氧化系统出现障碍、 或者机体处 于较恶劣的外界生理环境下（ 高能放射线辐射、 紫外线 辐射、 吸烟、 重金属、 空气污染等） 时， 这种平衡会被打 破， 有害自由基会在一些特定部位大量产生和蓄积， 产 ［ 5 ］ 生氧化损伤， 代谢失衡， 细胞损伤， 引起疾病和衰老 ． 另一类是非酶类抗氧剂， 如黄酮类化合物、 维生素 C、 维 生素 E、 维生素 A、 β － 胡罗卜素、 泛醌、 尿酸以及胆红素 等， 它们同样可以是生物体内代谢过程产生的内源性 也具有抑制或清除体内自由基的能力， 此类抗 抗氧剂， 氧剂的另外来源是天然产物， 如某些香辛料、 茶叶、 油 料种子、 果蔬、 中草药等植物提取物、 酶及蛋白质水解 物等， 其中， 维生素类和茶多酚类是目前天然抗氧化剂 领域研究和市场化较为成熟的 2 大类， 清除自由基效 果十分明显． 根据天然抗氧剂的化学结构所进行的仿生学分 子设计研究在近一个世纪以来逐渐成为自由基化学
葛根、 银杏、 水飞蓟素、 芦丁、 黄芪、 淫羊藿、 柚皮 豆、 苷、 杨梅、 槲皮素、 甘草等常见植物中都可以提取出丰 富的黄酮类化合物， 很多化合物经体外试验和动物试 验都证明对氧自由基均有较好的清除作用， 具有抗自 由基损伤和保护细胞和机体组织的作用， 并且毒副作 用很低
［ 13 ］
经历过长期严格的毒理实验验证， 大部分人群从心 理上依然青睐于天然来源的抗氧剂 ． 因此， 从植物中 寻找高效低毒的天然抗氧剂依然是今后很长一段时 ［8 － 12 ］ ． 期内这个领域的研究热点之一
2
天然黄酮清除自由基机理及其构效关系
黄酮类化合物是芳香环 A 与吡喃酮环 C 稠合， 再与另一个芳香环 B 连接， 具有 C6 － C3 － C6 的基 本骨架特征的系列化合物． 根据 C 环与 B 环连接部 位的不同可将它们分为黄酮 （ Flavonoids ） 、 异黄酮 （ Isoflavonoids） 和新黄酮 （ Neoflavonoids ） 3 大结构类 别（ 图 1 ） ， 在植物中， 多以甙类形式存在， 即连接有 2 个芳香环（ A 和 B ） 上常连接有羟基， 糖单元， 具有 清除自由基能力 多酚特征． 黄酮类化合物的抗氧化、
［6 ］
． 另一类合
1
抗氧化剂来源
成的抗氧化剂是以邻位酮羟基为基本骨架的吡啶酮 类化合物， 它们具有捕捉自由基和螯合金属离子的 双重作用
［7 ］
． 然而， 由于有些合成抗氧化剂还没有
在人体及其它生物体内存在的具有抑制或清除自 由基功效的天然抗氧剂有 2 类： 一类是酶类抗氧剂， 如 过氧化氢酶（ CAT） 和谷光甘 超氧化物歧化酶（ SOD） 、 它们属于内源性抗氧化物质， 其存 肽酶（ GSH － Px） 等， 在可以使体内自由基的浓度维持相对平衡． 但是， 当机 体病变而使内源性抗氧化系统出现障碍、 或者机体处 于较恶劣的外界生理环境下（ 高能放射线辐射、 紫外线 辐射、 吸烟、 重金属、 空气污染等） 时， 这种平衡会被打 破， 有害自由基会在一些特定部位大量产生和蓄积， 产 ［ 5 ］ 生氧化损伤， 代谢失衡， 细胞损伤， 引起疾病和衰老 ． 另一类是非酶类抗氧剂， 如黄酮类化合物、 维生素 C、 维 生素 E、 维生素 A、 β － 胡罗卜素、 泛醌、 尿酸以及胆红素 等， 它们同样可以是生物体内代谢过程产生的内源性 也具有抑制或清除体内自由基的能力， 此类抗 抗氧剂， 氧剂的另外来源是天然产物， 如某些香辛料、 茶叶、 油 料种子、 果蔬、 中草药等植物提取物、 酶及蛋白质水解 物等， 其中， 维生素类和茶多酚类是目前天然抗氧化剂 领域研究和市场化较为成熟的 2 大类， 清除自由基效 果十分明显． 根据天然抗氧剂的化学结构所进行的仿生学分 子设计研究在近一个世纪以来逐渐成为自由基化学
森康牌今迈通口服液成份之黄酮
黄酮现代医学研究发现，很多治疗心脏病和脑血栓的有效药物，用于活血化瘀、清热、解毒、消炎的中药，用于美容、治疗前列腺疾病的蜂花粉，用于治疗心脑血管病的银杏叶中均含有丰富的黄酮类化合物。
黄酮类化合物的多种多样生理活性，早已引起国内外医学界的高度重视。
菟丝子黄酮是菟丝子中的一种主要活性成分，其平均含量在34％左右。
有实验证实，菟丝子的生物学作用及临床疗效与黄酮类化台物有关。
现代药理学研究表明，菟丝子黄酮具有雌激素样活性，改善生殖内分泌的功能，及抗氧化、清除自由基等多种重要的生物活性，是一类很有应用前景的中药成分。
今迈通口服液中黄酮类物质含量每100毫升中不低于0.20克，主要来源于菟丝子，因此称菟丝子黄酮，主要的成分为槲皮素和山奈酚，均具有较高的抗氧化活性。
菟丝子黄酮其药理作用主要涉及对内分泌系统的影响，抗氧化、抗凋亡的作用，对免疫系统的调节，对成骨细胞的作用等。
1. 对内分泌系统的影响菟丝子为重要的补肾中药，有人从中医“肾主生殖”的理论出发，对菟丝子黄酮对生殖内分泌功能调控方面的生物学效应进行了多方面的研究，在这些研究中，所采用的是菟丝子总黄酮提取物。
研究发现，菟丝子黄酮有人体激素样的作用。
动物试验表明，可使雌性大鼠脑垂体、卵巢、子宫重量增加，促进雌性激素的分泌和释放；增加未成年雄性小鼠睾丸、附睾的重量，促进睾丸酮的分泌，调节、改善生殖内分泌的功能。
2．抗氧化、清除自由基、延缓衰老作用利用氧是生命活动的基本特征，没有氧，生命活动就不能进行，人类维持生命主要依靠人体摄取食物在体内发生氧化作用所产生的热能来维持。
机体在氧化反应中部分氧产生过氧化氢、超氧化阴离子和自由基经基等活性氧及自由基。
过剩自由基作用于细胞膜及血液中的脂类物质，形成脂质过氧化物，沉积在细胞膜上，使膜功能丧失，细胞活力下降。
随着年龄的增长，氧化反应的产物活性氧和自由基便逐渐积蓄在机体组织内，引起人体的衰老。
活性氧与不饱和脂肪酸反应生成过氧化脂质，是引发动脉粥样硬化和白内障的物质之一。
生物类黄酮的研究进展综述
生物类黄酮的研究进展综述马小天（郑州轻工业学院生物工程学院，郑州541403020129 ）摘要:目前已有研究表明黄酮类化合物、酚类化合物在预防疾病，如癌症、冠状动脉粥样硬化性心脏病和其它与年龄相关的疾病中具有重大的意义，是目前重点研究的植物化学成分之一［１］。
论文就生物类黄酮的生物活性、药理作用、提取分离方法及应用进行了详细阐述,旨在为生物类黄酮的研究、开发、应用提供参考。
关键词: 生物类黄酮生理活性应用Survey on Research and Application of BioflavonoidMa Xiaotian(Zhengzhou university of light industry)ABSTRACT:The bioflavonoid have lot s of bioactivities. They are usually used to cure and take precaution against cancer, aging , cardiovascular degeneration. They have significant value of medicine and food during development and use of them. The detailed bioactivities, pharmacological properties, methods of extraction, separation and purification, application w ere discussed in the review in order to offer reference to the research , development and application of bioflavonoid.Key words:bioflavonoid bioactivity application引言：生物类黄酮(bioflavonoid)亦称维生素P,常与维生素C伴存,在自然界分布广泛,属植物次级代谢产物,是一组存在于蔬菜、水果、花和谷物中的天然色素,因多呈黄色而称生物类黄酮。
黄酮类化合物药理作用研究进展
黄酮类化合物药理作用研究进展作者：祁建宏董芳旭来源：《北京联合大学学报》2020年第03期[摘要]查阅近十年来国内外期刊中相关文献，综合阐述黄酮类化合物对神经系统、心血管系统、消化系统、生殖系统和其他系统等的作用，结果发现，黄酮类化合物具有神经保护、抗心肌缺血、降压、改善学习记忆、抗胃溃疡、保护生殖组织、抗炎、抗肿瘤以及降血糖等药理作用。
[关键词]黄酮类;药理作用;研究进展[中图分类号]R 96 [文献标志码]A [文章编号]1005-0310（2020）03-0089-04黄酮类化合物的基本骨架是C6-C3-C6，其结构如图1所示，因其有多种生物活性、药理作用和复杂的机理，一直是药物研发领域关注的重点。
黄酮类化合物分为黄酮类、二氢黄酮类、异黄酮类、黄酮醇类、查耳酮类、花青素类、橙酮类、双黄酮类以及黄烷醇类等类型，提取黄酮类化合物的方法有系统溶剂提取法、碱提酸沉法等，本研究对黄酮类化合物药理作用及其机制进行综述，希望为日后科研提供参考。
1 神经系统陈全利等[1]研究发现：杜仲总黄酮能调节凋亡调控蛋白Blc-2和Bax的表达来避免神经损伤导致的肌肉萎缩。
易荆丽等[2]采用热板法和冰醋酸扭体法建立小鼠疼痛模型，相比对照组，0.08 g/kg和0.16 g/kg 剂量组的5，7，3′，4′，5′-五甲氧基黄酮可明显抑制小鼠疼痛反应且持续时间长（P<0.05），然而其具体的机制有待于进一步研究。
才金玲等[3]探讨大豆黄酮对衰老小鼠脑组织的影响，经Y-迷宫实验发现，其可显著提高小鼠空间分辨能力，提示大豆黄酮可降低脑组织ROS含量，清除脑组织自由基进而减少脑组织神经损伤。
曹秦等[4]发现黄酮类化合物可通过如下机制改善神经损伤：促进神经递质的释放，扩张中枢和外周血管，抑制神经细胞的凋亡，调节神经细胞的增殖、分化。
阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，曹薇等[5]建立学习记忆障碍大鼠模型，探讨淫羊藿总黄酮对该模型的影响，提示淫羊藿总黄酮可显著改善大鼠行为缺陷，提高学习记忆能力，其机制主要是通过减少钙离子内流，调控海马组织Bax蛋白及Bcl-2蛋白的表达，进而抑制海马神经元的凋亡。
黄酮类化合物改善记忆的机制研究进展
大量研究表明黄酮类化合物具有 改善动物和人记忆、学习和一般认知能 力 的 作 用 。 对 2 574 例 中 年 人 随 访 研 究 13 年 发 现 高 黄 酮 摄 入 量 可 提 高 记 忆 ， 特 别 是 情 景 记 忆 ［9］。 进 一 步 的 实 验 证 实，纯化物黄芩素可通过增强长时程增 强 发 挥 改 善 记 忆 力 的 作 用 ， ［10］ 而 柚 苷 素
［40］ Kim SS， Shago M， Kaustov L， et al． CUL7 is a novel antiapoptotic oncogene ［J］． Cancer Res， 2007，67（20）：9616－
9622． ［41］ Paradis V， Albuquerque M， Mebarki
无论黄酮类化合物通过哪种方式 激 活 MEK-ERK 通 路 ， 神 经 元 性 CREB 的 激 活 将 导 致 启 动 子 区 的 CREB 序 列 基因表达增强，尤其是脑源性神经营养 因子分泌增加。脑源性神经营养因子由 神经元分泌， 对生长期突触间的连接 及成年期的学习记忆产生重要的作用。 实验发现脑源性神经营养因子及前脑 源性神经营养因子的减少将导致阿尔 茨海默病， 脑源性神经营养因子基因 敲 除 的 阿 尔 茨 海 默 模 型 鼠 Tau 蛋 白 不 可 逆 转 。 ［16］ 5 PI3K ／ Akt 信号通路
普遍认为，短期记忆的储存涉及通 过调节递质的释放而改变突触的强度， 而 长 期 记 忆 的 储 存 需 要 c-fos、zif268 等
转 录 因 子 的 激 活 及 新 蛋 白 质 的 合 成 ［5］。 其 中 海 马 区 NMDAR 依 赖 的 长 时 程 增 强 是 学 习 和 记 忆 维 持 的 主 要 机 制 ［6］。 记 忆的增强接受神经元分子水平的调控。 众多信号通路参与、突触可塑性及记忆 的 调 控 ， 包 括 cAMP-依 赖 的 蛋 白 激 酶 、 蛋 白 激 酶 B、蛋 白 激 酶 C、钙 调 蛋 白 激 酶 、ERK。 所 有 5 条 通 路 都 涉 及 转 录 因 子 CREB。 CREB 的 水 平 是 海 马 区 神 经 元细胞在有害环境下生存的极其关键 的 决 定 因 素 ，增 加 CREB 的 水 平 可 以 促 进促生存基因的表达以及加强神经元 的 神 经 保 护 能 力 ［7］。 这 为 寻 找 激 活 特 定 脑 区 CREB 的 物 质 产 生 促 进 记 忆 力 作 用奠定了理论基础。
［40］ Kim SS， Shago M， Kaustov L， et al． CUL7 is a novel antiapoptotic oncogene ［J］． Cancer Res， 2007，67（20）：9616－
9622． ［41］ Paradis V， Albuquerque M， Mebarki
无论黄酮类化合物通过哪种方式 激 活 MEK-ERK 通 路 ， 神 经 元 性 CREB 的 激 活 将 导 致 启 动 子 区 的 CREB 序 列 基因表达增强，尤其是脑源性神经营养 因子分泌增加。脑源性神经营养因子由 神经元分泌， 对生长期突触间的连接 及成年期的学习记忆产生重要的作用。 实验发现脑源性神经营养因子及前脑 源性神经营养因子的减少将导致阿尔 茨海默病， 脑源性神经营养因子基因 敲 除 的 阿 尔 茨 海 默 模 型 鼠 Tau 蛋 白 不 可 逆 转 。 ［16］ 5 PI3K ／ Akt 信号通路
普遍认为，短期记忆的储存涉及通 过调节递质的释放而改变突触的强度， 而 长 期 记 忆 的 储 存 需 要 c-fos、zif268 等
转 录 因 子 的 激 活 及 新 蛋 白 质 的 合 成 ［5］。 其 中 海 马 区 NMDAR 依 赖 的 长 时 程 增 强 是 学 习 和 记 忆 维 持 的 主 要 机 制 ［6］。 记 忆的增强接受神经元分子水平的调控。 众多信号通路参与、突触可塑性及记忆 的 调 控 ， 包 括 cAMP-依 赖 的 蛋 白 激 酶 、 蛋 白 激 酶 B、蛋 白 激 酶 C、钙 调 蛋 白 激 酶 、ERK。 所 有 5 条 通 路 都 涉 及 转 录 因 子 CREB。 CREB 的 水 平 是 海 马 区 神 经 元细胞在有害环境下生存的极其关键 的 决 定 因 素 ，增 加 CREB 的 水 平 可 以 促 进促生存基因的表达以及加强神经元 的 神 经 保 护 能 力 ［7］。 这 为 寻 找 激 活 特 定 脑 区 CREB 的 物 质 产 生 促 进 记 忆 力 作 用奠定了理论基础。
植物黄酮类抑制和消除美拉德反应伴生危害物的量效
天然抗氧化剂抑制食品中丙烯酰胺形成的机理及其构效关系研究一、项目概况：食品在加工过程中,特别是富含天门冬氨酸和还原糖的物质在高温(120℃以上)加工过程中会产生丙烯酰胺。
研究表明，食品中氨基酸( 主要是天冬酰胺) 和羰基化合物( 主要是还原糖如葡萄糖) 发生美拉德( Maillard ) 反应，是产生丙烯酰胺的主要途径。
试验表明,丙烯酰胺对动物有致癌性、神经毒性、生殖发育毒性的作用,围绕食品中的丙烯酰胺问题，世界各国科学家进行了大量的研究，取得了重大进展。
基本掌握了丙烯酰胺在食品中的分布，并对其形成机制有了初步了解，同时在毒理学、致癌性、人群暴露水平和减少途径等方面也做了相应的研究。
但人们所关心的食品中丙烯酰胺对人究竟能否造成危害尚无定论。
然而丙烯酰胺作为食品加工过程中产生的不受欢迎的物质,仍应尽量减少摄入。
丙烯酰胺主要存在于油炸、高温烘焙的食品中,减少油炸食品中丙烯酰胺含量的途径主要有:减少或消除形成丙烯酰胺的前体物质;抑制加工过程丙烯酰胺的生成;破坏或使食物中形成的丙烯酰胺重新反应;在食品消费前将形成的丙烯酰胺去除。
同时,改变以油炸和高脂肪食品为主的饮食习惯,尽量减少或防止丙烯酰胺可能对人体造成的伤害。
抗氧化剂是指能阻止或推迟食品氧化，提高稳定性和延长贮存期的一类食品添加剂。
其既可化学合成，也可由天然生物物质中提取而得。
二者相比而言，天然抗氧化剂因为具有天然、高效及低毒等特点而逐渐被广泛应用于食品加工中。
常见有多酚类、黄酮类、磷酸脂类及其他类。
这些抗氧化剂主要通过降低食品体系中的氧含量、中断氧化过程中的链式反应、破坏或减弱氧化酶的活性及封闭引起氧化反应的物质等方面来达到其抗氧化目的。
目前有关天然抗氧化剂对食品中丙烯酰胺形成规律影响的研究大多集中于单一天然抗氧化剂的探讨，尚未见多种天然抗氧化剂复配之后对丙烯酰胺形成规律影响的研究。
但吴克刚等发现茶多酚、大豆磷脂、抗坏血酸和大蒜提取物复配后，其抗氧化活性明显优于天然混合生育酚、茶多酚及BHA等单独使用的抗氧化活性，说明这几种天然抗氧化剂复配后起到协同增效的作用。
黄酮类芳香化酶抑制剂及其制备方法与应用[发明专利]
专利名称：黄酮类芳香化酶抑制剂及其制备方法与应用专利类型：发明专利
发明人：戴玉杰,孟繁哲,刘艳春,耿艺超,芦魁,张黎明
申请号：CN201810268589.1
申请日：20180329
公开号：CN108276374A
公开日：
20180713
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一系列黄酮类芳香化酶抑制剂，通过氰甲基化反应和烷基化反应，改变了黄酮类化合物母环上的某些取代基团，合成出一系列黄酮类化合物及其衍生物。
其结构通式可用权利要求书中通式表示。
结构通式中，R选自‑OH或H中的任意一种，R选自‑H或‑OCH或‑OH中的任意一种,R 选自‑H、‑OH或‑OCHCN或‑OCH中的任意一种；R选自‑H或‑OH或‑OCHPh或‑2‑（2‑甲氧基‑2氧代乙基）苄氧基中的任意一种，R选自‑H或‑OCHPh或‑OCH中的任意一种，R选自‑H或‑OH或‑OCH中的任意一种。
这些黄酮类化合物对芳香化酶有较好的抑制作用，经过活性测试，本抑制剂抑制芳香化酶的活性最高为IC=0.251µmol/L。
申请人：天津科技大学
地址：300457 天津市塘沽区经济技术开发区13大街29号02信箱
国籍：CN
代理机构：天津市杰盈专利代理有限公司
代理人：朱红星
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July [Article]
物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) Acta Phys. -Chim. Sin., 2007, 23(7)： 1059-1064
1059
黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究
刘海波 1,2
3
王占黎 3
乔颖欣 1,2
100080;
1
LIU Hai-Bo1,2
WANG Zhan-Li3
QIAO Ying-Xin1,2
ZHOU Jia-Ju1,∗
Abstract： A three -dimensional pharmacophore model was generated for aldose reductase (ALR2) inhibitors with flavonoid skeleton, using the software Catalyst. Specially customized features of hydrogen-bond acceptor and donor were used in this study, which perform better than the default features of Catalyst. The hypothesis model was scored based on the cost of the hypothesis from the null hypothesis. The final selected pharmacophore model had three features; one hydrogen bond acceptor and two donors. Six flavonoid compounds were used to dock into ALR2 active site, using InsightII/Affinity. Comparison between the pharmacophore model and the docking results suggested that the C7 and C4′ hydroxyls on the flavone skeleton were key functional groups influencing ALR2 inhibotory activity, and TYR48, VAL47, GLN49, HIS110, and TRP111 at the active site of ALR2 were the key residues for the binding. Key Words： Aldose reductase inhibitor; Flavonoids; Pharmacophore model
度葡萄糖激活, 将葡萄糖不断转化成山梨醇. 但是山 梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase)的活力并未相应 增加, 山梨醇不能迅速转化为果糖. 又由于山梨醇是 一种极性较强的化合物, 不易自由通过细胞膜, 因此 造 成山梨醇在细胞 内 不断 积聚 , 改变 细胞膜 的 通 透
Received: January 10, 2007; Revised: March 28, 2007; Published on Web: May 10, 2007. ∗ Corresponding authors. Email: jjzhou@home.ipe. ac. cn, hbliu@; Tel: +8610-62626703. 国家自然科学基金(20136020)资助项目 Ⓒ Editorial office of Acta Physico-Chimica Sinica
1060
Acta Phys. -Chim. Sin., 2007
Vol.23
性 . 多元醇通路 的 激活 的 另 一 个 严 重 后 果 是 造 成 NADPH 消耗量 的 大幅 度 提 高 , 从而导致 一 些需 要 NADPH 作 为 辅 酶 的 酶 , 如 谷 胱 甘 肽 还 原 酶 (glutathione reductase) 、 一 氧 化 氮 合酶 (nitric oxide syn [1-3] thase)等活性下降 . 所有这些变化又会引起蛋白激 酶 C、 Na +-K +-ATP 酶 等 活性 降 低 , 最终 导致 神经 系 统 脱 髓鞘疾 病 , 神经 及周围 组 织水肿等 糖 尿病 并 发 症[4,5]. 因此, 醛糖还原酶的激活被认为是引发糖尿病 并 发 症 的一 个重 要因素 , 抑制醛糖还原酶 成 为 治疗 糖尿病并发症的一种策略. 迄今为 止 , 已 经 有 一 系列 的醛糖还原酶抑制剂 被发现 并进行 了研究 . 从 化学 结 构 上 这些 化合物 可 以分为几大类, 如羧酸类、 环酰亚胺类、 黄酮类、 苯磺 [6] 酰硝基甲烷类和另外一些新的类型 . 其中的一些在 体外实验和动物实验中都显示出显著的活性[7, 8]. 由日 本 ONO 公司 开 发 的依帕 司 他 (epalrestat, EP) 在 1992 年已经投放日本市场. 很多 药用 植 物 具 有 治疗 糖 尿病 的效果 [9], 例如 野 菊 花 (chrysanthemum indicum) [10,11]、 乌 梅 (prunus [12] mume)、 积雪草 (centella asiatica) 、 以 及 巴西 的 一种 桃 金 娘 科(myrtaceae)植 物 myrcia multiflora[13,14]等等 , 有研究发现一些黄酮类化合物及其苷衍生物是这些 中药 里 起主要 作用的物 质 . 虽 然对黄酮类醛糖还原 酶抑制剂的研究 在上 世 纪 70 年 代 中 叶 就 已 经 开 始[15-17], 但是对于这类抑制剂构效关系的研究长期以 来一直停留在定性研究的水平[18]. 多数 黄酮类化合物 属 于 多羟 基化合物 , 羟 基的 类型包括连接在芳香性碳原子上的羟基和连接到脂 肪 性 碳 原子上 的 羟 基 , 这 两种 类型的 羟 基 在 黄酮类 化合物对醛糖还原酶的抑制过程中是否起到了不同 的作用还不清楚. 此外, 黄酮类化合物容易连接糖基 形成 苷 , 糖基化对醛糖还原酶抑制 活性 的 影响也 不 清楚 . 本 研究的目 标 是 建 立 黄酮类醛糖还原酶抑制 剂的药效团模型, 并进一步研究 二 者间 的作用机理 , 确 定醛糖还原酶 活性口袋 中 参 与 作用的 残 基 , 特别 对黄酮骨架周围的羟基和糖基对抑制活性的影响作 详细的探讨. 药效团的构建工作使用Accelrys公司的 Catalyst 软件包(Version 4.7)进行, 分子对接研究使用 Accelrys公司InsightII软件包的Affinity模块进行.
Flavonoids with Aldose Reductase Inhibiting Activity: Pharmacophore Modeling and Implications for Mechanism
( State Key Laboratory of Biochemical Engineering, Institute of Process Engineering, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100080, P. R. China; 2Graduate University of the Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, P. R. China; 3 Technology Center, Neo Trident Technology Ltd., Beijing 100080, P. R. China)
2
周家驹 1,∗
中国科学院研究生院, 北京 100049;
(1 中国科学院过程工程研究所, 生化工程国家重点实验室, 北京
创腾科技有限公司技术部,醛糖还原酶抑制剂的抑制机理, 选择了 31 个黄酮类化合物作为训练集, 使用 Catalyst
软件包构建了此类抑制剂的药效团模型. 并专门针对黄酮类化合物定制了氢键给体和受体模型, 效果优于使用 Catalyst 内预定义的模型. 最终的药效团模型由两个氢键给体和一个氢键受体组成, 对训练集具有较好预测能力 (Correl=0.9013). 此外, 使用 InsightII/Affinity 对 6 个黄酮类化合物进行了分子对接研究. 综合药效团模型和分子 对接研究的结果, 发现黄酮类化合物的抑制活性主要源于黄酮骨架上的 C4′或 C3′位的羟基 与醛糖还原酶活性 口袋中的 TYR48、 VAL47、 GLN49 和 C7 位的羟基与 HIS110, TRP111 所形成的两组氢键. 关键词： 醛糖还原酶抑制剂; 黄酮类化合物; 中图分类号： O641 药效团模型
醛糖还原酶 (ALR2; EC 1.1.1.21) 是多元醇通路 中的 关 键限 速 酶 , 它以 还原型 辅 酶 II(NADPH) 为 辅 酶 , 将葡萄 糖还原为 山梨醇 . 通常条 件 下 , 醛糖还原 酶的 活性很低 , 多元醇通路处 于 关闭状态 . 但是 , 在 糖 尿病患者 的 神经细胞 内 , 醛糖还原酶 可能被高浓
从 中药化学 数据库 [19]和 其他 文献 [18-21]中 收集了 31 个 结 构具 有 多 样性 的化合物 , 按照 骨架结 构 可以分 为 黄酮、 异黄酮、 查耳酮三类(表 1). 这些化合物的醛糖 还原酶 活性以 大 鼠 模型的 IC50 值表 示 , 数值 分 布 在 0.04 到 93 μmol · L-1 之间. 为了保证所得到的药效团模型在统计学上的可 靠性, Catalyst 软件包对训练集分子活性数据的质量 有 一 定的 要 求 . 首先 , 必须 基于 同样 的药理实验模 型, 并尽可能来自同一个实验室, 如果是由文献中收 集 得到 , 则至少 具有 可 比 性; 其次 , 训练集 分子 的 活 性 数据 应分 布在 四 个 数 量 级 上 , 每 个 数 量 级 应 有 四 个或四个以上的分子, 训练集分子数至少为 16.本文 的数据集基本满足要求. 1.2 构象分析 训练集分子的构建可以 使用 Catalyst 软件包中 的 View compound 模 块进行 , 也 可以 使用 其他 分子 模型化软件构建 后 通 过 mol 文 件 导 入 , 本 文 使用 第 二 种 方法 . 对 每 个 分子 首先 用 3D Minimize 得到 最 低能 量 构 象 , 之 后 进行 构 象 分 析 . 构 象 分 析 有 Best Quality 和 Fast Quality 两种 模 式 , 前 者 用于训练集 的构象分析, 后者用于 Catalyst 数据库 的建 设 . 每 个 分子 生 成 的 最 大 构 象 数 使用 默 认 值 255, 产 生的 新 构象与最低能量构象间的能量差不大于84 kJ · mol-1, 这个范围内的分子构象被认为是分子与酶作用时可 能 的 活性 构 象 . 由 于 分子 的 柔 性不 同 , 训练集的 31 个分子各自产生了不同数量的构象(表 1). 简单的黄 酮类化合物由于主要由环结构组成, 刚性很强, 因此 构象数很少, 黄酮骨架连接糖基后, 由于糖基的柔性 很高, 导致分子构象数量大幅度提高. 1.3 药效团模型的构建 训练集中的 分子经过构 象 分 析 后 被 提 交 到 HypoGen 模 块 生 成 药效团模型 . 由 于 分子 的 活性 数据 来自不同文献, 因此不确定性值都定为3.0, 其余采用 默 认 值 . 在 产 生药效团模型的过程中 , Catalyst 软件 包对训练集中所有分子的所有构象的药效元素组合 方式进行 汇总分 析 , 试图寻找那 些 在高活性分子 中 普遍存在的药效元素以及这些药效元素在空间中的 排 列组 合 方式, 同时避免那 些 存 在 于 低活性分子 中 的药效 元 素 组合 方式 . 药效团模型的 评价 以 奥坎姆 剃刀规 则 (Occam ′s razor) 的 量化 延伸 为基 础 , 认 为 最 简单 的模型是最好 的 . 对 每 个 得到 的药效团模型 用一个包含表达模型的复杂性、化学特征与理想权 重的偏差、预测活性与活性实验数据的误差等信息
物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao) Acta Phys. -Chim. Sin., 2007, 23(7)： 1059-1064
1059
黄酮类醛糖还原酶抑制剂的抑制机理研究
刘海波 1,2
3
王占黎 3
乔颖欣 1,2
100080;
1
LIU Hai-Bo1,2
WANG Zhan-Li3
QIAO Ying-Xin1,2
ZHOU Jia-Ju1,∗
Abstract： A three -dimensional pharmacophore model was generated for aldose reductase (ALR2) inhibitors with flavonoid skeleton, using the software Catalyst. Specially customized features of hydrogen-bond acceptor and donor were used in this study, which perform better than the default features of Catalyst. The hypothesis model was scored based on the cost of the hypothesis from the null hypothesis. The final selected pharmacophore model had three features; one hydrogen bond acceptor and two donors. Six flavonoid compounds were used to dock into ALR2 active site, using InsightII/Affinity. Comparison between the pharmacophore model and the docking results suggested that the C7 and C4′ hydroxyls on the flavone skeleton were key functional groups influencing ALR2 inhibotory activity, and TYR48, VAL47, GLN49, HIS110, and TRP111 at the active site of ALR2 were the key residues for the binding. Key Words： Aldose reductase inhibitor; Flavonoids; Pharmacophore model
度葡萄糖激活, 将葡萄糖不断转化成山梨醇. 但是山 梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase)的活力并未相应 增加, 山梨醇不能迅速转化为果糖. 又由于山梨醇是 一种极性较强的化合物, 不易自由通过细胞膜, 因此 造 成山梨醇在细胞 内 不断 积聚 , 改变 细胞膜 的 通 透
Received: January 10, 2007; Revised: March 28, 2007; Published on Web: May 10, 2007. ∗ Corresponding authors. Email: jjzhou@home.ipe. ac. cn, hbliu@; Tel: +8610-62626703. 国家自然科学基金(20136020)资助项目 Ⓒ Editorial office of Acta Physico-Chimica Sinica
1060
Acta Phys. -Chim. Sin., 2007
Vol.23
性 . 多元醇通路 的 激活 的 另 一 个 严 重 后 果 是 造 成 NADPH 消耗量 的 大幅 度 提 高 , 从而导致 一 些需 要 NADPH 作 为 辅 酶 的 酶 , 如 谷 胱 甘 肽 还 原 酶 (glutathione reductase) 、 一 氧 化 氮 合酶 (nitric oxide syn [1-3] thase)等活性下降 . 所有这些变化又会引起蛋白激 酶 C、 Na +-K +-ATP 酶 等 活性 降 低 , 最终 导致 神经 系 统 脱 髓鞘疾 病 , 神经 及周围 组 织水肿等 糖 尿病 并 发 症[4,5]. 因此, 醛糖还原酶的激活被认为是引发糖尿病 并 发 症 的一 个重 要因素 , 抑制醛糖还原酶 成 为 治疗 糖尿病并发症的一种策略. 迄今为 止 , 已 经 有 一 系列 的醛糖还原酶抑制剂 被发现 并进行 了研究 . 从 化学 结 构 上 这些 化合物 可 以分为几大类, 如羧酸类、 环酰亚胺类、 黄酮类、 苯磺 [6] 酰硝基甲烷类和另外一些新的类型 . 其中的一些在 体外实验和动物实验中都显示出显著的活性[7, 8]. 由日 本 ONO 公司 开 发 的依帕 司 他 (epalrestat, EP) 在 1992 年已经投放日本市场. 很多 药用 植 物 具 有 治疗 糖 尿病 的效果 [9], 例如 野 菊 花 (chrysanthemum indicum) [10,11]、 乌 梅 (prunus [12] mume)、 积雪草 (centella asiatica) 、 以 及 巴西 的 一种 桃 金 娘 科(myrtaceae)植 物 myrcia multiflora[13,14]等等 , 有研究发现一些黄酮类化合物及其苷衍生物是这些 中药 里 起主要 作用的物 质 . 虽 然对黄酮类醛糖还原 酶抑制剂的研究 在上 世 纪 70 年 代 中 叶 就 已 经 开 始[15-17], 但是对于这类抑制剂构效关系的研究长期以 来一直停留在定性研究的水平[18]. 多数 黄酮类化合物 属 于 多羟 基化合物 , 羟 基的 类型包括连接在芳香性碳原子上的羟基和连接到脂 肪 性 碳 原子上 的 羟 基 , 这 两种 类型的 羟 基 在 黄酮类 化合物对醛糖还原酶的抑制过程中是否起到了不同 的作用还不清楚. 此外, 黄酮类化合物容易连接糖基 形成 苷 , 糖基化对醛糖还原酶抑制 活性 的 影响也 不 清楚 . 本 研究的目 标 是 建 立 黄酮类醛糖还原酶抑制 剂的药效团模型, 并进一步研究 二 者间 的作用机理 , 确 定醛糖还原酶 活性口袋 中 参 与 作用的 残 基 , 特别 对黄酮骨架周围的羟基和糖基对抑制活性的影响作 详细的探讨. 药效团的构建工作使用Accelrys公司的 Catalyst 软件包(Version 4.7)进行, 分子对接研究使用 Accelrys公司InsightII软件包的Affinity模块进行.
Flavonoids with Aldose Reductase Inhibiting Activity: Pharmacophore Modeling and Implications for Mechanism
( State Key Laboratory of Biochemical Engineering, Institute of Process Engineering, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100080, P. R. China; 2Graduate University of the Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, P. R. China; 3 Technology Center, Neo Trident Technology Ltd., Beijing 100080, P. R. China)
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周家驹 1,∗
中国科学院研究生院, 北京 100049;
(1 中国科学院过程工程研究所, 生化工程国家重点实验室, 北京
创腾科技有限公司技术部,醛糖还原酶抑制剂的抑制机理, 选择了 31 个黄酮类化合物作为训练集, 使用 Catalyst
软件包构建了此类抑制剂的药效团模型. 并专门针对黄酮类化合物定制了氢键给体和受体模型, 效果优于使用 Catalyst 内预定义的模型. 最终的药效团模型由两个氢键给体和一个氢键受体组成, 对训练集具有较好预测能力 (Correl=0.9013). 此外, 使用 InsightII/Affinity 对 6 个黄酮类化合物进行了分子对接研究. 综合药效团模型和分子 对接研究的结果, 发现黄酮类化合物的抑制活性主要源于黄酮骨架上的 C4′或 C3′位的羟基 与醛糖还原酶活性 口袋中的 TYR48、 VAL47、 GLN49 和 C7 位的羟基与 HIS110, TRP111 所形成的两组氢键. 关键词： 醛糖还原酶抑制剂; 黄酮类化合物; 中图分类号： O641 药效团模型
醛糖还原酶 (ALR2; EC 1.1.1.21) 是多元醇通路 中的 关 键限 速 酶 , 它以 还原型 辅 酶 II(NADPH) 为 辅 酶 , 将葡萄 糖还原为 山梨醇 . 通常条 件 下 , 醛糖还原 酶的 活性很低 , 多元醇通路处 于 关闭状态 . 但是 , 在 糖 尿病患者 的 神经细胞 内 , 醛糖还原酶 可能被高浓
从 中药化学 数据库 [19]和 其他 文献 [18-21]中 收集了 31 个 结 构具 有 多 样性 的化合物 , 按照 骨架结 构 可以分 为 黄酮、 异黄酮、 查耳酮三类(表 1). 这些化合物的醛糖 还原酶 活性以 大 鼠 模型的 IC50 值表 示 , 数值 分 布 在 0.04 到 93 μmol · L-1 之间. 为了保证所得到的药效团模型在统计学上的可 靠性, Catalyst 软件包对训练集分子活性数据的质量 有 一 定的 要 求 . 首先 , 必须 基于 同样 的药理实验模 型, 并尽可能来自同一个实验室, 如果是由文献中收 集 得到 , 则至少 具有 可 比 性; 其次 , 训练集 分子 的 活 性 数据 应分 布在 四 个 数 量 级 上 , 每 个 数 量 级 应 有 四 个或四个以上的分子, 训练集分子数至少为 16.本文 的数据集基本满足要求. 1.2 构象分析 训练集分子的构建可以 使用 Catalyst 软件包中 的 View compound 模 块进行 , 也 可以 使用 其他 分子 模型化软件构建 后 通 过 mol 文 件 导 入 , 本 文 使用 第 二 种 方法 . 对 每 个 分子 首先 用 3D Minimize 得到 最 低能 量 构 象 , 之 后 进行 构 象 分 析 . 构 象 分 析 有 Best Quality 和 Fast Quality 两种 模 式 , 前 者 用于训练集 的构象分析, 后者用于 Catalyst 数据库 的建 设 . 每 个 分子 生 成 的 最 大 构 象 数 使用 默 认 值 255, 产 生的 新 构象与最低能量构象间的能量差不大于84 kJ · mol-1, 这个范围内的分子构象被认为是分子与酶作用时可 能 的 活性 构 象 . 由 于 分子 的 柔 性不 同 , 训练集的 31 个分子各自产生了不同数量的构象(表 1). 简单的黄 酮类化合物由于主要由环结构组成, 刚性很强, 因此 构象数很少, 黄酮骨架连接糖基后, 由于糖基的柔性 很高, 导致分子构象数量大幅度提高. 1.3 药效团模型的构建 训练集中的 分子经过构 象 分 析 后 被 提 交 到 HypoGen 模 块 生 成 药效团模型 . 由 于 分子 的 活性 数据 来自不同文献, 因此不确定性值都定为3.0, 其余采用 默 认 值 . 在 产 生药效团模型的过程中 , Catalyst 软件 包对训练集中所有分子的所有构象的药效元素组合 方式进行 汇总分 析 , 试图寻找那 些 在高活性分子 中 普遍存在的药效元素以及这些药效元素在空间中的 排 列组 合 方式, 同时避免那 些 存 在 于 低活性分子 中 的药效 元 素 组合 方式 . 药效团模型的 评价 以 奥坎姆 剃刀规 则 (Occam ′s razor) 的 量化 延伸 为基 础 , 认 为 最 简单 的模型是最好 的 . 对 每 个 得到 的药效团模型 用一个包含表达模型的复杂性、化学特征与理想权 重的偏差、预测活性与活性实验数据的误差等信息