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《医学遗传学》背诵重点第一章绪论【名词解释】1、遗传性疾病（genetic disease）：简称遗传病，是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病。
2、先天性疾病：是指个体出生后即表现出来的疾病。
大多数是遗传病与遗传因素有关的疾病和畸形。
3、家族性疾病:是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人同患一种疾病。
【简答题】遗传病的特征及分类（1）特征：①垂直遗传②基因突变或染色体畸变是遗传病发生的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。
③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。
④遗传病常有家族性聚集现象。
（2）分类：（一）单基因病：由染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病。
①常染色体显性遗传病②常染色体隐性遗传病③X连锁隐性遗传病④X连锁显性遗传病⑤Y连锁遗传病⑥线粒体遗传病（二）多基因病：由两对以上的等位基因和环境因素共同作用所致的疾病。
（三）染色体病：染色体数目或结构改变所致的疾病。
（四）体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所致的疾病。
第二章基因【名词解释】1、基因(gene)：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。
2、断裂基因(split gene)：真核生物结构基因包括编码序列和非编码序列两部分，编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。
3、基因突变(gene mutation)：是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。
4、外显子(exon)：编码顺序称为外显子5、内含子(intron)：非编码顺序称为内含子6、多基因家族(mumlti gene family)：指某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。
来源相同、结构相似、功能相关。
7、假基因(pseudo gene)：基因序列与具有编码功能的类α和类β珠蛋白基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。
医学遗传学名词解释(线粒体遗传病)1、线粒体病(mitochondrial disease) 广义的线粒体病指以线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组缺陷以及二者之间的通讯缺陷。
狭义的线粒体病仅指线粒体DNA突变所致的线粒体功能异常，为通常所指的线粒体病。
线粒体DNA为呼吸链的部分肽链及线粒体蛋白质合成系统rRNA和t RNA编码，这些线粒体基因突变所导致的疾病也称为线粒体遗传病。
2、异质性（heterogeneity）由于mtDNA发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型mtDNA和突变型mtDNA 。
3、阈值效应（threshold effect）在特定组织中，突变型mtDNA积累到一定程度，超过阈值时，能量的产生就会急剧地降到正常的细胞、组织和器官的功能最低需求量以下，引起某些器官或组织功能异常。
4、D—loop O环区，又称非编码区或控制区，与mtDNA的复制及转录有关，包含H链复制的起始点(OH)H链和L链转录的启动子(PH1、PH2、PL )以及4个保守序列。
5、母系遗传（maternal inheritance ）即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给后子代。
6、同质性（homogeneity）同一组织或细胞中的mtDNA分子都是相同的，称为同质性。
7、复制分离（explicative segregation)细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。
8、遗传瓶颈（genetic bottleneck）异质性在亲子代之间的传递非常复杂，人类的每个卵细胞中大约有10万个mtDNA，但只有随机的一小部分(2~200个)可以进入成熟的卵细胞传给子代，这种卵细胞形成期mtDNA数量剧减的过程称“遗传瓶颈”。
《医学遗传学》背诵重点第一章绪论【名词解释】1、遗传性疾病（genetic disease）：简称遗传病，是指遗传物质改变（基因突变或染色体畸变）所引起的疾病。
2、先天性疾病：是指个体出生后即表现出来的疾病。
大多数是遗传病与遗传因素有关的疾病和畸形。
3、家族性疾病:是指某些表现出家族性聚集现象的疾病，即在一个家族中有多人同患一种疾病。
【简答题】遗传病的特征及分类（1）特征：①垂直遗传②基因突变或染色体畸变是遗传病发生的根本原因，也是遗传病不同于其他疾病的主要特征。
③生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传，而体细胞中遗传物质的改变，并不能向后代传递。
④遗传病常有家族性聚集现象。
（2）分类：（一）单基因病：由染色体上某一等位基因发生突变所导致的疾病。
①常染色体显性遗传病②常染色体隐性遗传病③X连锁隐性遗传病④X连锁显性遗传病⑤Y连锁遗传病⑥线粒体遗传病（二）多基因病：由两对以上的等位基因和环境因素共同作用所致的疾病。
（三）染色体病：染色体数目或结构改变所致的疾病。
（四）体细胞遗传病：体细胞中遗传物质改变所致的疾病。
第二章基因【名词解释】1、基因(gene)：是合成一种有功能的多肽链或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。
2、断裂基因(split gene)：真核生物结构基因包括编码序列和非编码序列两部分，编码顺序在DNA分子中是不连续的，被非编码顺序分隔开，形成镶嵌排列的断裂形式，因此称为断裂基因。
3、基因突变(gene mutation)：是DNA分子中核苷酸序列发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，从而引起表型的改变。
4、外显子(exon)：编码顺序称为外显子5、内含子(intron)：非编码顺序称为内含子6、多基因家族(mumlti gene family)：指某一共同祖先基因经过重复和变异所产生的一组基因。
来源相同、结构相似、功能相关。
7、假基因(pseudo gene)：基因序列与具有编码功能的类α和类β珠蛋白基因序列类似，因为不能编码蛋白质，所以称为假基因。
第九章线粒体遗传病一、概述线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。
1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。
1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。
线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。
第一节线粒体遗传病的临床症状与基因突变1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。
如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。
2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于：①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。
若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。
②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。
组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。
3．线粒体遗传病的传递方式：①母系遗传。
因受精卵中无精子的细胞质。
②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。
一、线粒体遗传病(一)MERRF综合征(MIM545000)MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。
一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。
1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。
2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。
3．细胞学表现：具破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体。
破碎的肌红纤维是指大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将其染成红色。
4．遗传特性：①该病主要表现在神经细胞和肌肉细胞，一般细胞中90%的线粒体存在8344G突变时，出现典型的MERRF症状，突变的线粒体所占比例下降，则症状相应减轻。
②mtDNA突变比率与年龄的关系20以下的个体，mtDNA突变95%以上时才会出现全部MERRF综合征症状，突变为85%时仍表型正常，而60岁以上的个体mtDNA突变在63%时就表现中度症状，突变为85%时表现严重症状。
这表明，临床症状的表现取决于mtDNA突变的比率和线粒体功能这两种因素。
20岁以下，线粒体功能强，mtDNA突变率达到95%以上时，线粒体产能才低于组织需能的阈值，表现临床症状；随着年龄增大，线粒体功能降低，个体的mtDNA突变率在较低值时，线粒体产能达不到组织需能的阈值，表现临床症状。
这可解释为什么许多mtDNA突变的个体早期正常，到一定年龄发病，尔后病情加重。
5．突变的遗传名称：MTTK*MERRF8344GMT：线粒体基因突变T(第二个)：代表转运RNA基因K：赖氨酸MERRF：疾病字母缩略语8344G：DNA第8344位的G突变。
A8344G：mtDNA第8344位bp为A突变成G。
(？)(二)MELAS综合征(MIM540000)MELAS综合征：即线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)1．主要症状：40岁以前开始出现复发性休克，肌肉组织病变，肌阵挛，共济失调，痴呆，耳聋，乳酸中毒，中风。
少数病人出现阵发性呕吐，周期性偏头痛，糖尿病，眼外肌无力或麻痹，使眼的水平运动受限(进行性眼外肌麻痹，CEPO)。
但很少见MELAS病例有上述全部症状。
2．发病机理：mtDNA3243bp的点突变引起，该突变使tRNAleu发生结构改变，并使基因和rRNA 基因下游紧密结合的转录终止子失活，因此MELAS的突变降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例(李璞p.77)。
3．细胞学表现：①脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。
②乳酸中毒的原因是由于异常线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸在血液和体液中累积。
③中风为可逆性，但具有大脑皮层和脊髓白质损伤，可用CT或MRI检出。
4．表型的杂质性：①基因突变位点的杂质性：突变可发生在在基因内部多个位点，如3252，3271，3291等。
②临床症状的杂质性：同一位点的突变可导致不同的临床症状，不同位点的突变可导致相同的临床症状。
如5．突变的遗传名称：MTTL1*MELAS3243G。
TL1指两个tRNAleu基因之一发生碱基突变，为tRNAleu(UUR)。
UUR为tRNAleu的密码子，R表示第三位为A或G。
(三) Leber遗传性视神经病(MIM535000)Leber遗传性视神经病即Leber遗传性视神经萎缩(leber hereditary optic neuropathy, LHON)，为一种罕见的眼部线粒体疾病。
是以德国眼科医师 Theoder Leber的名字命名。
1．主要症状：患者首发症状为视力模糊，中央视力丧失，周围视力仍存在，随后在几个月内两眼同时或相继出现无痛性完全或接近完全的失明，视神经坏死。
另外还有周围神经的退化，震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。
一般在20~30岁发病，但发病年龄可从6岁至60岁。
存在发病的性别差异，男：女=4：1，原因不详。
2．发病机理：mtDNA的基因突变导致呼吸链功能受阻。
主要有三种突变导致LHON的发生(占90%以上)。
[突变均为呼吸链复合物的基因，而且这些突变无有累积作用。
表明患者视力丧失可能是电子传递链功能受阻，而非特异性酶缺陷。
由于组成电子传递链的多肽链是由mtDNA和核DNA共同编码的，故核基因也可能增加LHON的表达(李璞，p.77)。
]①MTND1*LHON 11778A，降低了NAD关联底物的氧化作用效率，占患者的50~70%；[11778bp 由G突变为A，使编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位高度保守的精氨酸变为组氨酸，从而影响线粒体能量的产生(李璞，p.76)]②MTND1＊LHON 3460A，减少了复合物1约80%的活性；③MTND6＊LHON 14484C，降低复合物1的活性。
3．细胞学表现：4．遗传特性。
突变多为同质性，异质性家族中突变线粒体DNA的阈值水平≥70%。
5．突变的遗传名称：MTND1＊LHON 11778A(G突变为A)，MTND1＊LHON 3460A(G突变为A)，MTND1＊LHON 14484C(T突变为C)。
(四)神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性(neuropathy, ataxia, and retinitis pigementosa, NARP)1．主要症状：发育迟缓，肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退。
2．发病机理：线粒体ATP6基因突变导致。
3．细胞学表现：4．遗传特性：异质性，突变基因水平达到70~90%的时候出现临床症状，超过90%，会发生一种致使的、婴儿期发病的疾病，称Leigh(LS)综合征。
主要病理学特征为基底神经节和脑干部位神经元的退化。
体外细胞研究表明8993G突变阻止了复合物Ⅴ的质子转位。
5．突变的遗传名称：MTATP6＊NARP8993G和MTATP6＊NARP8993C(五)KSS病(MIM530000)KSS病(Kearns-sayre Syndrome, KSS)即慢性进行性外眼肌麻痹。
1．主要症状：进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。
另有心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。
发病年龄一般低于20岁，大多数病人在确诊后几年内死亡。
2．发病机理：①主要是mtDNA大片段缺失(＞1000bp)造成的，缺失大小和位置个体间差异很大，有100多种，缺失都发生在H及L链的复制起始区之间，且缺失侧翼有同向重复序列。
最常见的是8468bp~13446bp之间的4977bp的缺失，侧翼同向重复序列为13个碱基(5’-ACCTCCCTCACCA)，约占KSS病例的1/3。
该缺失的断裂点位于ATP8和ND5基因内，并伴随间隔结构和tRNA基因的缺失。
最大片段的缺失是15945bp~5786bp之间有10kb的缺失。
大部分患者的缺失范围在1.3~7.6kb之间。
缺失的大小和部位不决定临床症状，但缺失的不同组织中的分布决定临床症状。
②mtDNA点突变，占少数病例。
如8344bp tRNALys和3242bp tRNALeu。
3．细胞学表现：KSS的病情严重性依赖于异质性的程度和DNA结构发生改变的线粒体基因组的组织分布。
当肌细胞中有缺失的线粒体基因组大于85%时，可发生所有KSS的临床特征。
在异质性处于较低水平时，进行性眼外肌麻痹是主要症状。
当缺失或(和)复制的线粒体基因组在造血干细胞中大量存在时，就会表现出一种致命且早发的疾病，称Pearson综合征(PS)。
PS的主要特点是血细胞不能利用铁来进行血红蛋白的合成，从而引起缺铁性贫血。
当存在缺失的线粒体DNA分子在某一组织中的含量非常高时，由于线粒体部分DNA包括tRNA 基因的丧失，能量的产生就会急剧下降。
同样，当含有复制的线粒体基因组增加时，线粒体基因包括tRNA基因的过度表达将会导致氧化磷酸化(OXPHOS)亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合物的组装。
4．明显的母系遗传特性。
KSS并不表现出特定的母系或核基因遗传方式。
然而，这些症状表明它是一种线粒体疾病。
大多数的KSS病例是散发的，但不能排除由无症状的母亲遗传而来这种可能性。
5．突变的遗传名称：二、核基因突变引起的线粒体疾病每一个核DNA编码的线粒体蛋白在其N-末端通常有一15～30个氨基酸组成的序列，称为靶序列(target sequence)。
靶序列结合在线粒体外膜表面的受体上。
线粒体受体促使蛋白质从外膜进入膜间隙或通过接触位进入基质。
进入线粒体后，核编码蛋白行使众多的功能，包括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、通过氧化磷酸化产生ATP、调节线粒体对铁的摄人、控制线粒体DNA的复制、维持线粒体DNA结构的完整性等等。
由核基因突变导致的线粒体功能损害比较少见，但是目前这种缺陷的发生率在逐渐增加。
(一)线粒体蛋白输入缺陷丙酮酸脱氢酶复合体(PDHC)是线粒体基质中的一种多酶复合体，具有丙酮酸脱羧酶(E1)、二氢硫辛酸乙酰基转移酶(E2)和二氢硫辛酸脱氢酶(E3)活性。
