群体药代动力学

123群体药代动力学研究技术指导原则4（征求意见稿）5678910112020年7月1213目录14一、概述 (4)15二、适用范围 (6)16（一）后续临床试验中用药方案的选择 (7)17（二）儿科人群给药剂量与试验设计 (7)18（三）特定人群的用药指导 (8)19（四）种族差异分析 (10)20（五）生成暴露-反应分析所需的药物暴露指标 (10)21（六）药物-药物间相互作用 (11)22三、临床研究设计 (11)23（一）研究人群 (12)24（二）样本量 (13)25（三）协变量 (13)26（四）PK指标 (14)27（五）采样点 (15)28（六）生物样品分析 (17)29（七）其他 (17)30四、数据分析 (17)31（一）分析计划 (17)32（二）数据处理 (19)33（三）模型建立 (22)34（四）模型评价 (24)35（五）模型模拟 (27)36五、质量控制 (28)37附录1.分析报告 (30)38附录2.术语表 (31)39参考文献 (34)40411群体药代动力学研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5药物在体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为6在个体间的差异普遍存在，表现为体内药物浓度在个体间的7不同。

该变异可能源自于内在因素和外在因素的影响，有时8具有临床意义，导致临床上需要根据患者个体情况调整服药9方案。

因此，合理、定量分析内因和外因对药物暴露等体内10PK行为的影响，对药物临床研究具有重要影响意义。

通常有11两种分析方法，一种为标准的两阶段法（Standard Two Stage），12即首先获得个体的PK参数，之后采用统计方法考察这些参13数的统计学特征及其与潜在因素的相关性；另一种为群体方14法（Population Approach），即在获得PK参数的群体典型值15的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素。

发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。

它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。

本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。

虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。

在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。

这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。

药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。

人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。

本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。

儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。

因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。

其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。

本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。

本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。

二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。

通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。

因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。

卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究进展卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究进展摘要：卡泊芬净作为一种临床常用的药物，其群体药代动力学-药效动力学研究已经成为当前药物研发领域的热点。

本文将介绍卡泊芬净的群体药代动力学及药效动力学的最新研究进展。

首先，我们将对卡泊芬净的药代动力学进行总结，包括吸收、分布、代谢和排泄等方面的研究。

然后，我们将重点讨论卡泊芬净的药效动力学，包括药物对靶标的亲和力、药物-受体反应的效应延迟与持续性、剂量-效应关系等方面的研究。

最后，我们将综合讨论卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究的意义和未来的发展方向。

关键词：卡泊芬净；群体药代动力学；药效动力学；研究进展一、引言卡泊芬净是一种常用的药物，主要用于治疗XXX疾病。

随着科学技术的进步，人们对药物的研究逐渐转向了个体差异性的研究，即群体药代动力学和药效动力学。

群体药代动力学研究药物在人群中的吸收、分布、代谢和排泄等动态过程，而药效动力学研究药物对靶标的亲和力、药物-受体反应的效应延迟与持续性以及剂量-效应关系等动力学特征。

本文将综述卡泊芬净的群体药代动力学-药效动力学研究的最新进展，为药物研发和临床应用提供科学依据。

二、卡泊芬净的药代动力学卡泊芬净的药代动力学研究是了解药物的吸收、分布、代谢和排泄等动态过程的重要手段。

目前关于卡泊芬净的药代动力学研究主要集中在以下几个方面。

1. 吸收：卡泊芬净在胃肠道的吸收过程中发生的各种影响因素，例如饮食、pH值等，对药物的生物利用度有着重要的影响。

最新研究发现，卡泊芬净的吸收速度和程度与胃肠道的排空速度、肠道蠕动等因素密切相关。

2. 分布：药物在体内的分布会受到组织和器官的特异性影响。

研究表明，卡泊芬净在肝脏、肺、脑等组织中的分布较高，而在肾脏等排泄器官中的分布较低。

3. 代谢：药物代谢是药物在体内发生转化的过程，通过代谢可以产生活性代谢产物或无活性的代谢产物。

最新研究发现，卡泊芬净主要通过肝脏的细胞色素P450系统进行代谢，主要代谢产物为XX。

群体药代动力学PART 01 概念一、概念药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。

即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。

通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。

研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。

群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。

由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。

群体药物动力学：PPK研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。

群体药代动力学即药代动力学群体分析法。

是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。

意义：血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。

病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。

群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。

因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。

PART 02 应用二、群体药代动力学的应用1.个体化给药群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。

尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。

根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。

群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。

在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。

在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。

而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。

因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。

上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。

然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。

由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。

1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。

由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。

1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。

《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》
起草说明
为鼓励和引导企业在药物研发中规范开展群体药代动力学研究，提供可参考的技术规范，药品审评中心组织起草了《群体药代动力学研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，形成征求意见稿。

现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
随着国内新药研究的日益增多，群体药代动力学研究的应用越来越广泛。

目前，我国尚无群体药代动力学研究相关的技术规范，为鼓励和引导规范开展群体药代动力学相关研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为药品注册申请人及开展群体药代动力学研究的研究者提供更具有针对性的建议和指南。

二、起草过程
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，自2020年4月
启动，核心工作组经调研起草后，于2020年6月形成初稿，并召开了专家研讨会征求部分业内专家意见。

经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明
本指导原则旨在为群体药代动力学研究提出建议，主要适用于创新药及生物类似药临床试验中开展的群体药代动力学研究，指导原则中内容主要包括概述、适用范围、临床研究设计、数据分析和质量控制五个部分，另包括2个附录，分别为分析报告和术语表。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。

随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。

群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。

群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。

该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。

群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。

通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。

此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。

总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。

通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。

临床药物治疗与患者的生理、病理等多种因素相关，治疗方案常因为没有考虑这些因素而存在诸多问题，使得药物治疗无法达到最佳效果。

尽管我们每年都能获得大量各种药物相关的临床数据，但却未能充分利用这些数据以发现其中的科学规律。

因此用新的方法来深入发掘药物临床数据背后的客观规律，形成知识体系，以提高对药物总体特征的认识并优化临床药物治疗方案格外重要。

群体药代动力学( population pharmacokinetics，PPK) 应运而生，它是药学与数学学科之间的边缘科学，近年来获得迅速发展［1］目前，群体药代动力学已经形成独立的学科领域和完善的知识体系，在新药研发和优化临床药物治疗方案两方面都起着不可或缺的重要作用［2］。

一、群体药代动力学的概念和发展历史（一）群体药代动力学的产生群体药代动力学是在药物代谢动力学( pharmacokinetics) 的基础上提出的［3］。

药代动力学是描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化规律的一门科学。

为了解药物的体内性质，制定给药方案，明确药物的安全性和有效性就必须进行药代动力学的研究。

它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等诸多学科领域中，推动着各个学科的发展［5］。

但在不同患者群体中，药物在体内的动态变化会产生很大差异。

1、经典药代动力学研究用个体全息法，着眼于个体对象，试验设计是为了得到药物在个体中动态变化的详细数据［6］，用全程采血，即血样数据涵盖吸收、分布、代谢和排泄的全过程，通常 11 ～14 个血样点。

但从临床治疗实际和医学伦理学考虑，密集采血相对困难，尤其是在重病患者、儿童及老年人群中，传统频繁取血、严格取样时间的药代动力学研究非常困难。

另一方面，经典药代动力学研究以个体为单位，求每一个体的药代动力学参数的平均值和标准偏差，若个体差异较大的情况下，个体的药代动力学参数对整体结果影响较大，使最终结果产生很大偏倚［7］。