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123群体药代动力学研究技术指导原则4（征求意见稿）5678910112020年7月1213目录14一、概述 (4)15二、适用范围 (6)16（一）后续临床试验中用药方案的选择 (7)17（二）儿科人群给药剂量与试验设计 (7)18（三）特定人群的用药指导 (8)19（四）种族差异分析 (10)20（五）生成暴露-反应分析所需的药物暴露指标 (10)21（六）药物-药物间相互作用 (11)22三、临床研究设计 (11)23（一）研究人群 (12)24（二）样本量 (13)25（三）协变量 (13)26（四）PK指标 (14)27（五）采样点 (15)28（六）生物样品分析 (17)29（七）其他 (17)30四、数据分析 (17)31（一）分析计划 (17)32（二）数据处理 (19)33（三）模型建立 (22)34（四）模型评价 (24)35（五）模型模拟 (27)36五、质量控制 (28)37附录1.分析报告 (30)38附录2.术语表 (31)39参考文献 (34)40411群体药代动力学研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5药物在体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为6在个体间的差异普遍存在，表现为体内药物浓度在个体间的7不同。
该变异可能源自于内在因素和外在因素的影响，有时8具有临床意义，导致临床上需要根据患者个体情况调整服药9方案。
因此，合理、定量分析内因和外因对药物暴露等体内10PK行为的影响，对药物临床研究具有重要影响意义。
通常有11两种分析方法，一种为标准的两阶段法（Standard Two Stage），12即首先获得个体的PK参数，之后采用统计方法考察这些参13数的统计学特征及其与潜在因素的相关性；另一种为群体方14法（Population Approach），即在获得PK参数的群体典型值15的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素。
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
群体药代动力学PART 01 概念一、概念药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。
研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。
群体：是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药物动力学：PPK研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
意义：血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。
病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。
群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。
因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
PART 02 应用二、群体药代动力学的应用1.个体化给药群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。
尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。
群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》
起草说明
为鼓励和引导企业在药物研发中规范开展群体药代动力学研究，提供可参考的技术规范，药品审评中心组织起草了《群体药代动力学研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，形成征求意见稿。
现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
随着国内新药研究的日益增多，群体药代动力学研究的应用越来越广泛。
目前，我国尚无群体药代动力学研究相关的技术规范，为鼓励和引导规范开展群体药代动力学相关研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为药品注册申请人及开展群体药代动力学研究的研究者提供更具有针对性的建议和指南。
二、起草过程
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，自2020年4月
启动，核心工作组经调研起草后，于2020年6月形成初稿，并召开了专家研讨会征求部分业内专家意见。
经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明
本指导原则旨在为群体药代动力学研究提出建议，主要适用于创新药及生物类似药临床试验中开展的群体药代动力学研究，指导原则中内容主要包括概述、适用范围、临床研究设计、数据分析和质量控制五个部分，另包括2个附录，分别为分析报告和术语表。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室? 康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support DrugRegistration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations:Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
1本指南由药品评审和研究中心（CDER）医药政策协调委员会临床药理学部群体药代动力学工作组与食品药品监督管理局生物制品评审和研究中心（CBER）合作编写。
本指南文件反映了当前FDA对药品评价中的群体药代动力学的考虑。
它不给任何人也不代表任何人创造或赋予任何权力，也不约束FDA或公众。
如果其他措施满足适用法令、法规或两者的要求，那么也可采用其他措施。
2正在为药代动力学模型和药效学模型单独编写指南。
3正在针对儿科药代动力学研究中一般要考虑的问题编写行业指南。
II.背景?? 群体药代动力学是关于个体之间药物浓度变异来源和相关性的研究，这些个体是指按临床上相关剂量接受所关注药物的目标患者人群[2]。
患者的某些人口统计学特征、病理生理特征以及治疗方面的特征，比如体重、排泄和代谢功能、以及接受其他治疗，能够有规律地改变剂量-浓度关系。
例如，主要由肾脏排除的药物在肾功能衰竭患者中的稳态浓度通常高于它们在接受同样剂量、肾功能正常患者中的稳态浓度。
群体药代动力学的目的就是找出那些使剂量-浓度关系发生变化的、可测定的病理生理因素，确定剂量-浓度关系变化的程度，从而在这些变化与临床上有意义的治疗指数改变相关的情况下，能够恰当地调整剂量。
在药品开发中使用群体PK方法对获得完整的药代动力学资料提供了可能，不但能从来自研究受试者的相对稀疏的数据获取资料，而且还能从相对密集的数据或从稀疏数据和密集数据的组合获取资料。
群体PK方法能够分析来自各种不均衡设计的数据，也能分析因为不能按常用的药代动力学分析方式分析而通常被排除的研究数据，比如从儿科患者和老年患者获取的浓度数据，或在评价剂量或浓度与疗效或安全性之间的关系时所获取的数据。
传统药代动力学研究的受试者通常是健康的志愿者或特别挑选的患者，一个组的平均情况（即平均血浆浓度-时间曲线）一直是关注的主要焦点。
许多研究将个体之间药代动力学的变异作为一个需要降到最低的因素进行观察，通常是通过复杂的研究设计和对照方案，或通过有严格限制的入选标准/排除标准，将其降到最低。
事实上，这些资料对在临床应用期间可能会出现的变异至关重要，但是却被这些限制所掩盖。
而且，传统药代动力学研究关注单个变量（例如肾功能）的作法，还使其难以研究变量之间的交互作用。
与传统的药代动力学评价相反，群体PK方法有以下部分特征或全部特征[3]：l 在患者中收集相关的药代动力学资料，这些患者是指那些要用该药治疗的目标人群的代表。
l 在药品开发和评价期间，找出并测定变异。
l 通过确定可影响药物药代动力学情况的人口统计因素、病理生理因素、环境因素或与合并用药相关的因素，解释变异。
l 定量估计患者人群中无法解释的变异的大小。
无法解释的（任何）变异的大小非常重要，因为随着无法解释的变异增大，药品的疗效与安全性可能会降低。
除个体之间的变异以外，稳态药物浓度的长期平均值在个体之间的典型变化程度也至关重要。
浓度可能会因为无法解释的每日或每周的动态变化，和/或因为测量浓度时出现的错误而不同。
对治疗药物监测而言，估计这种变异（受试者自身的残留变异、各次之间的变异）非常重要。
对不一定需要治疗药物监测的合理疗法而言，了解浓度、效应及生理之间的关系是设计给药方案的基础。
要对某个人群、亚组或个体患者制定最佳给药方案，就要解决以上所讨论的变异问题。
对制定最佳给药方案重要性的认识，已使群体PK方法在新药开发和管理过程中的应用迅猛增加。
最近一项对206份由FDA临床药理和生物制剂办公室在1995和1996财政年度审评的新药申请和补充材料的调查显示，几乎有1/4（即47份）的申报材料包括群体PK报告和/或群体药效学报告。
由于较早地将群体PK研究和临床研究综合在一起，所以群体PK方法为药品说明书提供了有价值的安全性资料、疗效资料和剂量优化资料，在47份申报材料中，有83%做到了这一点。
在47份申请的其他17%的申请中，群体PK方法提供了与以往药代动力学发现一致的结果，虽然没有导致修改产品说明书[4]。
群体药代动力学有助于药品的开发过程，应当根据情况考虑进行群体药代动力学研究。
III.群体PK分析更为正式的群体药代动力学定义的框架可见于群体分析的群体模型。
群体模型规定至少有2层水平。
在第一层水平，个体中的药代动力学观测结果（比如生物液中各种药物形式的浓度）被视为来自个体概率模型，其平均值可通过药代动力学模型（如双指数模型）得出，可使用个体特异性参数量化，这些个体特异性参数可能根据随时间变化的协变量值的变化而变化。
对个体药代动力学观测结果的变异（受试者自身变异），也可使用其他个体特异性药代动力学参数制作模型。
群体模型要使用一些推理方法，其核心是给出发生变异的部分参数或全部参数的估计值，以及给出平均参数的估计值。
在第二层水平，个体参数被视为随机变量，这些变量的概率分布（通常是均数和方差，即个体间变异）被制作为个体特异性协变量的函数模型。
这些模型、它们的参数值、以及用来阐述群体药代动力学模型及其参数值的研究设计和数据分析方法的应用，即是群体药代动力学的含义。
获得固定效应（均数）估计值和变异估计值的常用方法有2种：两阶段法（two-stage approach）和非线性混合效应模型法（nonlinear mixed-effects modeling approach）。
两阶段法包括每个受试者的多个测定指标（数据丰富的情况），对此将在下文中简要描述。
非线性混合效应模型法，可用于全部受试者或部分受试者的大量指标都不能测定的情况之下（数据匮乏的情况），将是本指南关注的核心4。
4也可以用其他方法，但不做讨论，比如单纯平均数据法（naive averaged-data approach），这种方法给出平均群体药代动力学参数的估计值，但无变异估计值。
A.两阶段法药代动力学数据分析的传统方法是两阶段法。
这种方法的第一个阶段包括使用个体密集的浓度-时间数据（数据丰富的情况），通过非线性回归，估计药代动力学参数。
在第一个阶段得到的个体参数的估计值作为输入数据，用于第二阶段对样品的描述性摘要统计计算，通常计算的统计量是平均参数的估计值、方差以及个体参数估计值的协方差。
在第二个阶段可以包括采用经典的统计方法（线性逐步回归、协方差分析、聚类分析）进行的参数与协变量之间的依赖性分析。
在适用的情况下，两阶段法能够对人群特征产生足够的估计。
参数的平均估计值通常没有偏倚，但是在所有的现实情况中，都有可能对随机效应（方差和协方差）估计过高[5-8]。
为了改进两阶段法，已提出了求精法（例如全面两阶段法(global two-stage approach)），根据数据的性质和大小，校正随机效应协方差的偏倚，对个体数据进行微分加权（differential weighting）[8-10]。
由于两阶段法用于新药开发和评价过程的时间已经超过20年，并且在其他地方已有描述，所以本文件中将不对其进行全面的讨论。
B.非线性混合效应模型法如果能够正确实施，那么患者中的群体PK研究结合合适的数学分析/统计分析，比如使用非线性混合效应模型，即是一种有效的、在某些情况下是首选的大量研究的替代方法。
在数据匮乏的情况下，不适合使用传统的两阶段法，因为对个体参数的估计是推理得出的，在这种情况下难以实现，所以应当使用单阶段法（single-stage approach），如非线性混合效应模型法。
在进行药品评价的背景下，非线性混合效应模型法产生于下述认识：如果要在患者中研究药代动力学和药效学，那么实际要考虑的问题就会要求应当在设计不太严格、限制较少的情况下收集数据。
这种方法以群体研究样本、而不是以个体为分析单位，来估计参数的分布情况，以及它们与群体以内的协变量的关系。
除来自以严格的、扩大抽样设计为特点的传统药代动力学研究的传统药代动力学数据（数据密集的情况）以外，这种方法还使用个体的药代动力学观察性（实验）数据，这些数据可能是稀疏的、不平衡的、不连续的数据；或者使用这些个体的药代动力学观察性（实验）数据来替代上述传统药代动力学数据。
按照非线性混合效应模型所作分析[11]能够对群体特征做出估计，这些特征是那些说明药代动力学（和/或药效学）参数群体分布情况的特征[12]。
在混合效应模型背景中，群体特征的收集内容包括群体平均值（来自固定效应参数）及其在群体内的变异（一般情况下方差-协方差值来自随机效应参数）。
因此，用来进行药代动力学数据群体分析的非线性混合效应模型法，包括对来自整组个体浓度结果的群体参数的直接估计。
这维持并说明了每个受试者的特性，即使是在数据稀疏的情况下。
对混合效应模型法，将作为群体PK方法进行更详细的讨论，见下文。
IV.什么时候使用群体PK方法在药品开发过程中，使用群体PK方法有助于增加对药品摄入方式、患者特征和药物体内过程之间的定量关系的认识[12]。
