群体药代动力学(精)

附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。

药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。

人体对药物的处臵过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。

本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。

儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。

因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。

其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。

本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。

本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。

二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。

通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。

因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。

药物在特定群体中的药代动力学研究药代动力学（Pharmacokinetics）是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的科学。

药代动力学研究对于药物的合理应用和安全用药具有重要意义。

在特定群体中的药代动力学研究更是至关重要，因为这将有助于理解药物在不同患者中的代谢特点，进而为个体化用药提供科学依据。

本文将探讨药物在特定群体中的药代动力学研究相关问题。

一、儿童群体中的药代动力学研究儿童由于生理和生化特征的差异，与成人相比具有许多独特的药代动力学特点。

例如，儿童的肝脏和肾脏功能尚未完全发育成熟，药物的代谢和排泄能力可能较低；此外，儿童的体积与体重相对较小，药物在体内的分布和肾脏排泄也可能与成人不同。

因此，针对儿童群体的药代动力学研究非常必要。

二、老年群体中的药代动力学研究老年人由于机体衰老和多种慢性疾病的影响，其药代动力学过程与年轻成人存在差异。

老年人的肝脏和肾脏功能常常下降，药物的代谢和排泄能力可能减弱；此外，老年人的体脂肪含量增加，导致药物在体内的分布特点发生变化。

对于老年患者，药代动力学研究可帮助医生了解药物对老年人体内的药物浓度和药效的影响，从而进行个体化用药的调整。

三、孕妇和哺乳期妇女群体中的药代动力学研究孕妇和哺乳期妇女在药代动力学方面具有特殊需求。

由于孕妇体内的生理和代谢状态发生变化，药物的吸收、分布、代谢和排泄都可能会发生变化。

临床上常见的妊娠毒血症、妊娠期高血压等疾病也会对药物的药代动力学产生影响。

药代动力学研究有助于确定孕妇和哺乳期妇女的药物剂量以及合理用药策略，保护胎儿和新生儿的安全。

四、肝肾功能受损患者中的药代动力学研究慢性肝肾功能受损患者的药代动力学发生较大改变，这主要是因为肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官。

肝肾功能受损可导致药物代谢速度减慢、药物清除减少以及药物在体内的滞留时间延长等。

因此，在肝肾功能受损患者中进行的药代动力学研究对于确定适当的药物剂量和给药间隔非常重要，以避免患者出现不良反应或毒性。

群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。

在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。

在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。

而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。

因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。

上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。

然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。

由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。

1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。

由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。

1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。

发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。

它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。

本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。

虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。

在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。

这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

《群体药代动力学研究技术指导原则（征求意见稿）》
起草说明
为鼓励和引导企业在药物研发中规范开展群体药代动力学研究，提供可参考的技术规范，药品审评中心组织起草了《群体药代动力学研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求部分专家意见，形成征求意见稿。

现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
随着国内新药研究的日益增多，群体药代动力学研究的应用越来越广泛。

目前，我国尚无群体药代动力学研究相关的技术规范，为鼓励和引导规范开展群体药代动力学相关研究，药审中心组织起草了本指导原则，以期为药品注册申请人及开展群体药代动力学研究的研究者提供更具有针对性的建议和指南。

二、起草过程
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，自2020年4月
启动，核心工作组经调研起草后，于2020年6月形成初稿，并召开了专家研讨会征求部分业内专家意见。

经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。

三、主要内容与说明
本指导原则旨在为群体药代动力学研究提出建议，主要适用于创新药及生物类似药临床试验中开展的群体药代动力学研究，指导原则中内容主要包括概述、适用范围、临床研究设计、数据分析和质量控制五个部分，另包括2个附录，分别为分析报告和术语表。

本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。

随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。

群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。

群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。

群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。

该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。

群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。

通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。

此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。

总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。

通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。

123群体药代动力学研究技术指导原则4（征求意见稿）5678910112020年7月1213目录14一、概述 (4)15二、适用范围 (6)16（一）后续临床试验中用药方案的选择 (7)17（二）儿科人群给药剂量与试验设计 (7)18（三）特定人群的用药指导 (8)19（四）种族差异分析 (10)20（五）生成暴露-反应分析所需的药物暴露指标 (10)21（六）药物-药物间相互作用 (11)22三、临床研究设计 (11)23（一）研究人群 (12)24（二）样本量 (13)25（三）协变量 (13)26（四）PK指标 (14)27（五）采样点 (15)28（六）生物样品分析 (17)29（七）其他 (17)30四、数据分析 (17)31（一）分析计划 (17)32（二）数据处理 (19)33（三）模型建立 (22)34（四）模型评价 (24)35（五）模型模拟 (27)36五、质量控制 (28)37附录1.分析报告 (30)38附录2.术语表 (31)39参考文献 (34)40411群体药代动力学研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5药物在体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为6在个体间的差异普遍存在，表现为体内药物浓度在个体间的7不同。

该变异可能源自于内在因素和外在因素的影响，有时8具有临床意义，导致临床上需要根据患者个体情况调整服药9方案。

因此，合理、定量分析内因和外因对药物暴露等体内10PK行为的影响，对药物临床研究具有重要影响意义。

通常有11两种分析方法，一种为标准的两阶段法（Standard Two Stage），12即首先获得个体的PK参数，之后采用统计方法考察这些参13数的统计学特征及其与潜在因素的相关性；另一种为群体方14法（Population Approach），即在获得PK参数的群体典型值15的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素。

前言药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。

随着细胞生物学和分子生物学的发展，在药物体内代谢物及代谢机理研究已经有了长足的发展。

通过药物在体内代谢产物和代谢机理研究，可以发现生物活性更高、更安全的新药。

近年来，国内外在创新研制过程中，药物代谢动力学研究在评价新药中与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位。

药物进入体内后，经过吸收入血液，并随血流透过生物膜进入靶组织与受体结合，从而产生药理作用，作用结束后，还须从体内消除。

通过在实验的基础上，建立数学模型，求算相应的药物代谢动力学参数后，对可以药物在体内过程进行预测。

因此新药和新制剂均需要进行动物和人体试验，了解其药物代谢动力学过程。

药物代谢动力学已成为临床医学的重要组成部分。

中国药科大学药物代谢动力学研究中心为本科生、研究生开设《药物代谢动力学》课程教学已有二十多年历史，本书是在原《药物动力学教学讲义》基础，经多年修正、拓展而成的。

全书十三章，三十余万字，重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。

本书编著者均是长期在药物代谢动力学教学和研究第一线的教师。

因此，本书的实践性与理论性较强，可作为高年级本科生、硕士生教材使用，也可作为从事药物代谢动力学研究及相关科研人员的参考书。

编者药物代谢动力学主编：王广基副主编：刘晓东，柳晓泉编者（姓氏笔画为序）王广基、刘晓东、陈西敬、杨劲、柳晓泉内容提要：药物代谢动力学是定量研究药物在机体内吸收、分布、排泄和代谢规律的一门学科。

在创新研制过程中，药物代谢动力学研究与药效学、毒理学研究处于同等重要的地位，已成为药物临床前研究和临床研究重要组成部分。

本书重点阐述围绕药物代谢动力学理论及其在新药研究中的作用，与其它教材相比，创新之处在于重点阐述现代药物代谢动力学理论及其经典药物代谢动力学在新药及其新制剂研究中的应用以及目前迅速发展的药物代谢动力学体外研究模型等新内容。

临床药物治疗与患者的生理、病理等多种因素相关，治疗方案常因为没有考虑这些因素而存在诸多问题，使得药物治疗无法达到最佳效果。

尽管我们每年都能获得大量各种药物相关的临床数据，但却未能充分利用这些数据以发现其中的科学规律。

因此用新的方法来深入发掘药物临床数据背后的客观规律，形成知识体系，以提高对药物总体特征的认识并优化临床药物治疗方案格外重要。

群体药代动力学( population pharmacokinetics，PPK) 应运而生，它是药学与数学学科之间的边缘科学，近年来获得迅速发展［1］目前，群体药代动力学已经形成独立的学科领域和完善的知识体系，在新药研发和优化临床药物治疗方案两方面都起着不可或缺的重要作用［2］。

一、群体药代动力学的概念和发展历史（一）群体药代动力学的产生群体药代动力学是在药物代谢动力学( pharmacokinetics) 的基础上提出的［3］。

药代动力学是描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化规律的一门科学。

为了解药物的体内性质，制定给药方案，明确药物的安全性和有效性就必须进行药代动力学的研究。

它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等诸多学科领域中，推动着各个学科的发展［5］。

但在不同患者群体中，药物在体内的动态变化会产生很大差异。

1、经典药代动力学研究用个体全息法，着眼于个体对象，试验设计是为了得到药物在个体中动态变化的详细数据［6］，用全程采血，即血样数据涵盖吸收、分布、代谢和排泄的全过程，通常 11 ～14 个血样点。

但从临床治疗实际和医学伦理学考虑，密集采血相对困难，尤其是在重病患者、儿童及老年人群中，传统频繁取血、严格取样时间的药代动力学研究非常困难。

另一方面，经典药代动力学研究以个体为单位，求每一个体的药代动力学参数的平均值和标准偏差，若个体差异较大的情况下，个体的药代动力学参数对整体结果影响较大，使最终结果产生很大偏倚［7］。