群体药代动力学

附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。

药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。

人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。

本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。

儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。

因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。

其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。

本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。

本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。

二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。

通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。

因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。

(一)优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学利用计算机初步推算个体化给 药方案，并预测可能达到的血药浓度。然 后根据实测血药浓度，对比修正个体药代 动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 因此采用 NONMEM 法开展上述群体的药代动力学研究， 对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意 对婴儿及肿瘤病人等群体可采用 NONMEM 法进行新药临 床药代动力学评价。
O（，y) ( yi f ( , xi ))2 / zi
i 1
n
O( , y) ( yi f ( , xi ))2 / 2 zi ln( 2 zi )
i 1
n


一、基本概念
• 所谓群体(population)是指根据研究目的所确定的研 究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、 营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大 的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学(
population pharmacokinetics
)
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动 力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的 药代动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。 • 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应(fixed effects)。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应(random effects)。

第二节
群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于 临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
1
传统的临床药动学方法 Critical methods for pharamacokinetics assay
14
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
15
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
• 多点采血 （Multiple points for getting blood sample） • 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more than 3 t1/2 ）
2
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据 研究目的所确定的研究对象的全体。 由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药 代动力学参数具有很大的个体间变 异及个体自身变异。
7
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算， 随机性变异由统计学模型确定，将固 定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非 线性混合效应模型（NONMEM）软件， 已成为药代动力学群体分析中重要工 具。

6
资料的整理归类是群体药动学研究中值得密切重视的一个方面。 资料分析工作者需要将众多不同来源的资料加以消化归类整理， 这不仅需要时间且涉及相当多人员。必须强调的是应重视资料的 精确性和一致性，研究过程中测定方法检测限的改变以及操作步 骤的改变将无疑损害药动学结果。资料的搜集与储存可通过特定 设计的临床药动学/临床药效学资料库进行，现已有许多适合的 资料库程序可供使用，如dBASE (Ashton-Tate)，Louts 123 (Lotus Development Corp.)等。
这些特征包括 （1）年龄、体重、身高以及性别 （2）基础病理学，如肝、肾功能损害以及 （3）药物处置的其他影响因素，如同时给予的其它药物引起的药物相
互作用，吸烟饮酒习惯等。后者包括药动学的个体间及个体内差异性。 对这些固定效应和随机效应的估算能够使我们：
(1)设计适合于特定病人群体如老年人、儿童以及肝肾功能障碍者的给 药方案。

CLj
=
A
+
B·CL
cr j
（10-3）
上浓式度中来估CL算jcr为。jA病和例B的都肌是酐常清数除。率，可直接从血清肌酐
14
个体生理参数与药动学参数间存在函数关系者， 不限于肾功能和清除率，例如体表面积与分布 容积间也存在函数关系，体表面积又与体重及 身高有关。
国外已在应用NONMEM程序估算群体药动学参 数方面取得了相当多的成功经验，如地高辛、 庆大霉素、苯妥英钠、卡那霉素、茶碱、5-氟 脲嘧啶等。国内也有许多成功的经验，如茶碱、 丁胺卡那霉素等。
(2)设计并借助于反馈技术优化病人的给药方案。
5
第2节 群体药代动力学研究所要求的资料及其搜集与分析
一、资料与搜集 在群体药动学研究中资料搜集极其重要，对研究之成功与否具有

(机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)
当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时， 可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在 清除率：
CL • Q CL int = f (Q - CL )
（三）生理药物动力学模型方程
假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关
• 采血时间超过3个半衰期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
Kp
=
C t (Q t + CL int • f ) Q t C B + βVt C t
� 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值
C t , f + C t ,uf
Kp
=
Ct CB
=
Ct, f C B , f + C B ,uf
=
fB ft
CB, f
三、生理药物动力学模型的应用
（一）研究方法的应用和数据处理软件
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次 及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变 异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。

群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。

在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。

在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。

而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。

因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。

上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。

然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。

由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。

1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。

由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。

1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。

发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。

它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。

本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。

虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。

由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。

制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。

在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。

这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。

常见的群体药代动力学模型《我与药代动力学的奇妙相遇》嘿，你知道吗？在我们生活的这个神奇世界里，有好多特别的知识就像宝藏一样等着我们去发现呢。

今天呀，我就想和你聊聊那个听起来超级复杂的“群体药代动力学模型”。

我第一次听到这个词的时候，就感觉像是听到了来自外太空的语言。

什么是群体药代动力学模型呀？难道是一群药在动力学里做模型？哈哈，这当然是我那时候超级幼稚的想法啦。

后来，我就去问我的科学老师。

老师就笑着说：“孩子啊，这可不是你想的那样呢。

”老师开始给我讲，药代动力学啊，就像是追踪小侦探，要弄清楚药物进入我们身体之后是怎么跑来跑去的。

比如说，你吃了一片药，这药就像是一个小小的旅行者，它在你的身体里要去很多地方。

它会经过你的胃，就像经过一个小隧道，然后到肠道，再通过血管，就像坐着小火车，到达身体的各个部位。

那这个药物在身体里旅行的速度、它停留的时间、它发挥作用的程度，这些都是药代动力学要研究的。

那群体药代动力学模型呢？这时候呀，我的好朋友小明在旁边说：“是不是一群人的药在身体里旅行的情况呀？”老师就笑着点点头说：“有点这个意思呢。

群体药代动力学模型研究的不是一个人的药物反应，而是一群人的。

就好比我们看一群小蚂蚁搬家，每只蚂蚁的速度、力量可能都不太一样，但是我们可以找到它们的一些共同规律。

这就像不同的人吃了同一种药，有的人可能很快就好了，有的人却要很久，这里面是有很多因素的。

”我就好奇地问：“那都有什么因素呢？”老师就耐心地给我解释，年龄就是一个大因素。

就像老爷爷老奶奶和我们小朋友吃同样的药，那效果肯定不一样呀。

老爷爷老奶奶就像老汽车，零件都有点旧了，运转起来可能就慢一些，药物在他们身体里的旅行路线和在我们小朋友身体里就不太一样。

还有性别呢，男孩子和女孩子的身体就像不同的小花园，对药物这个小种子的反应也会不同。

而且呀，不同的民族也会有差别，这就像是不同的花朵品种，有的花朵可能更适合在某种土壤里生长，不同民族的人身体就像不同的土壤，对药物这个“小种子”的接受程度和反应也不一样。

2. 群体PK-PD展望：未来，群体PK-PD研究将更加关注非线性混合效应模型的细致构建和参数估计 ，以更准确地描述药物在人群中的药效变化。此外，随着个体化药物治疗的不断发展，群体PK-PD研 究也将更加注重药物评价标准的统一和标准化的建立。
3. PK-PD研究的意义：通过群体PK-PD研究，我们可以更好地理解药物在人群中的药效变异，为药 物的剂量、给药方式和治疗方案的制定提供科学依据。同时，PK-PD研究也可以帮助我们更好地理解 药物的副作用和不良反应，从而避免或减少不良药物反应的发生，提高治疗效果，为临床治疗带来更 多的益处。
在具体的研究中，我们需要考虑多种因素对药物代谢的影响，例如年龄、性别、体重、基因型等等。同时也需 要考虑药物本身的性质，如药物的药效学性质、药物释放动力学性质等。通过收集这些信息，我们可以建立一 个综合的模型，预测出每种因素对群体药代动力学的影响。
在这个过程中，我们需要收集大量数据，精确掌握每个个体的代谢差异，同时也需要考虑不同个体之间的相互 作用，即我们常说的混合效应。这种群体药代动力学与非线性混合效应模型的结合，可以帮助我们更好地理解 群体药效学的奥秘，为药物治疗的个性化实践提供更为准确和科学的依据。
非线性混合效应模型理论基础 非线性混合效应模型是基于混合效应模型发展而来的 ，可以描述药物在人群中的吸收、分布、代谢和排泄 过程的变异性。
非线性混合效应模型包括嵌套混合效应模型和非嵌套 混合效应模型，前者可以考虑个体之间的相关性，后 者则更为简单和独立。 非线性混合效应模型参数的估计可以使用最大似然估 计法、贝叶斯估计法等方法，参数的稳定性会影响模 型的预测性和可靠性。
03
医学应用与临床实践
Medical applications and clinical practice.

０．４５２
ＰＰＫ在儿科药理学中的问题与展望
儿童不是成人的缩影，无时无刻不在生长发育，不 同年龄段的药动学参数（ＰＫ）变化比成人复杂得多。 而且儿童稚嫩，病情往往凶险，瞬息即变，迫切需要得 到个体的ＰＫ参数，以求个体化用药。目前在我国存 在临床药师缺乏、医生参与ＴＤＭ少、相关论文和科研 成果少、国际会议交流参与少等¨２ ｏ问题。与国外同领
的方法需在一个给药间隔内至少取８一１３个血样，由
馈估算的ＰＫ参数与经典ＰＫ方法估算结果之间无显
著性的差异，可满足临床个体化给药方案的需要。该
研究是我国较早的儿童ＰＰＫ研究，为开展ＰＰＫ的研究 起到了促进作用，随后越来越多的学者投入到了这一
领域的研究中。
２．１
抗生素
测定的浓度数据估算个体参数，即传统的药代动力学 研究，此法的效果较好，结果准确，但取样点太多，不适 合临床环境，患者不易接受。而群体药代动力学研究
早在２０００年夏东亚等＂ｏ用贝叶斯反馈法，估算先 天性心脏病室间隔缺损全麻体外循环下室缺心内修复 术后２例患儿的ＰＰＫ参数。用１个血药浓度样本反
万方数据
・５６・
要求时，此预测可被临床所接受。用ＰＰＫ模型和贝叶
斯方法预测血药浓度是成功的。另外，他们还运用了
的贡献。通过上述的研究，我们可以了解ＮＪＬ童的药 动学参数因人而异，差别很大。为了提高儿童用药的 安全性、有效性，我们必须建立更多药物的儿童群体动 力学模型。
他们采用非线性混合效应模型nonmem进行ppk研究按照一室一级吸收和消除模型建立模型用平均预测误差平均方差标准平均预测误差平均根方差及加权残差作为模型预测准确程度和精密程度的评价指标对基础模型和最终模型的预测效能进行比较
・５４・
・综述・ 群体药代动力学在儿科临床药理学研究中的应用

群体药物代谢动力学
群体药物代谢动力学（Population Pharmacokinetics）是指根据不同个体之间的生理、病理和遗传学等特征差异，对药物在体内的代谢过程进行数学建模和分析的一门科学。

群体药物代谢动力学的研究目的是理解和预测不同个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的差异，并为个体化药物治疗提供科学依据。

群体药物代谢动力学涉及多个学科领域，包括药理学、生理学、病理学、遗传学、统计学和计算机科学等。

该领域的研究通过对不同个体在给定剂量下的血药浓度或其他生物样本中的药物浓度进行监测，并利用数学模型来描述这些数据，以预测个体对药物的反应。

群体药物代谢动力学在临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域有广泛应用。

通过群体药物代谢动力学研究，可以了解不同个体对药物的差异反应，预测患者对药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，从而为医生制定个体化的给药方案提供依据。

此外，群体药物代谢动力学还可以用于研究基因变异对药物代谢的影响，为药物基因组学的研究提供支持。

总结：群体药物代谢动力学是一门跨学科的领域，旨在理解和预测不同个体对药物的代谢过程的差异。

通过数学建模和数据分析，群体药物代谢动力学可以用于临床药物开发、个性化治疗和药物基因组学等领域，为个体化药物治疗提供科学依据。

临床药物治疗与患者的生理、病理等多种因素相关，治疗方案常因为没有考虑这些因素而存在诸多问题，使得药物治疗无法达到最佳效果。

尽管我们每年都能获得大量各种药物相关的临床数据，但却未能充分利用这些数据以发现其中的科学规律。

因此用新的方法来深入发掘药物临床数据背后的客观规律，形成知识体系，以提高对药物总体特征的认识并优化临床药物治疗方案格外重要。

群体药代动力学( population pharmacokinetics，PPK) 应运而生，它是药学与数学学科之间的边缘科学，近年来获得迅速发展［1］目前，群体药代动力学已经形成独立的学科领域和完善的知识体系，在新药研发和优化临床药物治疗方案两方面都起着不可或缺的重要作用［2］。

一、群体药代动力学的概念和发展历史（一）群体药代动力学的产生群体药代动力学是在药物代谢动力学( pharmacokinetics) 的基础上提出的［3］。

药代动力学是描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化规律的一门科学。

为了解药物的体内性质，制定给药方案，明确药物的安全性和有效性就必须进行药代动力学的研究。

它的基本方法已经渗入到生物药剂学、分析化学、临床药理学、药物治疗学等诸多学科领域中，推动着各个学科的发展［5］。

但在不同患者群体中，药物在体内的动态变化会产生很大差异。

1、经典药代动力学研究用个体全息法，着眼于个体对象，试验设计是为了得到药物在个体中动态变化的详细数据［6］，用全程采血，即血样数据涵盖吸收、分布、代谢和排泄的全过程，通常 11 ～14 个血样点。

但从临床治疗实际和医学伦理学考虑，密集采血相对困难，尤其是在重病患者、儿童及老年人群中，传统频繁取血、严格取样时间的药代动力学研究非常困难。

另一方面，经典药代动力学研究以个体为单位，求每一个体的药代动力学参数的平均值和标准偏差，若个体差异较大的情况下，个体的药代动力学参数对整体结果影响较大，使最终结果产生很大偏倚［7］。

2 群体药代动力学模型内容
结构模型
（如多少房室模型）
协变量模型
（影响因素如人口学数 据、疾病状态等）
群体药动 学模型
统计模型
（描述结构模型的变异， 如个体间差异、残差等）
2.1 结构模型
结构模型是群体药代动力学模型中的一个重要组成部分，用于描述药物在人体内的药代 动力学过程。结构模型描述了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以及药物 在不同组织和器官之间的转移和转化。
现，如NONMEM、 Monolix等
开发群体药代动力学模型的步骤
3 开发步骤
模型评估
模型评估，包括模型的拟 合程度、参数的精确性和 稳定性等。常用的评估方
法包括目标函数值 （OFV）、参数的置信区
间、模型的预测能力等
模型验证
使用独立的数据集对 建立的模型进行验证， 以评估模型的预测能
力和适用性
模型应用
变量：统计模型中涉及的变量可以是观察到的数据，也可以是未观察到的潜在变量。这些变量可以是连续的、离散 的或分类的。 参数：统计模型中的参数是用来描述变量之间关系的数值。参数可以是固定的，也可以是随机的。 分布：统计模型通常假设数据服从某种概率分布。常见的分布包括正态分布、泊松分布、二项分布等。 假设：统计模型通常基于一些假设，如线性关系、独立性、同方差性等。这些假设是对数据和模型的简化和限制。 模型选择和评估：在建立统计模型时，需要选择合适的模型结构和参数估计方法，并使用模型评估方法来评估模型 的拟合程度和预测能力。
交叉验证： 交叉验证是一种通过将数据集划分为训练集和验证集来评估模型性能的方法。常见的交叉 验证方法包括k折交叉验证和留一交叉验证。
3.4 模型评估
预测检验： 使用独立的数据集来评估模型的预测能力。可以计算预测误差和预测准确性等指标来评估 模型的预测能力。

14
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、 妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些 药物最适给药方案的设计与修订至关 重要。 • NONMEM 法仅需采血 2 ～ 4 次，适用于开 展这类群体的药代动力学研究。
15
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力 学方法，但用NONMEM法可出能处理稀 疏数据的优点，并可提取较多信息。
17
（六）新药的临床评价 在新药I期临床试验中，目前所采用的 药代动力学经典研究方法，存在着 一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情 较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少 有并发症，且很少合并用药。
18
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验 受试对象 , 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群 体比较，存在较大的差别。例如某些病 理生理状态，常可改变药物剂量对血药 浓度的关系，某些特殊群体又具有某些 特殊的药代动力学特征。
10
（一）优化个体化给药方案
• 根据 NONMEM 法估算的药代动力学群体 参数以及新病例的临床常规数据如身 高、体重、肾功能等，利用计算机初 步推算个体化给药方案，并预测可能 达到的血药浓度。然后根据实测血药 浓度，对比修正个体药代动力学参数。
11
• 如此反馈修正，可快速，准确地获 得个体药代动力学参数，制定合理 的个变异和随机 性变异。
5
• 确定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种 族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况， 以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒 等对药物处置的影响，这些因素又称 固定效应（fixed effects）。
6
• 随机性变异 • 包括个体间和个体自身变异，指不 同病人间、不同实验者、实验方法 和病人自身随时间的变异，这些变 异又称随机效应（random effects）。

123群体药代动力学研究技术指导原则4（征求意见稿）5678910112020年7月1213目录14一、概述 (4)15二、适用范围 (6)16（一）后续临床试验中用药方案的选择 (7)17（二）儿科人群给药剂量与试验设计 (7)18（三）特定人群的用药指导 (8)19（四）种族差异分析 (10)20（五）生成暴露-反应分析所需的药物暴露指标 (10)21（六）药物-药物间相互作用 (11)22三、临床研究设计 (11)23（一）研究人群 (12)24（二）样本量 (13)25（三）协变量 (13)26（四）PK指标 (14)27（五）采样点 (15)28（六）生物样品分析 (17)29（七）其他 (17)30四、数据分析 (17)31（一）分析计划 (17)32（二）数据处理 (19)33（三）模型建立 (22)34（四）模型评价 (24)35（五）模型模拟 (27)36五、质量控制 (28)37附录1.分析报告 (30)38附录2.术语表 (31)39参考文献 (34)40411群体药代动力学研究技术指导原则2（征求意见稿）34一、概述5药物在体内的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）行为6在个体间的差异普遍存在，表现为体内药物浓度在个体间的7不同。

该变异可能源自于内在因素和外在因素的影响，有时8具有临床意义，导致临床上需要根据患者个体情况调整服药9方案。

因此，合理、定量分析内因和外因对药物暴露等体内10PK行为的影响，对药物临床研究具有重要影响意义。

通常有11两种分析方法，一种为标准的两阶段法（Standard Two Stage），12即首先获得个体的PK参数，之后采用统计方法考察这些参13数的统计学特征及其与潜在因素的相关性；另一种为群体方14法（Population Approach），即在获得PK参数的群体典型值15的同时，可鉴别并量化影响群体PK参数的协变量因素。

15
第4节 群体药代动力学在临床的应用
（一）优化个体化给药方案
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以 及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等， 利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达 到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个 体药代动力学参数，如此反馈修正，可快速，准确地 获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方 案。
单纯聚集方法无视数据的差异，仅能得出参数的平均值，不能获得参数
的标准差，故精确度差，应用价值不大；二步法目前应用较多，但每例
受试者采样次数较多，通常为10-15次，不易为患者接受，且研究费用
很大。而NONMEM法只要求每名受试者测定血药浓度1-2次，如同常规
检验分析，患者易于接受。
8
第3节 NONMEM程序
9
更为有用的是NONMEM能将会这些参数值和病人的其它可确定 性加以联系，例如，药物消除率可能和血清肌酐浓度以及体重有 关。NONMEM将群体当着一个分析单元而不是个体，能够同时 对所有受试者的资料加拟合并估算出参数，并且通常对每一个体 只需要很少的资料点，因而能够获得更加多的代表性样品，以致 一步就能表明动力学参数与病理生理特征之间的定量关系，这些 关系可以解释在群体内存在的大量的个体差异性。
反馈前阶段即实验开始阶段，此时新病例的血药浓度尚未测定，计算机 输入的主要项目为新病例的特征值，为性别、年龄、身高、体重、用药 史、血清肌酐及血尿素氮值以及医师的治疗意图，包括目标血药浓度， 达稳态时间以及给药间隔。此阶段的主要计算项目有体表面积及肾功能， 据此结合药动学群体参数，估算新病例的药动学个体参数，进而根据一 室开放模型设计新病例的给药方案。
当资料被积累需要归纳整理时，图示法是一个非常值得提倡的方 法。通常采用的方法有散点图法和直方图法，例如浓度对时间散 点图，血清肌酐浓度、体重、年龄等的频度直方图。