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附件儿科人群药代动力学研究技术指导原则一、概述临床药代动力学（pharmacokinetic，PK）研究旨在阐明药物在人体内的吸收（Absorption，A）、分布（Distribution，D）、代谢（Metabolism，M）和排泄（Excretion，E）的动态变化规律。
药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究药物对机体的作用、作用原理及作用规律。
人体对药物的处置过程（ADME）和药物在体内作用规律的共同研究，有助于全面认识人体与药物间的相互作用，为临床制定合理的用药方案提供依据。
本指导原则重点探讨药代动力学研究的相关问题，也提及部分药效动力学的相关内容。
儿科人群药代动力学研究无论是研究设计还是方法学，都遵循与成年人群的药代动力学研究一致的科学原则，但由于儿科人群在不同的发育阶段各有其特殊性，与成人的药代动力学研究又存在诸多不同之处，需要从伦理和科学性方面给予更多关注。
因此，本指导原则在系统地阐述儿科人群药代动力学特点的基础上，以研究设计和方法学为重点，就如何安全、有效并且符合医学伦理地在儿科人群中进行药代动力学研究的关键技术要点进行分析和说明。
其重点阐明儿科人群研究的特殊性，为计划在儿科人群中开展药代动力学研究的注册申请人和科研机构提供指导性建议，鼓励和推动针对我国儿科人群的药物研发。
本指导原则主要适用于小分子化学药物，其他药物如生物制品可以参照其中的适用内容。
本原则鼓励注册申请人针对儿科人群药代动力学研究中的技术问题与药品注册监管部门进行沟通交流。
二、儿科人群药代动力学特点（一）总体考虑在儿科人群开展药代动力学研究的目的在于通过给予不同年龄阶段儿科人群相应剂量的药物后，了解其体内过程，重点明确全身暴露的水平，从而尽可能地依据现有的研究数据，推导出拟用于该目标人群的用药剂量。
通常情况下，在开展儿科人群药代动力学研究之前，会有一定的成人药代动力学研究数据。
因此，在设计儿科人群的药代动力学研究方案时，应充分借鉴成人研究数据，保证在儿科人群开展的研究设计的科学性和合理性。
群体药物代谢与动力学（population pharmacokinetics, pop PK）简介实际用药过程中，同剂量下不同个体的药物浓度可能存在显著的差异，其变异性可能源于患者内在个体差异（如肝肾功能差别，代谢酶遗传多态性等）和非患者相关的外在因素（如饮食，同服其他药物等）。
在内在和外在因素的共同作用下，造成的药物浓度变化可能引起临床变化（如治疗失败或安全性风险）。
在临床前或数据整齐的条件下，仅需用常规的PK分析方法计算关键PK 参数即可。
而面对高变异性的临床数据常规的PK分析方法可能比较局限，如何从大量数据中找到化合物的基础PK性质，如何确定哪些因素影响了剂量-浓度关系，此时便需要pop PK分析，进而根据分析结果决策对特定条件的人群是否需要剂量调整。
因此，将传统PK分析结合统计模型采用pop PK分析合理准确地量化和解释这类PK变异性，可有效的辅助药物开发与应用，有效地实施个性化治疗。
上述PK变异性的影响因素常会在临床研究中单独进行试验，如食物效应、肝肾功能不全患者试验、DDI研究等。
然而，往往这些研究均为单因素研究，有可能单因素不一定造成较大的影响，而多个因素的共同作用可能造成较大的影响；亦有可能单因素造成较大的影响，在其他因素的反向作用下抵消。
由此pop PK分析方法的出现，可以有效地整合了所有内在和外在因素，从整体角度准确地进行各类因素对暴露量的综合影响，并找到关键影响因素。
1 Pop PK分析一般过程1.1 数据清洗任何群体分析均需要对观测数据进行筛查，主要采用图表和统计的方法对因变量和人口数据进行汇总分析，将有助于基础结构模型与统计模型的初步确定，找到可能的协变量因素。
由于样品定量分析条件的限制，会出现低于定量下限（BLQ）数据，当BLQ数据数据量低于总量10%时，一般定义为缺失值即可，在进行敏感性分析注意即可；当BLQ数据比例较大时，需保留。
1.2 模型构建模型的构建基本过程包括基础结构模型选择（一房室模型或二房室模型等），协变量结构模型选择（定义体重、年龄、肌苷酸清除率等可能的协变量对PK参数的影响方式）和残差统计模型的选择。
发布日期2007-11-01栏目化药药物评价>>综合评价标题群体药代动力学（译文）作者康彩练部门正文内容审评四部七室康彩练审校I.前言本指南是对药品开发过程中群体药代动力学的应用制定建议，目的是帮助确定在人群亚组中药品安全性和疗效的差异。
它概述了应当用群体药代动力学解决的科学问题和管理问题。
本指南讨论了什么时候要进行群体药代动力学研究和/或分析；讨论了如何设计和实施群体药代动力学研究；讨论了如何处理和分析群体药代动力学数据；讨论了可以使用什么样的模型验证方法；讨论了针对计划申报给FDA的群体药代动力学报告，怎样提供恰当的文件。
虽然本行业指南中的内容是针对群体药代动力学，但是其中讨论的原则也同样适用于群体药效学研究和群体毒代动力学研究2。
由于对药品在人群亚组中的安全性和疗效的分析是药品开发和管理中一个发展迅速的领域，所以在整个药品开发过程中，鼓励主办者和FDA审评人员经常沟通。
制药行业科学家和FDA长期以来一直对群体药代动力学/药效学在人群亚组中药品安全性和疗效分析方面的应用感兴趣[1]。
在FDA的其他指南文件（包括“进行药品临床评价时一般要考虑的问题”(GeneralConsiderations for the Clinical Evaluation of Drugs) (FDA 77-3040)）中和在国际协调会议（ICH）指南（包括“E4支持药品注册的剂量-效应资料”(E4 Dose-Response Information to Support Drug Registration)和“E7支持特殊人群的研究：老年医学”(E7 St udies in Support of Special Populations: Geriatrics)）中，对这个主题制定了参考标准3。
这些指南文件支持使用特殊的数据收集方法和分析方法，例如群体药代动力学方法（群体PK方法），作为药品开发中药代动力学评价的一部分。
常见的群体药代动力学模型《我与药代动力学的奇妙相遇》嘿，你知道吗？在我们生活的这个神奇世界里，有好多特别的知识就像宝藏一样等着我们去发现呢。
今天呀，我就想和你聊聊那个听起来超级复杂的“群体药代动力学模型”。
我第一次听到这个词的时候，就感觉像是听到了来自外太空的语言。
什么是群体药代动力学模型呀？难道是一群药在动力学里做模型？哈哈，这当然是我那时候超级幼稚的想法啦。
后来，我就去问我的科学老师。
老师就笑着说：“孩子啊，这可不是你想的那样呢。
”老师开始给我讲，药代动力学啊，就像是追踪小侦探，要弄清楚药物进入我们身体之后是怎么跑来跑去的。
比如说，你吃了一片药，这药就像是一个小小的旅行者，它在你的身体里要去很多地方。
它会经过你的胃，就像经过一个小隧道，然后到肠道，再通过血管，就像坐着小火车，到达身体的各个部位。
那这个药物在身体里旅行的速度、它停留的时间、它发挥作用的程度，这些都是药代动力学要研究的。
那群体药代动力学模型呢？这时候呀，我的好朋友小明在旁边说：“是不是一群人的药在身体里旅行的情况呀？”老师就笑着点点头说：“有点这个意思呢。
群体药代动力学模型研究的不是一个人的药物反应，而是一群人的。
就好比我们看一群小蚂蚁搬家，每只蚂蚁的速度、力量可能都不太一样，但是我们可以找到它们的一些共同规律。
这就像不同的人吃了同一种药，有的人可能很快就好了，有的人却要很久，这里面是有很多因素的。
”我就好奇地问：“那都有什么因素呢？”老师就耐心地给我解释，年龄就是一个大因素。
就像老爷爷老奶奶和我们小朋友吃同样的药，那效果肯定不一样呀。
老爷爷老奶奶就像老汽车，零件都有点旧了，运转起来可能就慢一些，药物在他们身体里的旅行路线和在我们小朋友身体里就不太一样。
还有性别呢，男孩子和女孩子的身体就像不同的小花园，对药物这个小种子的反应也会不同。
而且呀，不同的民族也会有差别，这就像是不同的花朵品种，有的花朵可能更适合在某种土壤里生长，不同民族的人身体就像不同的土壤，对药物这个“小种子”的接受程度和反应也不一样。
群体药代动力学
PART 01 概念
一、概念
药代动力学：定量地研究药物体内代谢过程动态规律的药理学分支。
即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
通常是概括函数关系，建立数学模型，导出算式，并确定有关参数，最后用数学语言定量、概括、简明地描述药物体内过程的动态规律。
研究目的：常常是作为开发最佳剂型、确定剂量方案、了解相互作用的基础。
群体：
是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。
由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药物动力学：PPK
研究给予标准药物剂量时，血药浓度在个体之间的变异性，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。
群体药代动力学即药代动力学群体分析法。
是将经典的药动学基本原理和统计学模型相结合，分析药物代谢动力学特性中存在的变异性（确定性变异和随机性变异），研究药物体内过程的群体规律、药动学参数的统计分布及其影响因素。
意义：
血药浓度→安全范围小的药物→个体化用药方案
药动学个人参数在研究初期尚未测定，需要参考群体参数。
病患康复，证明个体参数反映了客观规律；此时个体参数便可汇入群体、充实群体参数。
群体特性决定于个体特性，而个体特性又受群体规律的制约。
因此在开展临床药代动力学研究时，虽着手于个体病例，但要着眼于群体规律。
PART 02 应用
二、群体药代动力学的应用
1.个体化给药
群体的研究方法通过分析大量病人零散的临床常规药物浓度监测数据，应用专业的软件计算群体参数，然后测定患者的1～2个血药浓度，结合患者个体的生物学资料和用药信息，利用药物的群体药代学参数混合运算后得到病人的个体药代学参数，从而达到个体化用药。
尤其适用于儿童老人孕妇等特殊人群。
根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。
然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。
如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参数，制定合理的个体化给药方案。
2.生物利用度研究
生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可处理稀疏数据的优点，并可提取较多
信息。
NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：
可以比较单次及多次给药的个体变异；
比较速释及控释制剂间的变异；
直接根据血药浓度数据进行统计分析。
3.新药开发
药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性：
如在新药Ⅰ期临床试验中，受试者都是健康志愿者，或病情较稳定的病人；人数较少；病人一般少有并发症，很少合并用药。
这样的人群与Ⅲ、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。
群体药动学的优势：
√发现各期临床试验中，研究受试人群的PPK规律；
√发现病理、生理因素对新药PPK特征的影响研究；
√发现危险人群，及时调整给药方案，进一步提高临床试验的安全性；
√发现特殊群体如老人、新生儿等群体的PPK特征研究；
√所获得的PPK参数对新药上市后的临床用药具有重要意义。
4.药物相互作用研究（拓展）
在应用两种或两种以上药物时，一种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。
NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。
5.用药效学模型代替药动学模型
用混合效应模型法（NONMEM法）进行群体药效学研究，考察固定效应对药效学参数的影响：年龄、性别、体重、种族、肝肾功能、习惯嗜好…
PPK还可用于用药的定量化研究和生理模型分析等。
