丙型肝炎防治指南(2019年版)

2019年「丙型肝炎防治指南」要点解析2019年「丙型肝炎防治指南」要点解析在刚过去的中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会上2019年更新版《丙型肝炎防治指南》发布。

与旧版相比，新版指南增加了国内外的循证医学证据以及新的治疗方案，即直接抗病毒药物（DAAs）治疗，并对丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗进行了明确的规范。

本文通过与2019年版的《丙型肝炎防治指南》对比，为您逐一阐述，新版指南的亮点所在。

流行病学更新流行病学数据。

全球HCV的感染率为2.8%，估计约1.85亿人感染HCV，每年因HCV感染导致的死亡病例约35万例。

我国属HCV低流行地区。

2019年调查显示，我国1-59岁人群抗-HCV流行率为0.43%。

加上高危群体，我国HCV感染者约1000万例。

HCV1b和2a基因型在我国较为常见，其次为2型和3型，未发现基因4型和5型，6型相对较少。

预防除旧版预防措施外，新增对高危人群的筛查。

建议根据我国《丙型肝炎筛查及管理》对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理。

自然史及发病机制新增促进疾病进展的高危因素。

年龄在40岁以上、男性、嗜酒（女性或男性50g/d以上）、合并感染HIV并导致免疫功能低下；肥胖、胰岛素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致大的有毒物质、遗传因素等。

新版指南还进一步阐明了发病机制。

丙型肝炎肝损害的主要原因是HCV感染后引起的免疫学反应，其中细胞毒性T淋巴细胞起重要作用。

实验室检查新版指南中实验室检查提至临床诊断之前，并删除血清生化学检测和HCVRNA定性检测段落。

补充抗-HCV检测的化学发光免疫分析法CIA。

并指出抗原检测是在缺乏HCVRNA检测条件时才考虑进行的。

统一HCVRNA定量检测单位为IU/ml。

指南对HCV基因分型的方法及意义进行了具体描述，并表示应在抗病毒治疗前进行该检测。

新增了HCV耐药相关基因检测、宿主IL-28B基因分型。

丙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会中华医学会传染病与寄生虫病学分会一、丙型肝炎的流行病学1、世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。

据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3%，估计约1.7亿人感染HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。

2、我国丙型肝炎流行状况全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。

各地抗-HCV 阳性率有一定差异，以长江为界，北方（3.6%）高于南方（2.9%），西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6%。

抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升，由1岁组的2.0%至50～59岁组的3.9%。

男女间无明显差异。

HCV1b和2a 基因型在我国较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见此基因型。

二、抗病毒治疗目的和药物1、抗病毒治疗的目的抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV，以改善或减轻肝损害、阻止进展为肝硬化、肝功能衰竭或HCC，并提高患者的生活质量。

2、抗病毒治疗的有效药物IFNα是抗HCV的有效药物，包括普通IFNα、复合IFN和聚乙二醇（PEG）化干扰素α（PEG-IFNα）。

后者是在IFNα分子上交联无活性、无毒性的PEG分子，延缓IFNα注射后的吸收和体内清除过程，其半衰期较长，每周1次给药即可维持有效血药浓度。

复合IFN 9µg 相当于普通IFNα3MU。

PEG-IFNα与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案，其次是普通IFNα或复合IFN与利巴韦林联合疗法，均优于单用IFNα。

普通IFNα（3MU）肌肉注射每周3次联合利巴韦林治疗48周的SVR率为44%～47%；单用PEG-IFNα-2a或普通IFNα治疗48周的SVR率分别仅为25%～39%和12%～19%。

2019丙型肝炎防治指南（全文)为了规范和更新丙型肝炎的预防、诊断和抗病毒治疗，实现世界卫生组织(WHO)提出的"2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁"目标，中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染的特点、国内外最新的循证医学证据和药物的可及性，于2019年组织国内有关专家修订了《丙型肝炎防治指南》。

慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(Direct antiviral agents, DAAs)的泛基因型时代。

优先推荐无干扰素(IFN)的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答(Sustained virological response, SVR)，并且在多个不同临床特点的人群中方案统一，药物相互作用较少；除了失代偿期肝硬化、DAAs治疗失败等少数特殊人群以外，也不需要联合利巴韦林(Ribavirin，RBV)。

因此，泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测，也更加适合在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理。

但是，泛基因型方案不是全基因型方案，对于少数未经过DAAs临床试验，或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变(Resistance-associated substitutions, RASs)的感染者[1,2]，还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案。

在今后一段时间内，基因型特异性方案仍然推荐用于临床，主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案，以及一些特殊人群(如失代偿期肝硬化、儿童/青少年和肾损伤等患者)。

优先推荐不需要联合RBV的DAAs方案，但如果临床试验证实需要联合RBV方可获得90%以上的SVR，则应该参照药品说明书联合RBV，在临床治疗过程中应该监测RBV的不良反应。

而且，具有RBV绝对禁忌证的慢性HCV感染者应该选择不联合RBV的DAAs方案。

㊃指南㊃丙型肝炎防治指南(2019年版)中华医学会肝病学分会㊀中华医学会感染病学分会通讯作者:魏来,Email:weilai@,清华大学附属北京清华长庚医院肝胆胰疾病中心102218;段钟平,Email:duan2517@,首都医科大学附属北京佑安医院疑难肝病及人工肝中心100069;王贵强,Emial:john131212@,北京大学第一医院感染疾病科肝病中心,北京大学国际医院感染和肝病部100034㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀为了规范和更新丙型肝炎的预防㊁诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织提出的 2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁 目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2019年组织国内有关专家,以国内外丙型肝炎病毒感染的基础和临床研究进展为依据,结合现阶段我国的实际情况,更新形成了‘丙型肝炎防治指南(2019年版)“,为丙型肝炎的预防㊁诊断和治疗提供重要依据㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀肝炎;丙型;治疗;预防;指南㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2020.01.045㊀㊀Guidelines for the prevention and treatment of hepatitis C(2019version)㊀Chinese Society of Hepatology and Chinese Society of Infectious Diseases,Chinese Medical AssociationCorresponding author:Wei Lai,Email:weilai@,Hepatopancreatobiliary Center,Beijing Tsinghua Changgung Hospital,Tsinghua University,Beijing102218,China;Co-corresponding author:Duan Zhongping,Email:duan2517@,Difficult&Complicated Liver Diseases and Artificial Liver Center,BeijingYouan Hospital,Capital Medical University,Beijing100069,China;Co-corresponding author:Wang Guiqiang,Email:john131212@,Department of Infectious Diseases and Center for Liver Diseases,Peking University First Hospital;Department of Infectious Diseases and Liver Diseases,Peking University Internatianal Hospital,Beijing100034,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀In order to standardize and update the prevention,diagnosis and antiviral therapy of hepatitis C and to achieve the World Health Organization's goal of eliminating viral hepatitis as a public health threat by2030;Chinese Medical Association,the Chinese Society of Hepatology,and the Society of Infectious Diseases organized relevant native experts in2019to revise the guideline for the prevention and treatment of hepatitis C(2019edition)based on the basic and clinical research progress of hepatitis C infection at home and abroad,combined with the present actual situation of our country,so as to provide an important basis for the prevention,diagnosis and treatment of hepatitis C.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis C;Treatment;Prevention;Guideline㊀㊀为了规范和更新丙型肝炎的预防㊁诊断和抗病毒治疗,实现世界卫生组织提出的 2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁 目标,中华医学会肝病学分会和感染病学分会根据丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染的特点㊁国内外最新的循证医学证据和药物的可及性,于2019年组织国内有关专家修订了‘丙型肝炎防治指南“㊂慢性HCV感染者的抗病毒治疗已经进入直接抗病毒药物(direct antiviral agent,DAA)的泛基因型时代㊂优先推荐无干扰素的泛基因型方案,其在已知主要基因型和主要基因亚型的HCV感染者中都能达到90%以上的持续病毒学应答(sustained viro-logical response,SVR),并且在多个不同临床特点的人群中方案统一,药物相互作用较少,除了失代偿期肝硬化㊁DAAs治疗失败等少数特殊人群以外,也不需要联合利巴韦林(ribavirin,RBV)治疗,因此,泛基因型方案的应用可以减少治疗前的检测和治疗中的监测,也更加适合于在基层对慢性HCV感染者实施治疗和管理㊂但是,泛基因型方案不是全基因型方案,对于少数未经过DAAs临床试验,或者已有的临床试验未获得90%以上SVR的基因亚型和耐药相关替代突变(resistance-associated substitution,RAS)的感染者中[1-2],还需要规范的临床试验来确定合适的治疗方案㊂在今后一段时间内,基因型特异性方案仍然推荐用于临床,主要考虑其在中国的可负担性优于泛基因型方案,以及一些特殊人群(如失代偿期肝硬化㊁儿童/青少年和肾损伤等的患者)㊂优先推荐不需要联合RBV的DAAs方案,但如果临床试验证实需要联合RBV方可获得90%以上的SVR,则应该参照药品说明书联合RBV,在临床治疗过程中应该监测RBV的不良反应㊂而且,具有RBV绝对禁忌证的慢性HCV感染者应该选择不联合RBV的DAAs方案㊂由于可负担性的原因,DAAs联合聚乙二醇干扰素α的方案可应用于临床㊂但是,在临床治疗过程中应该监测聚乙二醇干扰素α的不良反应㊂而且,具有聚乙二醇干扰素α禁忌证的慢性HCV感染者应该选择无干扰素的DAAs方案㊂‘中国病毒性肝炎防治规划(2017-2020年)“[3]提出,到2020年,全国总体实现血站HCV检测率达到100%,还提出,将丙型肝炎检测纳入体检范畴,对检查发现抗-HCV阳性者,要提供必要的确诊及抗病毒治疗等有关服务㊂世界卫生组织提出了到2030年消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁的目标[4],具体指标包括:新发感染率降低90%,病死率降低65%㊂为消除病毒性肝炎作为公共卫生威胁,需要90%以上的感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗㊂泛基因型DAAs方案的应用是实现这一目标的主要推荐方案㊂本指南旨在帮助医师在慢性HCV感染者诊断㊁治疗和预防中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决丙型肝炎诊治中的所有问题㊂因此,临床医师在面对具体患者时,应根据最新的循证医学证据㊁自己的专业知识㊁临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案㊂我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断修订和完善㊂本指南中的证据等级分为A㊁B㊁C三个级别,推荐等级分为1和2级别(表1,根据GRADE分级修订)㊂1㊀术语本指南用到的术语及其定义见表2㊂2㊀流行病学和预防2.1㊀流行病学丙型肝炎呈全球性流行,不同性别㊁年龄㊁种族人群均对HCV易感㊂据世界卫生组织估计,2015年全球有7100万人有慢性HCV感染,39.9万人死于HCV感染引起的肝硬化或肝细胞癌[5]㊂2006年,我国结合全国乙型病毒性肝炎血清流行病学调查,对剩余的血清标本检测了抗-HCV抗体,结果显示1~59岁人群抗-HCV阳性率为0.43%,在全球范围内属低流行地区,由此推算,我国一般人群HCV感染者约560万,如加上高危人群和高发地区的HCV感染者,估计约1000万例㊂全国各地抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(0.53%)高于南方(0.29%)㊂抗-HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升,1~4岁组为0.09%,50~59岁组升至0.77%㊂男女间无明显差异[6]㊂荟萃分析显示[7]:全国一般人群抗-HCV阳性率为0.60% (0.40%~0.79%);儿童抗-HCV阳性率为0.09% ~0.26%;孕产妇抗-HCV阳性率为0.08%~ 0.50%;吸毒人群(包括社区或公共场所的毒品吸食者㊁静脉药瘾者㊁自愿或强制接受戒毒或美沙酮治疗人群)的抗-HCV阳性率为48.67%(45.44%~ 51.89%);血液透析人群的抗-HCV阳性率为6.59%;男男同性恋(men who have sex with men, MSM)人群抗-HCV血清阳性率约为0.84%㊂HCV基因1b和2a型在我国较为常见,其中以1b型为主,约占56.8%;其次为2型和3型,基因4型和5型非常少见,6型相对较少㊂在西部和南部地区,基因1型比例低于全国平均比例,西部基因2型和3型比例高于全国平均比例,南部(包括香港和澳门地区)和西部地区,基因3型和6型比例高于全国平均比例,特别是在重庆㊁贵州㊁四川和云南,基因3型比例超过5%,在基因3型中,基因3b亚型流行率超过基因3a亚型㊂混合基因型少见(约2.1%),多为基因1型混合2型㊂我国HCV感染者白细胞介素(IL)-28B基因型以rs12979860CC型为主(84.1%),而该基因型对聚乙二醇干扰素α联合RBV抗病毒治疗应答较好[8-9]㊂HCV主要经血液传播,途径包括:(1)经输血和血制品㊁单采血浆回输血细胞传播㊂我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCV RNA,经输血和血制品传播已很少发生㊂目前就诊的患者中,大多有1993年以前接受输血或单采血浆回输血细胞的历史㊂(2)经破损的皮肤和黏膜传播㊂包括使用非一次性注射器和针头㊁未经严格消毒的牙科器械㊁内镜㊁侵袭性操作和针刺等㊂共用剃须刀㊁共用牙刷㊁修足㊁文身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式㊂静脉药瘾共用注射器和不安全注射是目前新发感染最主要的传播方式㊂(3)经性接触传播㊂与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者,感染HCV的危险性较高㊂同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)者,感染HCV的危险性更高㊂抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性约2%,若母亲在分娩时HCV RNA阳性,则传播的危险性可高达4%~7%;合并HIV感染时,传播的危险性增至20%㊂HCV RNA高载量可能增加传播的危险性㊂拥抱㊁打喷嚏㊁咳嗽㊁食物㊁饮水㊁共用餐具和水杯㊁无皮肤破损及其他血液暴露的接触一般不传播HCV㊂发生HCV意外暴露后,需要立即清洗消毒,并检测外周血抗-HCV和HCV RNA,如果均为阴性,则在1周后和2周后再次检测HCV RNA,如果HCV RNA仍然为阴性,基本可以排除感染;如果1周或2周后HCV RNA阳转,可以再过12周观察是否可以发生HCV自发清除,如果不能自发清除,HCV RNA 仍然阳性,则可启动抗病毒治疗[10]㊂2.2㊀预防目前,尚无有效的预防性丙型肝炎疫苗可供使用㊂丙型肝炎的预防主要采取以下措施:1.筛查及管理:根据中华人民共和国卫生行业标准‘丙型肝炎筛查及管理“,对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理㊂医疗卫生机构和体检机构可在体检人员知情同意的前提下,将丙型肝炎检测纳入健康体检范畴㊂对静脉药瘾者进行心理咨询和安全教育,劝其戒毒㊂对育龄期备孕妇女进行抗-HCV筛查,如抗-HCV阳性,则应检测HCV RNA,如果HCV RNA阳性,应尽快在治愈后再考虑怀孕㊂如妊娠期间发现丙型肝炎,可以考虑继续妊娠,分娩并停止哺乳后再进行丙型肝炎的抗病毒治疗㊂2.严格筛选献血员:严格执行‘中华人民共和国献血法“,推行无偿献血㊂通过检测血清抗-HCV和HCV RNA,严格筛选献血员㊂3.预防医源性及破损皮肤黏膜传播:推行安全注射和标准预防,严格执行‘医院感染控制规范“和‘消毒技术规范“,加强各级各类医疗卫生机构医院感染控制管理,要大力加强开展血液透析㊁口腔诊疗及有创和侵入性诊疗等服务项目重点科室的院内感染控制管理㊂医疗机构要落实手术㊁住院㊁血液透析㊁侵入性诊疗等患者的丙型肝炎检查规定,为易感人群和肝脏生物化学检测不明原因异常者提供检查服务,医务人员接触患者血液及体液时应戴手套㊂严格消毒透析设备㊁肠镜㊁胃镜㊁手术器械㊁牙科器械等医疗器械,严格规范注射㊁静脉输液㊁侵入性诊断治疗等医疗行为,使用自毁型注射器等安全注射器具㊂加强文身㊁文眉㊁修脚等行业使用的文身(眉)针具㊁修脚工具和用品卫生消毒管理,不共用剃须刀及牙具等㊂4.预防性接触传播:对MSM和有多个性伴侣者应定期检查,加强管理㊂建议HCV感染者使用安全套㊂对青少年应进行正确的性教育㊂5.预防母婴传播:对HCV RNA阳性的孕妇,应避免延迟破膜,尽量缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,避免羊膜腔穿刺,减少新生儿暴露于母血的机会㊂6.积极治疗和管理感染者:只要诊断为HCV感染,不论疾病分期如何,符合抗病毒治疗指征的感染者均应该治疗㊂治疗所有HCV感染者可适度降低传播风险㊂推荐意见1:HCV感染筛查方案应根据当地HCV感染的流行病学情况制订,最好纳入国家防控计划中㊂可以根据中华人民共和国卫生行业标准‘丙型肝炎筛查及管理“对丙型肝炎高危人群进行筛查及管理(B1)㊂3㊀病原学HCV属于黄病毒科(flaviviridae)肝炎病毒属(hepacivirus genus),其基因组为单股正链RNA,由约9.6ˑ103个核苷酸组成㊂HCV基因组含有一个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白(NS2㊁NS3㊁NS4A㊁NS4B㊁NS5A和NS5B),NS3㊁4A㊁NS5A和NS5B是目前DAAs的主要靶位㊂HCV 基因易变异,目前可至少分为6个基因型及多个亚型[11],按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a㊁2b㊁3c等)㊂因为HCV易变异,感染宿主后,经一定时期,HCV感染者体内的HCV变异株类型会发生变化,在NS3/4A㊁NS5A和NS5B的DAAs靶点都可能出现替代突变,并可能影响DAAs治疗的敏感性,并可能与治疗失败有关,称之为耐药相关替代突变(resistance-associated substitutions,RASs)[12-13]㊂HCV对一般化学消毒剂敏感,甲醛熏蒸等均可灭活HCV;100ħ5min或60ħ10h㊁高压蒸汽等物理方法也可灭活HCV㊂4㊀自然史暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV RNA[14]㊂急性HCV感染者出现临床症状时,仅50%~70%抗-HCV阳性,3个月后约90%患者抗-HCV阳转㊂大约最高45%的急性HCV感染者可自发清除病毒,多数发生于出现症状后的12周内[15]㊂病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性HCV感染,急性丙型肝炎慢性化率为55%~85% (图1)㊂病毒清除后,抗-HCV仍可阳性㊂HCV感染进展多缓慢,感染20年,肝硬化发生率儿童和年轻女性为2%~4%[16],中年因输血感染者为18%~30%[17],单采血浆回输血细胞感染者约1.4%~10.0%[18],一般人群为5%~15%[17]㊂感染HCV时年龄在40岁以上㊁男性㊁合并糖尿病㊁嗜酒(50g/d乙醇以上)㊁合并感染乙型肝炎病毒(HBV)㊁合并感染HIV并导致免疫功能低下者可加速疾病进展[19-20]㊂HCV相关肝细胞肝癌(HCC)发生率在感染30年后为1%~3%,主要见于进展期肝纤维化或肝硬化患者,一旦发展成为肝硬化,HCC的年发生率为2%~4%[21]㊂上述促进丙型肝炎疾病进展的因素均可促进HCC的发生㊂输血后丙型肝炎患者的HCC发生率相对较高㊂肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因㊂肝硬化失代偿年发生率为3%~4%㊂一旦发生肝硬化,10年生存率约为80%;如出现失代偿,10年的生存率仅为25%㊂HCC在诊断后的第1年,死亡的可能性为33%[22]㊂5㊀实验室检查2.1㊀HCV血清学检测抗-HCV检测(化学发光免疫分析法,CIA;或者酶联免疫吸附法,EIA)可用于HCV感染者的筛查㊂快速诊断测试(rapid diagnostic tests,RDTs)可以被用来初步筛查抗-HCV[10,23],如通过唾液的快速检测试剂㊂对于抗-HCV阳性者,应进一步检测HCV RNA,以确定是否为现症感染㊂一些自身免疫性疾病患者可出现抗-HCV假阳性;血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出现抗-HCV假阴性;急性丙型肝炎患者可因为处于窗口期出现抗-HCV 阴性㊂因此,HCV RNA检测有助于确诊这些患者是否存在HCV感染㊂HCV核心抗原是HCV复制的标志物,在HCV RNA检测不可及时,它可替代HCV RNA用于诊断急性或慢性HCV感染[23]㊂5.2㊀HCV RNA㊁基因型和变异检测1.HCV RNA定量检测:HCV RNA定量检测应当采用基于PCR扩增㊁灵敏度㊁特异度和精确度高并且线性广的方法,其检测结果采用IU/ml表示㊂HCV RNA定量检测适用于HCV现症感染的确认㊁抗病毒治疗前基线病毒载量分析,以及治疗结束后的应答评估㊂2.HCV基因分型:采用基因型特异性DAAs方案治疗的感染者,需要先检测基因型㊂在DAAs时代,优先考虑可检测出多种基因型和基因亚型并同时可获得RASs结果的方法,如Sanger测序法㊂3.HCV RASs检测:目前检测RASs的方法包括:PCR产物直接测序法和新一代深度测序方法, PCR产物直接测序法即可满足临床上DAAs方案选择的需求㊂6㊀肝纤维化的无创诊断目前,常用的方法包括血清学和瞬时弹性成像两大类㊂血清学方法通常是指包括多种临床指标的模型㊂其中APRI和FIB-4简单易行,但灵敏度和特异度不高[24]㊂1.APRI评分:为天冬氨酸转氨酶(AST)和血小板(PLT)比率指数(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,APRI),可用于肝硬化的评估[25]㊂成人中APRI评分>2,预示患者已经发生肝硬化㊂APRI=AST(/ULN)ːPLT(109/L)ˑ100㊂2.FIB-4指数:基于丙氨酸转氨酶(ALT)㊁AST㊁PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于显著肝纤维化(相当于MetavirȡF2)的诊断㊂成人中FIB-4指数>3.25,预示患者已经发生显著肝纤维化㊂FIB -4=[年龄(岁)ˑAST(U/L)]ː[PLT(109/L)ˑALT(U/L)的平方根]㊂3.瞬时弹性成像(transient elastography,TE):TE 作为一种较为成熟的无创肝纤维化检查,其优势为操作简便㊁重复性好,能够较准确地识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化;但其测定成功率受肥胖㊁肋间隙大小及操作者的经验等因素影响,其测定值受肝脏炎症坏死㊁胆汁淤积及脂肪变等多种因素影响㊂肝硬度测定值(LSM)ȡ14.6 kPa诊断为肝硬化,LSM<9.3kPa可排除肝硬化;LSMȡ9.3kPa可诊断进展性肝纤维化,LSM< 7.3kPa排除进展性肝纤维化;LSMȡ7.3kPa可诊断显著肝纤维化[26]㊂TE对慢性丙型肝炎肝纤维化分期的诊断较为可靠,对肝硬化的诊断更准确㊂已有较多的研究报道TE和血清学标志物用于诊断HCV和HIV/HCV合并感染者的显著肝纤维化/肝硬化,可帮助筛选出需优先治疗的患者㊂两者联合检测可以提高诊断准确性[24]㊂其他还有声辐射力脉冲成像/点的剪切波弹性成像(ARFI/pSWE)和二维剪切波弹性成像(2D-SWE),似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺点,可作为替代方法,但是,质量标准尚未很好建立[24]㊂核磁共振弹性成像(MRE)昂贵㊁耗时,目前更适合于研究[24]㊂推荐意见2:如果抗-HCV阳性,应进一步检测血清或血浆HCV RNA或HCV核心抗原(HCV RNA 检测不可进行时),以明确是否为现症感染㊂怀疑HCV急性感染时,即使抗-HCV阴性,也需要检测HCV RNA(A1)㊂推荐意见3:可以采用APRI评分或FIB-4指数等血清学和/或TE等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化㊂目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于肝纤维化㊂这些无创指标联合应用,可以提高肝纤维化的诊断准确率㊂当两者结果不一致时,建议进行肝组织学检查明确诊断(A1)㊂7㊀影像学诊断目前,常用的影像学诊断方法包括腹部超声(US)检查㊁电子计算机断层成像(CT)和核磁共振成像(MRI或MR)等,主要目的是监测慢性HCV感染肝硬化疾病进展情况,发现占位性病变和鉴别其性质,尤其是监测和诊断HCC㊂1.腹部US检查:操作简便㊁直观㊁无创性和价廉,US检查已成为肝脏检查最常用的重要方法㊂该方法可以协助判断肝脏和脾脏的大小和形态㊁肝内重要血管情况及肝内有无占位性病变,但容易受到仪器设备㊁解剖部位及操作者的技术和经验等因素的限制㊂2.CT:CT是肝脏病变诊断和鉴别诊断的重要影像学检查方法,用于观察肝脏形态,了解有无肝硬化,及时发现占位性病变和鉴别其性质,动态增强多期扫描对于HCC的诊断具有高灵敏度和特异度㊂3.MRI或MR:无放射性辐射,组织分辨率高,可以多方位㊁多序列成像,对肝脏的组织结构变化如出血坏死㊁脂肪变性及肝内结节的显示和分辨率优于CT和US㊂动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良性和恶性肝内占位性病变优于CT[27]㊂8㊀病理学诊断肝活组织检查(简称肝活检)对丙型肝炎的诊断㊁炎症活动度和纤维化分期评价㊁疗效和预后判断等方面至关重要㊂丙型肝炎的肝脏组织病理学与其他病毒性肝炎相似,可有小叶内及汇管区炎症等多种病变㊂其病理学特征包括:肝窦内可见单个核细胞串珠样浸润;汇管区可见淋巴细胞聚集性浸润,甚至淋巴滤泡样结构形成;可见小胆管损伤,甚至小胆管结构破坏,细胞角蛋白(cytokeratin,CK)19或CK7免疫组织化学染色有助于鉴别;可见肝细胞大小泡混合或大泡性脂肪变性,区带分布不明显,基因3型㊁1型和4型较易见,肝活检组织学评价建议采用Metavir或Ishak评分系统㊂急性丙型肝炎无肝纤维化,肝细胞脂肪变性较轻或无,一般无界面炎(旧称碎屑样坏死),临床上除非与其他肝病相鉴别,通常不行肝活检㊂9㊀临床诊断9.1㊀急性丙型肝炎的诊断1.流行病学史:有明确的就诊前6个月以内的流行病学史,如输血史㊁应用血液制品史㊁不安全注射㊁文身等其他明确的血液暴露史㊂2.临床表现:可有全身乏力㊁食欲减退㊁恶心和右季肋部疼痛等,少数伴低热,轻度肝肿大,部分患者可出现脾肿大,少数患者可出现黄疽㊂多数患者无明显症状,表现为隐匿性感染㊂3.实验室检查:ALT可呈轻度和中度升高,也可在正常范围之内,有明确的6个月以内抗-HCV和/或HCV RNA检测阳性的结果㊂部分患者HCV RNA 可在ALT恢复正常前转阴,但也有ALT恢复正常而HCV RNA持续阳性者㊂有上述1+2+3或2+3者可诊断㊂9.2㊀慢性丙型肝炎的诊断1.诊断依据:HCV感染超过6个月,或有6个月以前的流行病学史,或感染日期不明㊂抗-HCV及HCV RNA阳性,肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎㊂或根据症状㊁体征㊁实验室及影像学检查结果综合分析,亦可诊断㊂2.病变程度判定:肝组织病理学诊断可以判定肝脏炎症分级和纤维化分期㊂HCV单独感染极少引起肝衰竭,HCV重叠HIV㊁HBV等病毒感染㊁过量饮酒或应用肝毒性药物时,可发展为肝衰竭㊂3.慢性丙型肝炎肝外表现:肝外临床表现或综合征可能是机体异常免疫应答所致,包括类风湿性关节炎㊁眼口干燥综合征㊁扁平苔藓㊁肾小球肾炎㊁混合型冷球蛋白血症㊁B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等㊂10㊀治疗目标和治疗终点抗病毒治疗的目标是清除HCV,获得治愈,清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现,逆转肝纤维化,阻止进展为肝硬化㊁失代偿期肝硬化㊁肝衰竭或HCC,提高患者的长期生存率,改善患者的生活质量,预防HCV传播[23,28]㊂其中进展期肝纤维化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代偿的发生率,可降低但不能完全避免HCC的发生,需长期监测HCC的发生情况;Child-Pugh评分A和B级的肝硬化患者HCV的清除有可能延缓或降低肝移植的需求,对该部分患者中长期生存率的影响需进一步研究;肝移植患者移植前抗病毒治疗可改善移植前的肝功能及预防移植后再感染,移植后抗病毒治疗可提高生存率[23]㊂治疗终点定义为抗病毒治疗结束后12或24周,采用敏感检测方法(检测下限ɤ15 IU/ml)检测血清或血浆HCV RNA检测不到(SVR12或24)㊂11㊀抗病毒治疗的适应证所有HCV RNA阳性的患者,不论是否有肝硬化㊁合并慢性肾脏疾病或者肝外表现,均应接受抗病毒治疗㊂但在医疗资源有限的情况下,应在考虑患者意愿㊁患者病情及药物可及性的基础上,让这部分患者尽可能得到治疗㊂进展期肝纤维化或肝硬化,显著肝外表现(例如HCV相关混合冷球蛋白血症血管炎㊁HCV免疫复合物相关肾病㊁非霍奇金B细胞淋巴瘤等),肝移植后HCV复发,合并加速肝病进展的疾病(其他实质器官或干细胞移植术后㊁HBV/ HCV共感染㊁HIV/HCV共感染㊁糖尿病等),传播HCV高风险的患者(静脉药瘾者㊁MSM㊁有生育愿望的育龄期女性㊁血液透析患者㊁囚犯等)需立即进行治疗㊂育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠,已经妊娠者,可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗㊂如果妊娠试验排除妊娠,则应告知,避免在服用DAAs期间妊娠[5]㊂推荐意见4:所有HCV RNA阳性的患者,均应接受抗病毒治疗㊂抗病毒治疗终点为治疗结束后12或24周,采用敏感检测方法(检测下限ɤ15IU/ml)检测血清或血浆HCV RNA检测不到(SVR12或24)(A1)㊂推荐意见5:育龄期女性在DAAs治疗前先筛查是否已经妊娠,已经妊娠者,可在分娩哺乳期结束后给予抗病毒治疗㊂如果妊娠试验排除妊娠,则应告知,避免在服用DAAs期间妊娠(B1)㊂12㊀治疗前的评估采用敏感检测方法(检测下限ɤ15IU/ml)进行血清或血浆HCV RNA定量检测㊂如果高敏的HCVRNA检测不可进行时,可使用非高敏HCV RNA检测(检测下限ɤ1000IU/ml),如果非高敏HCV RNA 试剂检测低于检测线,建议再使用高敏试剂进行检测确认㊂慢性丙型肝炎进行抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度,是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化,有失代偿期肝硬化病史者,不推荐使用含NS3/ 4A蛋白酶抑制剂的方案㊂代偿期肝硬化患者,若不能进行密切临床或实验室监测者,不推荐使用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案㊂进展期肝纤维化和肝硬化治疗后即使获得SVR,也需要监测HCC的发生,以及肝硬化并发症的发生情况㊂基线评估纤维化分期应采用无创诊断方法,仅在有其他潜在病因时才进行肝活检㊂治疗前需评估肾功能[肌酐/估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)]㊂eGFR 低于30ml㊃min-1㊃(1.73m2)-1的肾功能不全患者应尽量避免应用包含索磷布韦(sofosbuvir,SOF)的治疗组合㊂失代偿期肝硬化兼肾功能严重损伤患者,可谨慎使用含SOF方案㊂我国国家医疗保险报销方案针对基因1b型患者及基因非1b型患者的报销方案不同,因此通过医疗保险经费进行治疗时,需要检测患者的基因型是1b型还是非1b型㊂采用泛基因型DAAs方案的感染者,且当地基因3b型流行率低于5%的情况下,可以不检测基因型㊂如采用基因型特异性DAAs方案的感染者,需要先检测基因型㊂在基因3b亚型流行率超过5%的地区,也需要检测基因型,并且基因分型的检测方法需要能检测出基因3b亚型㊂不推荐治疗前行HCV RASs检测㊂在有些地区,如果唯一可及的治疗方案需要进行治疗前RASs 检测,而且RASs的检测易于获得且结果可靠,则建议进行RASs检测,包括:(1)阿舒瑞韦/达拉他韦治疗基因型1b型初治或经治伴或不伴肝硬化患者;(2)艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗基因1a型初治或经治。

《丙型肝炎防治指南（2022年版）》解读简介2019年底以来，针对丙型肝炎的筛查及管理策略，无论全球还是我国，都有了进一步的更新；同时，越来越多的DAAs获批准上市，特别是包括国产企业研发生产在内的泛基因型方案上市并纳入国家基本医疗保险目录，DAAs药物价格以及可及性明显增加，两个分会于2022年组织国内有关专家对丙型肝炎筛查及治疗的推荐意见进行再次更新，推荐意见由25条减少到20条，形成了《丙型肝炎防治指南（2022年版）》，重点强调了扩大筛查以及简化诊疗。

概括起来，2022年版指南主要的五大更新点如下。

一、扩大筛查，直至成人全员筛查2016年世界卫生组织提出到2030年消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标，其中包括消除丙型肝炎公共卫生危害的目标。

在2015年的基础上，丙型肝炎新发感染率降低90%，病死率降低65%，90%以上的HCV感染者得以诊断以及80%以上确诊的患者得以治疗。

2022年世界卫生组织发布了《2022—2030年全球卫生部门关于艾滋病、病毒性肝炎和性传播疾病行动计划》，对于消除丙型肝炎公共卫生危害，减少新发感染以及死亡，在2020年的基础上给出了更具体的量化目标。

新发HCV感染病例由2020年157.5万例（20/10万），降至2025年100万例（13/10万），2030年35万例（5/10万）；丙型肝炎相关死亡由2020年29万例（5/10万），降至2025年24万例（3/10万），2030年14万例（2/10万）。

我国积极响应世界卫生组织的倡议，2017年，国家卫生计生委、国家发展改革委等部委联合印发了《中国病毒性肝炎防治规划（2017—2020）》。

2021年，国家卫生健康委、科技部、工业和信息化部、公安部、民政部、司法部、财政部、国家医保局、国家药监局等9部门联合印发了《消除丙型肝炎公共卫生危害行动工作方案（2021—2030年）》，提出到2030年，全国大众丙型肝炎知晓率较2020年提高20%，新报告抗体阳性者的核酸检测率达95%以上，抗病毒治疗率达80%以上，专业人员培训比例达100%。

最新《丙型肝炎防治指南(2023年版)》解读：特殊人群抗病毒治疗长期以来，我国HCV抗体阳性率虽处于低流行水平，但是由于我国人口基数大，据估计HCV感染者约1000万人，绝对感染人数仍高居全球第-[1-2]o2023年2月，《丙型肝炎防治指南(2023年版)》(以下简称2023版《丙型肝炎指南》)颁布[3],将指导我国未来几年的丙型肝炎防控。

目前，8~12周的直接抗病毒药物(DAA)治疗可使95%以上的普通HCV感染人群获得持续病毒学应答(SVR),实现根治[3-4];在这种大背景下，对特殊HCV人群进行深入的研究，争取做到〃一个也不能少〃，对〃治-防〃高度一体化的丙型肝炎防控意义重大。

本文主要针对新指南中未明确提及的特殊人群包括孕妇和肝细胞癌(HCe)患者的治疗和尚需解决的问题进行解读，以供临床医生在实际工作中参考与借鉴。

1〃中国丙型肝炎母婴零传播〃的倡议HCV主要经过血液、母婴、性接触等途径传播，其中经输血和血制品传播是血液传播的重要组成部分，亦是我国现存丙型肝炎患者的主要传播途径[3]o值得庆幸的是，我国自1993年对献血员筛查抗-HCV,2015年开始对抗-HCV阴性献血员筛查HCVRNA,经输血和血制品传播已很少发生[3]o同时，值得注意的是，静脉药瘾共用注射器和不安全注1寸亦是血液传播的范畴，是目前我国新发感染最主要的传播方式；除此之外，母婴传播便被推上前台，成为了目前第二重要的传播途径。

2023版《丙型肝炎指南》指出抗-HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的风险约为2%,若母亲在分娩时HCVRNA阳性，则传播的危险性可高达4%~7%［3］°如前所述,丙型肝炎具有〃治-防〃高度一体化的特征，治疗或根治丙型肝炎孕妇大概率可成功阻断丙型肝炎母婴传播。

然而，在长达20余年时间里，丙型肝炎治疗一直采用干扰素联合利巴韦林方案，而此两种药物均禁用于妊娠［5-6］。

加之，由于丙型肝炎较乙型肝炎的母婴传播概率低，故而，既往丙型肝炎领域罕有类似于乙型肝炎领域的〃母婴传播阻断研究〃，甚至罕见〃母婴传播阻断〃的提法。

丙型肝炎防治指南丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌(HCC)，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。

在卫生部和中华医学会有关领导的支持下，中华医学会肝病学分会和传染病与寄生虫病学分会组织国内有关专家，按照循证医学的原则，并参照国内外最新研究成果，制订了我国丙型肝炎防治指南。

丙型肝炎的病原学(一)HCV特点HCV属于黄病毒科(flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异，目前可分为6个基因型及不同亚型，按照国际通行的方法，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。

基因1型呈全球性分布，占所有HCV感染的70％以上。

HCV感染宿主后，经一定时期，在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群，称为准种(quasispecies)。

(二)HCV基因组结构特点HCV基因组含有一个开放读框(ORF)，编码10余种结构和非结构(NS)蛋白，NS3蛋白是一种多功能蛋白，氨基端具有蛋白酶活性，羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性；NS5B蛋白是RNA依赖的RNA 聚合酶，均为HCV复制所必需，是抗病毒治疗的重要靶位。

(三)HCV灭活方法HCV对一般化学消毒剂敏感；100℃ 5min或60℃ 10h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒。

丙型肝炎的流行病学(一)世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。

据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。

(二)我国丙型肝炎流行状况全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％。

各地抗-HCV阳性率有一定差异，以长江为界，北方(3.6％)高于南方(2.9％)，西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5％、2.7％、3.2％、3.3％、3.8％和4.6％。

《丙型肝炎防治指南（2020年更新版）》要点10治疗目标抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损伤，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的长期生存率与生活质量预防HCV传播。

11抗病毒治疗的适应证11.1PR治疗的适应证在DAA上市之前，PR方案仍是我国现阶段HCV 感染者接受抗病毒治疗的主要方案，可应用于所有基因型HCV现症感染，同时无治疗禁忌证的患者。

该方案的治疗禁忌证包括绝对禁忌证和相对禁忌证。

聚乙二醇干扰素（PegIFN）联合合利巴韦林（RBV)治疗的绝对禁忌证和相对禁忌证（IFN联合RBV或单用PegIFN也参见此表）PegIFNα绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划/具有精神分裂症或严重抑郁症等病史/未控制的神经系统疾病如癫痫/未控制的自身免疫性疾病/失代偿期的肝硬化/哺乳期女性/伴有严重感染、视网膜疾病、心功能衰竭、慢性阻塞性肺病等基础疾病/未控制的高血压/未控制的糖尿病/除肝移植外的实体器官移植/对IFN不良反应高度不耐受/2岁以下儿童/未戒断的酗酒或吸毒相对禁忌证：中性粒细胞计数绝对值＜1.5&times;109/L/PLT计数＜90&times;109/L/未控制的甲状腺疾病/总胆红素＞51μmol/L/年龄＞70岁RBV绝对禁忌证：妊娠或短期内有妊娠计划/严重心脏病/对RBV不良反应高度不耐受相对禁忌证：男性血红蛋白＜13g/dl，女性血红蛋白＜12ｇ/dl/患有血红蛋白疾病/肾功能异常，血肌酐＞1.5mg/dl/未控制的冠状动脉疾病如患者具有绝对禁忌证，应考虑使用以直接抗病毒药物(DAAs)为基础的方案。

如患者具有相对禁忌证，而DAAs获取困难，则应充分考虑患者的年龄、对药物的耐受性、伴随的非HCV感染相关的其他疾病的严重程度、患者的治疗意愿及HCV相关肝病进展情况等综合因素，全面衡量后再考虑是否应用PR方案。