羧甲司坦合成工艺改进

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910831095.4(22)申请日 2019.09.04(71)申请人 武汉武药科技有限公司地址 430074 湖北省武汉市东湖开发区光谷创业街6栋2楼(72)发明人 詹慧　宗晓季　李倩　吴娟　曾薇　张玲　蔡超　郭亚兵　(74)专利代理机构 北京清亦华知识产权代理事务所(普通合伙) 11201代理人 张立(51)Int.Cl.A61K 9/08(2006.01)A61K 31/198(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61P 11/10(2006.01)(54)发明名称羧甲司坦口服溶液及其制备方法(57)摘要本发明提供了一种羧甲司坦口服溶液及其制备方法。

该羧甲司坦口服溶液包括：羧甲司坦、氢氧化钠、羟苯甲酯、糖浆基质和水，口服溶液的pH为5.0～7.0，还可选择性地含有矫味剂，口服溶液在40℃条件下存储30天后总杂含量占比低于3.20％，在光照条件下存储30天后总杂含量占比低于1.10％。

该口服溶液的制备方法包括：将氢氧化钠溶解，和羧甲司坦混合，获得含有羧甲司坦的第一溶液；将羟苯甲酯溶解，获得含有羟苯甲酯的第二溶液；将糖浆基质、矫味剂和含有羧甲司坦的第一溶液或者和含有羟苯甲酯的第二溶液混合，混合所有溶液获得所述羧甲司坦口服溶液。

本发明所提供的羧甲司坦口服溶液的稳定性高，杂质含量少。

权利要求书2页 说明书15页CN 112438947 A 2021.03.05C N 112438947A1.一种羧甲司坦口服溶液，其特征在于，包括：羧甲司坦，氢氧化钠，羟苯甲酯，糖浆基质，和水，所述口服溶液的pH为5.0～7.0，还可选择性地含有矫味剂；所述口服溶液在40℃条件下存储30天后总杂含量占所述口服溶液质量比低于3.20％，在光照条件下存储30天后总杂含量占所述口服溶液质量比低于1.10％。

羧甲司坦片制剂工艺的研究
陈庆东
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2009(21)11
【摘要】目的研究羧甲司坦片中粘合剂聚维酮30最佳使用浓度;辐料羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠最佳使用量.方法以羧甲司坦片溶出度为考察指标,采用正交实验法,以羧甲基淀粉钠使用量(A)、十二烷基硫酸钠使用量(B)、聚堆嗣30浓度(C)3个因素,每个因素选取3个水平进行实验,所制定的因素水平选用L9(34)正交表来安排试验,最后确定制剂工艺.结果各因素对羧甲司坦溶出度的影响大小分别B>C>A.结论最佳工艺条件应为A2B3C2,即羧甲基淀粉钠(CMS-Na)使用量6%,十二烷基硫酸钠使用量0.15%.聚维酮30浓度7.5%.
【总页数】2页(P23-24)
【作者】陈庆东
【作者单位】福建省力菲克药业有限公司,龙岩,364012
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.4
【相关文献】
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如何对化学药物的合成工艺进行改进作者：马波来源：《中国科技博览》2019年第12期[摘要]随着我国化学制药技术的不断发展，对化学制药工艺的要求也越来越高。

先进的化学制药工艺不仅可以大幅提高药品的生产效率和药品质量，而且可以为制药企业带来充足的经济效益和发展契机，推动整个化工制药行业的发展。

因此需要与时俱进的对化学制药的合成工艺进行优化。

本文探讨了如何对化学药物的合成工艺进行改进。

[关键词]化学药物；合成工艺；改进；方法中图分类号：TP731 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）12-0010-01随着我国化学制药技术的不断发展，对化学制药工艺的要求也越来越高。

先进的化学制药工艺不仅可以大幅提高药品的生产效率和药品质量，而且可以为制药企业带来充足的经济效益和发展契机，推动整个化工制药行业的发展。

因此需要与时俱进的对化学制药的合成工艺进行优化。

在经济全球化的大背景下，如何不断优化化学药物的制药工艺，对于制药企业的生存和发展，乃至整个制药行业都具有重要的现实意义。

一、化学药物的合成工艺概述化学药物的合成工艺研究涉及多门学科，通过化学合成、化工装备、监控、管理等的相互协同，才能达到完美的境界。

建国以来，在国家医药管理局的统一规划下，建立了生产、销售、科研、教育的完整体系，以推动我国医药工业快速发展，解决我国人民医疗卫生事业用药的需求。

化学合成药物在生产过程中涉及大量的化工反应，药品在生产过程中的环境、设备质量、药品的包装等诸多环节，都直接影响到药品的质量，因此，必须结合实际情况，采取相应的解决措施，在化工制药的工艺上进行优化，有效提高药品生产的质量，同时提高企业的经济效益和社会效益。

对化学药物的合成工艺进行改进，大体可归纳为：（1）独创的合成路线和相应的工艺；（2）独创的工艺方法；（3）借鉴资料而进行较大改革。

因此，对化学药物的合成工艺进行改进不但要注重化学反应的运用，更要对药物生产工艺的整体性加强认识，还要考虑到副产品对环境的影响，如原辅料及能源的消耗，三废的处理利用，以及生产效率的提高等。

专利名称：一种羧甲司坦糖浆剂及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：冷志爽,马莉
申请号：CN201610602191.8
申请日：20160728
公开号：CN106109396A
公开日：
20161116
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种具有改进水溶性的羧甲司坦糖浆剂及其制备方法。

该方法包括：称取糖浆基质，加入适量纯化水，煮沸使溶解后，过滤，放冷至40‑60℃，摇匀得单糖浆；称取原料药羧甲司坦，加入到适量水中，在搅拌下缓慢加入氢氧化钠溶液适量，使羧甲司坦完全溶解（按摩尔比1:1加碱成盐），加入适量防腐剂及适量矫味剂充分搅拌；将羧甲司坦溶液加入单糖浆中；使药液的相对密度1.08‑1.25；加适量沸水，搅匀，待药液温度冷至50℃以下检验合格后过滤，滤液为镇咳祛痰糖浆剂。

本发明方法工艺简单，成本较低，得到的羧甲司坦糖浆剂，水溶性好、易于工业化生产，解决了羧甲司坦不易溶于水、生物利用度低的难题。

申请人：北京万全德众医药生物技术有限公司
地址：102206 北京市昌平区北京昌平区生命科学园博达大厦南楼
国籍：CN
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羧甲司坦的合成工艺包括以下步骤：
1. 取L-半胱氨酸盐酸盐一水物和固体氯乙酸，其中氯乙酸以L-半胱氨酸盐酸盐一水物质量的60-70%取量。

2. 将L-半胱氨酸盐酸盐一水物和氯乙酸加水搅拌溶解，溶解过程控制体系温度为15-25℃。

3. 调节体系的pH至7.0-7.5，控制体系的温度为45-50℃，搅拌并反应。

4. 反应完毕，调节体系的pH至6.0-6.4，进行脱色、吸附杂质处理。

5. 过滤，调节滤液的pH至2.8-3.0，冷却得到羧甲司坦结晶。

该工艺路线制得的羧甲司坦，具有纯度高、收率高、稳定性好的优点，且工艺路线简洁，易于操作和控制。

一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法本发明涉及一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。

该制剂可用于治疗支气管哮喘等吸入性呼吸系统疾病。

背景技术羧甲司坦是一种高效的β2受体激动剂，广泛用于支气管哮喘等呼吸系统疾病的治疗。

其中，雾化吸入剂是羧甲司坦最常用的给药形式之一，它在呼吸系统中的吸入效果好、速度快、剂量准确、毒副作用小等方面都具有明显的优点。

目前已有多种羧甲司坦的雾化吸入制剂上市，如默沙东公司的Pulmicort Respules （80ug/ml、250ug/ml、500ug/ml）、GlaxoSmithKline公司的Flixotide Nebules（0.5mg/ml、2mg/ml）和AstraZeneca公司的Symbicort Turbuhaler （160ug/4.5ug、320ug/9ug）等。

然而，这些已有的制剂中，多数都采用CFC （氟氯烷）或HFA（氢氟醚）等臭氧层破坏物质作为雾化剂，存在环境污染和健康安全等问题。

因此，人们正在寻求一种新型的、环保的雾化剂，以替代CFC 和HFA等已有的雾化剂。

发明内容本发明提供了一种羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂及其制备方法。

所述制剂是通过将羧甲司坦与缓冲剂、角质层抑制剂和无水乙醇等成分混合制成的。

其中，缓冲剂可以是碳酸氢钠、碳酸钠、琥珀酸等；角质层抑制剂可以是辛酸或其盐、十二烷基硫酸钠、丙烯酸羟丙基三甲基氨基乙酯等；无水乙醇可以是绝对乙醇或水合乙醇。

所述制剂的pH值可以控制在4.0-9.0之间，特别是在6.0-7.5之间。

同时，本发明还提供了该制剂的制备方法。

实施例以下实施例仅供说明本发明，而非用于限制本发明。

本发明的技术特点，并非只限于以下实施例，而是可以结合背景技术知识和本领域的常规技术知识实施。

实施例1羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂的制备方法如下：1）称取羧甲司坦1.25克和碳酸氢钠0.10克，并放入一容量为50ml的圆底烧瓶中；2）再加入无水乙醇39.6ml，将溶液混合均匀；3）向溶液中加入辛酸0.25克，丙烯酸羟丙基三甲基氨基乙酯0.05克等角质层抑制剂，并继续搅拌2min，使其充分溶解；4）将溶液的pH值用氢氧化钠或盐酸溶液调整至6.5；5）将混合好的溶液经3μm滤器过滤，获得羧甲司坦雾化吸入用溶液制剂。

羧甲司坦微囊的制备工艺优选
颜元;刘傲;杨成;刘丽娜;王磊;黄静
【期刊名称】《贵州医药》
【年(卷),期】2024(48)3
【摘要】目的制备羧甲司坦微囊,优选羧甲司坦微囊的制备工艺。

方法采用复凝聚法,以明胶、阿拉伯胶为囊材制备羧甲司坦微囊。

以包封率和载药率作为制剂的主要评价指标,通过单因素考察实验优选羧甲司坦微囊的制备工艺。

结果羧甲司坦、明胶和阿拉伯胶组成的混合囊材的最适宜比例为1∶1∶1.5;最适宜的成囊温度为35℃;最适宜的搅拌速度为600 r/min;最适宜的pH为3.0;最适宜的固化剂添加量为2 mL。

根据最优制备工艺制备三批羧甲司坦微囊,包封率分别为80.73%、83.39%、82.23%;载药量分别为42.15%、43.46%、41.41%。

所制备的微囊在显微镜下观察,其形状规则呈类圆形,粒径约为5~25μm。

结论本研究所确定的羧甲司坦微囊制备方法简便易操作,微囊粒径较小、圆整度好。

【总页数】4页(P354-357)
【作者】颜元;刘傲;杨成;刘丽娜;王磊;黄静
【作者单位】贵州医科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R97
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速释羧甲司坦片的工艺研究
卢丹;尤孝庆;许美蓉
【期刊名称】《华西药学杂志》
【年(卷),期】1999(14)1
【摘要】采用正交试验法，确定羧甲司坦片的最佳处方和制备工艺。

所制片剂外观好。

经体外溶出度试验，５ｍｉｎ溶出度＞８０％。

【总页数】3页(P4-6)
【关键词】羧甲司坦;速释片;正交试验法;制备;溶出度;药物
【作者】卢丹;尤孝庆;许美蓉
【作者单位】广州白云山制药总厂药研所
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.6;R944.4
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羧甲司坦分散片的制备及其相关质量评价
李莉;熊守军
【期刊名称】《中国生化药物杂志》
【年(卷),期】2001(022)001
【摘要】目的将羧甲司坦制备成便于儿童及老人服用的分散片。

方法采用乳糖、预凝胶淀粉、十二烷基硫酸钠等辅料制备分散片，测定溶出度，并与普通片进行比较。

结果所筛选处方崩解时限符合英国药典规定，溶出优于普通片。

结论筛选的处方合理，用于临床可望提高疗效。

【总页数】2页(P38-39)
【作者】李莉;熊守军
【作者单位】南京医科大学附属第二医院,江苏南京 210013;南京生命能科技开发有限公司,江苏南京 210029
【正文语种】中文
【中图分类】R974
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羧甲司坦L-精氨酸盐的合成及其对支气管上皮细胞的保护作
用
贾健;吴建兵;张奕华;黄张建
【期刊名称】《中国药科大学学报》
【年(卷),期】2022(53)2
【摘要】羧甲司坦(CMC)是治疗慢性阻塞性肺病的常用药,长期服用对胃肠道产生严重刺激。

L-精氨酸是一氧化氮(NO)合酶(NOS)的底物,在体内可转化为对心血管及胃肠道等有益的NO。

L-精氨酸属碱性氨基酸,能与某些含羧酸基团的化合物成盐以改善原药的水溶性,并可能由于促进NO的释放带来活性的提高或毒副作用的缓解。

因此,本文设计、合成了CMC的L-精氨酸盐(CMCA),并测试其理化性质以及在香烟烟雾诱导的人支气管上皮细胞损伤模型中清除活性氧(ROS)、抗细胞凋亡和NO释放的能力。

结果表明,CMCA能有效捕获ROS,释放NO,并抑制细胞凋亡,效果优于CMC或L-精氨酸,提示该化合物值得深入研究和开发。

【总页数】7页(P171-177)
【作者】贾健;吴建兵;张奕华;黄张建
【作者单位】中国药科大学新药研究中心
【正文语种】中文
【中图分类】R914
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