盐酸达泊西汀的合成工艺研究_尹玲丽
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按需服用盐酸达泊西汀治疗早泄研究页数:4
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盐酸达泊西汀的合成工艺研究_尹玲丽页数:3
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必利劲(盐酸达泊西汀片)说明书页数:6
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工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现页数:3
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![一种盐酸达泊西汀片剂及其制备方法[发明专利]](https://uimg.taocdn.com/bf0338e951e2524de518964bcf84b9d528ea2c00.webp)
一种盐酸达泊西汀片剂及其制备方法[发明专利]
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201911365145.0(22)申请日 2019.12.26(71)申请人 山东华铂凯盛生物科技有限公司地址 250000 山东省济南市高新区颖秀路2766号北楼三层327室(72)发明人 郭太明 董鹏伟 王秀红 董晓玲 王丽娟 (51)Int.Cl.A61K 9/28(2006.01)A61K 9/20(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/04(2006.01)A61K 31/138(2006.01)A61P 15/08(2006.01)(54)发明名称一种盐酸达泊西汀片剂及其制备方法(57)摘要本发明属于药物制剂领域。
盐酸达泊西汀片组成为：盐酸达泊西汀33.6mg、微晶纤维素少于18mg、填充剂40～45％、崩解剂2～8％、助流剂1～5％、润滑剂0.5～3％、包衣粉1～5％以及特殊包装材料。
其关键组成辅料、包装材料可以极大提高药品的稳定性、体内吸收入血的速率与程度，从而影响疗效。
权利要求书1页 说明书5页CN 110974799 A 2020.04.10C N 110974799A1.一种盐酸达泊西汀片剂，其特征在于盐酸达泊西汀33.6mg、微晶纤维素少于18mg、其他填充剂占片重40～45％、崩解剂占片重2～8％、助流剂占片重1～5％、润滑剂占片重0.5～3％、包衣粉占片重1～5％以及铝/塑/铝包装。
2.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片剂，其特征在于：所述的微晶纤维素少于18mg，优选12～15mg。
3.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片剂，其特征在于：所述的其他填充剂占片重的40～45％，其他填充剂优选乳糖，或者乳糖与微晶纤维素的混合物。
4.根据权利要求1所述的盐酸达泊西汀片剂，其特征在于：所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
盐酸达泊西汀的合成
图 1 达泊西汀的合成路线 Fig. 1 Synthetic route of dapoxetine
2.2
1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备(4) 在 250 mL 三口烧瓶中加入化合物 3(10.00 g，
副产物的产生。经醚化反应制备化合物 4 时，文 献 [3]采用溶剂二甲基亚砜，催化剂碳酸钾，反应 温度为 90 ℃，原料反应不完全，且副产物多，需 进行纯化才能投入下一步反应。本研究采用二甲 基甲酰胺作溶剂，氢氧化钠作催化剂，温度降低 到 50 ℃ ， 改 进 后 原 料 反 应 完 全 且 纯 度 提 升 到>98%，不需纯化后处理，可直接投入下一步反 应，简化了操作步骤。经亲核取代反应制备化合 物 5 时， 文献[3]采用 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催 化剂，但 DMAP 在后处理中很难除去，残留在产 品中成为一种杂质，实验证明不需要添加 DMAP 也可反应完全。此步反应加入甲磺酰氯时放热剧 烈，温度过高容易产生副产物，本研究将反应温 度由 5~0 ℃降低到 10~5 ℃，能更好的控制温 度，减少副产物的生成。文献[3]在加入二甲胺后 反应时间为 40 h，笔者研究发现 20 h 即可反应完 毕，可大大缩短反应时间。改进方法后纯度达到 97%。化合物 5 经 D-(+)-DTTA 拆分时，按照文献 [3]采用二氯甲烷作溶剂、拆分温度为 25~35 ℃， 收率在 28%左右。在采用二氯甲烷作溶剂的基础 上，加入一定量的乙酸乙酯作反溶剂，并将拆分 温度降至 15 ℃， 能将收率提高到>43%。 达泊西汀 DTTA 盐经氢氧化钠溶液游离， 成盐酸盐得到最终 目的产物。在纯化达泊西汀盐酸盐的这一步骤中， 文献[3]采用 10~15 ℃析晶，重复操作发现在此温 度下重结晶收率仅在 60%左右，改用8 ℃析晶收 率能提高到 >90% ，纯度达到 99.98% ，最大单杂 <0.01%。改进后的工艺原料易得，操作简便，更 利于工业化生产。消旋体收率达到 91%，总收率 达到 35%，比已报道的文献值有了较大提高。 2 2.1 实验部分 3-氯苯丙醇(3)的制备 在 250 mL 三口烧瓶中加入化合物 2(10 g，
2.2
1-苯基-3-(1-萘氧基)-1-丙醇的制备(4) 在 250 mL 三口烧瓶中加入化合物 3(10.00 g，
副产物的产生。经醚化反应制备化合物 4 时，文 献 [3]采用溶剂二甲基亚砜，催化剂碳酸钾，反应 温度为 90 ℃，原料反应不完全，且副产物多，需 进行纯化才能投入下一步反应。本研究采用二甲 基甲酰胺作溶剂，氢氧化钠作催化剂，温度降低 到 50 ℃ ， 改 进 后 原 料 反 应 完 全 且 纯 度 提 升 到>98%，不需纯化后处理，可直接投入下一步反 应，简化了操作步骤。经亲核取代反应制备化合 物 5 时， 文献[3]采用 4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催 化剂，但 DMAP 在后处理中很难除去，残留在产 品中成为一种杂质，实验证明不需要添加 DMAP 也可反应完全。此步反应加入甲磺酰氯时放热剧 烈，温度过高容易产生副产物，本研究将反应温 度由 5~0 ℃降低到 10~5 ℃，能更好的控制温 度，减少副产物的生成。文献[3]在加入二甲胺后 反应时间为 40 h，笔者研究发现 20 h 即可反应完 毕，可大大缩短反应时间。改进方法后纯度达到 97%。化合物 5 经 D-(+)-DTTA 拆分时，按照文献 [3]采用二氯甲烷作溶剂、拆分温度为 25~35 ℃， 收率在 28%左右。在采用二氯甲烷作溶剂的基础 上，加入一定量的乙酸乙酯作反溶剂，并将拆分 温度降至 15 ℃， 能将收率提高到>43%。 达泊西汀 DTTA 盐经氢氧化钠溶液游离， 成盐酸盐得到最终 目的产物。在纯化达泊西汀盐酸盐的这一步骤中， 文献[3]采用 10~15 ℃析晶，重复操作发现在此温 度下重结晶收率仅在 60%左右，改用8 ℃析晶收 率能提高到 >90% ，纯度达到 99.98% ，最大单杂 <0.01%。改进后的工艺原料易得，操作简便，更 利于工业化生产。消旋体收率达到 91%，总收率 达到 35%，比已报道的文献值有了较大提高。 2 2.1 实验部分 3-氯苯丙醇(3)的制备 在 250 mL 三口烧瓶中加入化合物 2(10 g，
盐酸达泊西汀生产工艺
盐酸达泊西汀生产工艺盐酸达泊西汀是一种常用的化学药品，它在医药领域有着广泛的应用。
本文将介绍盐酸达泊西汀的生产工艺。
盐酸达泊西汀的生产工艺主要分为以下几个步骤。
首先，将原料达泊西汀与盐酸溶液进行反应。
这一步骤的目的是将达泊西汀与盐酸结合，形成盐酸达泊西汀。
反应过程中需要注意控制温度和反应时间，以确保反应的完全性和产物的纯度。
接下来，对反应混合物进行过滤和干燥处理。
通过过滤，可以去除反应中产生的杂质和固体物质。
干燥处理可以将产物中的水分去除，提高产物的纯度和稳定性。
然后，对干燥后的产物进行结晶处理。
结晶过程中，可以通过控制温度和溶剂的浓度来促使产物结晶。
结晶后的产物通常具有较高的纯度和良好的结晶形态。
对结晶后的产物进行干燥和粉碎处理。
干燥可以进一步去除残留的水分，提高产物的稳定性和保存期限。
粉碎处理可以将产物研磨成所需的粒度，以满足不同的应用需求。
盐酸达泊西汀的生产工艺中，需要注意的一些关键技术点。
首先，反应温度和反应时间的控制十分重要，这可以确保反应的完全性和产物的纯度。
其次，过滤和干燥处理需要采用适当的方法和设备，以提高产物的纯度和稳定性。
此外，结晶过程中的温度和溶剂浓度的选择也对产物的纯度和结晶形态有着重要影响。
盐酸达泊西汀的生产工艺需要严格遵守相关的安全操作规程。
在操作过程中，应注意防止产生有害气体和溶液的泄漏。
同时，应配备必要的防护设施，如安全眼镜、手套和防护服等，以确保操作人员的安全。
盐酸达泊西汀的生产工艺是一个复杂而严谨的过程。
通过控制反应条件、过滤干燥和结晶处理等关键步骤，可以获得高纯度和良好结晶形态的盐酸达泊西汀产物。
在实际生产中，应严格遵守相关的操作规程和安全要求，确保产品质量和操作人员的安全。
盐酸达泊西汀的合成与表征
1 实验部分
1.1 仪器及试剂
Vario EL Ⅲ元素分析仪，Nexus 型傅里叶变换 红外 (FT-IR) 分析仪，Waters SQD2 液相色谱质谱联 用仪，Avance Ⅲ 400MHz 核磁共振谱仪，WZZ-2B 型自动旋光仪。
苯丙醇、三氟乙酸酐、三氟化硼乙醚、乙腈、乙酸 乙酯、NBS、偶氮二异丁腈、四氢呋喃、二甲胺四氢呋 喃溶液、三乙胺、二氯甲烷、氯仿、无水硫酸钠、氢氧 化钠、DTTA、异丙醇、氯化氢。
盐酸达泊西汀化学名为 (S)-(+)-N,N- 二甲基 -3-
(1- 萘氧基 )-1- 苯基丙胺盐酸盐，是一种选择性 5-
羟胺再摄取抑制剂，具有半衰期短、不良反应较小等
优点，由美国礼来制药公司研制并于 2009 年在欧洲
上市，用于治疗男性早泄。 国内外报道的盐酸达泊西汀的合成文献较多 ， [1-6]
OOH 1) (F3CCO)2O
2)
OH
O NBS , AIBN
Br O
2
3
4
5
HN(CH3)2
N O 1) DTTA 2) NaOH
N O HCl
N ·HCl O
6
7
1
图 1 盐酸达泊西汀的合成路线 Fig.1 Synthetic route of dapoxetine hydrochloride
大后危险性较高。本文采用拆分法，以苯丙醇 (2) 为
起始原料，先后依次与三氟乙酸酐、1- 萘酚反应生成
化合物 4，化合物 4 再经 NBS 溴代得到化合物 5，化
合物 5 与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物 6，6
经 D-(+)- 二对甲基苯甲酰酒石酸拆分，成盐酸盐后
得到目标化合物 1。该合成路线见图 1。
达泊西汀合成总结
达泊西汀合成总结引言达泊西汀（Dapoxetine）是一种专门用于治疗早泄的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。
由于早泄是男性性功能障碍中最常见的问题之一，因此达泊西汀合成就显得非常重要。
本文将概述达泊西汀的合成过程，并介绍其中的关键步骤和反应条件。
合成步骤达泊西汀的合成过程通常基于对5-羟基色胺的一系列化学反应进行改进和改造。
下面是达泊西汀的一种合成方法，其中包括了主要的合成步骤和反应条件。
步骤一：取代氢化首先，将4-氯-3-硝基苯胺经过醚处理和盐酸处理，得到4-氯-3-硝基苯胺的盐酸盐。
然后，使用芳香胺类化合物对其进行取代反应，生成目标产物7-硝基-4-(3-取代基苄基)吡啶类化合物。
反应条件： - 取代反应中使用合适的芳香胺类化合物 - 利用合适的酸性催化剂步骤二：氢化还原目标产物经过氢化反应，将硝基还原为胺基。
该步骤通常在加氢反应器中进行，并且需要适当的压力和温度条件。
结果是得到7-胺基-4-(3-取代基苄基)吡啶化合物。
反应条件： - 反应温度：40-60°C - 反应压力：正常压力下加氢 - 加氢催化剂：常用的加氢催化剂如氢气和钯碳步骤三：酰化反应在这一步骤中，通过酰化反应将胺基化合物与2-(二甲基氨基)乙酸进行反应，生成目标产物达泊西汀的酰化衍生物。
反应条件： - 反应温度：室温 - 催化剂：具有酰化活性的催化剂，如二甲基亚锡（DMAP）步骤四：碱解反应在最后一步中，通过碱解反应使酰化衍生物脱去酰基，形成达泊西汀的自由胺。
反应条件： - 碱催化剂：常用的碱催化剂如碳酸钠或氢氧化钠 - 反应温度：室温结论通过这种合成路线，我们可以有效地合成达泊西汀。
根据文献报道，该方法可产率高，反应条件温和，适用于大规模合成。
然而，为了确保产品质量和纯度，仍需对合成过程进行完善和优化。
未来的研究可以尝试改进合成路径、催化剂和反应条件，以提高达泊西汀的合成效率和产率。
总之，达泊西汀作为一种用于治疗早泄的药物，在医疗领域发挥着重要的作用。
盐酸达泊西汀的合成及工艺优化
盐酸达泊西汀的合成及工艺优化作者：付丙月张宁张宗磊段崇刚来源：《中国药房》2020年第07期摘要目的：优化盐酸达泊西汀的合成工艺。
方法：采用手性合成的方法，以3-氯苯丙酮为原料，采用（1S，2R）-（-）-1-氨基-2-茚醇为催化剂、硼烷-N，N-二乙基苯胺为还原剂进行不对称还原，然后依次经过与α-萘酚醚化、磺酸酯化、二甲胺取代、HCl成盐反应得到最终产物。
通过核磁共振和质谱技术对合成产物进行表征。
对中间体Ⅰ、中间体Ⅱ、中间体Ⅲ和最终产物的合成反应进行工艺优化。
结果：表征结果显示最终产物为盐酸达泊西汀，纯度为99.8%，收率为58.9%。
与传统的拆分工艺比较，本工艺采用手性合成的方法不需要拆分，收率明显高于文献报道的拆分工艺收率（31.9%）。
优化后的工艺减少了杂质的产生，提高了产品质量。
结论：本合成工艺反应条件较温和、合成路线较短、收率较高。
关键词盐酸达泊西汀;手性合成;不对称还原;工艺优化ABSTRACT; ;OBJECTIVE： To optimize the synthesis process of dapoxetine hydrochloride. METHODS： By chiral synthesis， asymmetric reduction was carried out by using 3-chlorophenylacetone as raw material，（1S， 2R） -（-）-1-amino-2-indanol as catalyst， and borane-N， N-diethylaniline （DEANB） as reducing agent. Then，it was reacted with α-naphthol etherification， sulfonation， dimethylamine substitution， and HCl salt formation reaction to obtain the final products. The products were characterized by NMR and MS. The synthesis reaction of intermediate Ⅰ， intermediate Ⅱ， intermediate Ⅲ and the final product were optimized. RESULTS： The final product was dapoxetine hydrochloride with purity of 99.8% and yield of 58.9%. Compared with traditional splitting technology， the chiral synthesis technology of this study did not need splitting， and the yield of the technology was significantly higher than that of splitting technology reported in literature （31.9%）. The optimized technology reduced the generation of impurities and improved the product quality. CONCLUSIONS： The improved technology has milder reaction conditions， shorter synthesis route and higher yield.KEYWORDS; ;Dapoxetine hydrochloride; Chiral synthesis; Asymmetric reduction; Technology optimization鹽酸达泊西汀（Dapoxetine hydrochloride）化学名为（S）-（+）-（N，N-二甲胺基）-3-（萘基-1-氧基）-1-苯基丙烷盐酸盐，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），2009年在欧洲上市，之后陆续在多个国家和地区上市，2013年进入中国市场（商品名：必利劲），用于成年男子早泄的按需治疗，是世界上第一个被批准用于治疗早泄的口服药[1]。
达泊西汀药物制备技术研究进展
达泊西汀药物制备技术研究进展张丽萍;王普【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2015(000)006【摘要】Dapoxetine is a potent selective serotonin re-uptake inhibitor (SSRI) used in the treatment of patients with premature ejaculation. Many methods are currently available for the synthesis of Dapoxetine. This paper reviewed the synthetic process of Dapoxetine by asymmetric synthesis or chiral pool synthesis, and summarized the status and progress of Dapoxetine preparation with the chemical methods.%达泊西汀是一种主要用于治疗男性早泄的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。
目前该药合成有多种方法，本文主要概述了合成达泊西汀的化学不对称法和手性源法，重点介绍了化学不对称法制备达泊西汀的研究现状。
【总页数】6页(P17-22)【作者】张丽萍;王普【作者单位】浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014;浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014【正文语种】中文【相关文献】1.盐酸达泊西汀治疗早泄的临床研究进展 [J], 易培训2.达泊西汀合成研究进展 [J], 王亚娜;陶莹莹;张恩3.新型糖尿病治疗药物西他列汀制备技术研究进展 [J], 章鹏鹏;孟凡婷;牛婷婷;王普4.达泊西汀联合中等剂量西地那非治疗早泄合并轻度勃起功能障碍的临床效果 [J], 陈庆;黄志扬;辛军;辛明华5.新型液相色谱-荧光检测法测定药物剂型和人血浆中的他达拉非和盐酸达泊西汀(英文) [J], MAHA Hegazy;AMIRA Kessiba;MOHAMED Abdelkawy;AHMED EMAD El Gindy因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现
工艺改进在盐酸达泊西汀合成中的具体体现盐酸达泊西汀是一种新型的快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，早期用于治疗相关情感障碍及抑郁症，近年来则应用到男性性功能障碍的治疗领域。
本文以研究5-羟色胺在摄取类抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺，传统工艺是以苯甲醛和丙二酸为原料反应制出目标化合物。
本次研究以1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
结果显示目标化合物结构R谱及比旋光度确认，该路线原料易得且条件温和，操作简便，有利于工业化生产。
其中，消旋体收集率达到65%以上。
标签：盐酸达泊西汀；5-羟色胺在摄取类抑制剂；工艺改进；化学合成盐酸达泊西汀是一种快速选择性5-羟色胺在摄取类抑制剂，结构上与氟西汀类似，都有抗抑郁功能，临床研究用其盐酸盐。
达泊西汀最初是美国礼来制药公司研制出来的抗抑郁类药物，进行了一期临床试验。
2005年，强生公司在全美泌尿协会科学会议上公布了盐酸达泊西汀的三期临床数据，以及相关药学实验结果和药物作用。
各项指标和数据显示结果证明，该药物不良反应小且半衰期短，是治疗早泄的理想类药物。
国外文献记载工艺复杂不利于工业生产，本文在综合文献资料的基础上设计出适合盐酸达泊西汀工业生产的技术路线。
1 合成路线在相关文献报道中，合成盐酸达泊西汀的方法较多，以苯甲醛和丙二酸为原料反应制得目标化合物。
合成手法有手性催化合成、手性试剂拆分以及手性原料合成等方式。
但是由于手性试剂拆分的目的是得到较高的化合物，但拆分过程十分繁琐，且需要多次重结晶，在反应阶段会浪费大量原料。
同时，反应路线较短，副反应较多且收率较低不适合大量生产。
手性催化又分还原法与合成法两种，该方法得到原料过程中还原剂价格较贵，容易产生消旋化合物，不适合工业化生产。
而手性原料合成，是直接以手性化合物为主，得到目标化合物，由于手性原料不易获得导致价格过高，且反应过程部分定，故而不适合工业化生产。
本次研究中以方便快捷、反应时间短、路线短、减少重结晶、减少原料价格为核心，改进了制备1-苯基-3-（1-萘氧基）丙烷的方法，由于在传统制作工艺中苯甲醛和丙二酸的原材料较为昂贵，因此，改为容易购得的1-氟萘和3-苯基丙醇为起始原料，经醚化、溴代等盐反应制得目标化合物。
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收稿日期:2010-09-29作者简介:尹玲丽(1985-),女(汉族),浙江台州人,硕士研究生,E m a i:l y i nli ng li @163.co m;*通讯作者:陈国华(1963-),男(汉族),福建莆田人,副研究员,硕士生导师,主要从事药物化学研究,T e:l (025)83241246,E m a i:l cgh63@163.co m 。
文章编号:1005-0108(2011)01-0037-03盐酸达泊西汀的合成工艺研究尹玲丽,陈国华*(中国药科大学药物化学教研室,江苏南京210009)摘 要:目的研究选择性5 羟色胺重摄取抑制剂盐酸达泊西汀的合成工艺。
方法以3 苯基丙醇和1 氟萘为起始原料,经醚化、溴代、二甲胺基取代、拆分、成盐反应制得目标化合物。
结果与结论目标化合物的结构经1H NM R 、M S 、I R 谱以及比旋光度确证。
该路线原料易得,操作简便,条件温和,有利于工业化生产,消旋体收率达61 2%。
关键词:选择性5 羟色胺重摄取抑制剂;盐酸达泊西汀;化学合成;工艺改进中图分类号:R 914 文献标志码:A盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochlori d e ,1)化学名为(S ) (+) (N,N 二甲胺基) 3 (萘基 1 氧基) 1 苯基丙烷盐酸盐,是一种选择性5 羟色胺重摄取抑制剂(SSRI),由美国礼来制药公司(E li L ill y )研制,2009年在欧洲上市,商品名为Prili g y ,用于治疗男性早泄(PE)。
该药半衰期短、不良反应小、效果显著,是世界上第一种被批准治疗PE 的经口给药的处方药[1]。
1 合成路线文献报道的合成盐酸达泊西汀(1)的方法较多[2-7]。
本研究参考文献[2]的方法,以3 苯丙醇(2)、1 氟萘(3)为起始原料,在氢化钠作用下成醚得到化合物4,4经NBS 苄位溴代得到5,化合物5与二甲胺进行亲核取代反应得到化合物6,6经L (+) 酒石酸拆分,成盐酸盐得目标化合物1。
合成路线见图1。
Figu re 1 Th e i m proved syn thetic rou te of dapoxetine h ydroch l oride与文献[2]比较,本路线改进了制备1 苯基 3 (1 萘氧基)丙烷(4)的方法,文献[2]中醚化原料为3 苯基丙基溴和1 萘酚,因前者原料价格昂贵,本路线改用市售易得的2和3反应得到化合物4,改进后反应时间由18h 缩短为5h,后处理避免了柱色谱分离过程,收率由82 5%提高到92 7%。
在用N 溴代丁二酰亚胺(NB S)溴代制备1 溴 1 苯基 3 (1 萘氧基)丙烷(5)时,为了减小毒性,改用环己烷代替四氯化碳;文献[2]中此步反应会产生萘环上溴代副产物,现改变NB S 的加料方式,并在保证偶氮二异丁腈(A I BN )裂解后降低反应温度,使副反应明显减少,后续反应中不需分离此副产物,简化了操作。
制备N,N 二甲基 1 苯基 3 (1 萘氧基)丙胺(6)时,按文献[2]第21卷 第1期2011年2月 总99期中国药物化学杂志C hine se Journa l o f M ed ici na l Che m istry V o l 21 N o 1 p .37Feb 2011Su m 99方法用乙醇作溶剂时,固液反应所需时间较长,换成乙腈后成为均相反应,反应时间由16h缩短为8h,并且在由6制备达泊西汀(7)前,不需纯化产物6,直接进行下一步反应,将原后处理方法大为简化。
改进后的路线共5步,原料与试剂均易得,条件温和,操作简便,消旋体收率达61 2%,总收率21 0%,更有利于工业化生产。
2 实验部分熔点采用RY-1型熔点测定仪测定,温度未经校正。
1H NM R谱采用B ruker AV-300型核磁共振仪测定,TM S为内标。
质谱采用A g ilent 1100ESI-M S型质谱仪测定。
I R谱采用N ilco let I m pact410型红外光谱仪测定,固体KB r压片法。
所用试剂均为化学纯。
2 1 1 苯基3 (1 萘氧基)丙烷(4)的合成将20 0g(147mm o l)化合物2溶于无水DM F350m L中,搅拌,冰浴下分批加入质量分数60%的氢化钠17 6g(441mm o l),升温至70 ,搅拌1h。
加入21 68g(148mm o l)化合物3, 100 反应4h。
冷却至室温,缓慢滴加冰水(80m L),搅拌30m i n。
减压蒸除溶剂,加150m L 水,乙酸乙酯(80mL 4)提取,合并有机层,活性炭脱色,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩得淡黄色油状液体,用乙酸乙酯(10m L)溶解,2~6 下滴加80m L石油醚,搅拌,析出固体,抽滤,干燥,得35 7g白色固体(4),收率92 7%,m p 36~38 (文献[2]:收率82 5%,油状物)。
1H NM R(300MH z,CDC l3) :8 32~8 29(m, 1H,A r H),7 81~7 78(m,1H,A r H),7 52~ 7 18(m,9H,A r H),6 78~6 75(d,1H,J= 7 2H z,A r H),4 16~4 12(,t2H,J=6 2H z, OCH2),2 96~2 91(,t2H,J=7 5H z,PhCH2), 2 30~2 17(m,2H,CH2CH2O)。
2 2 1 溴 1 苯基3 (1 萘氧基)丙烷(5)的合成将24 0g(91 5mm o l)化合物4溶于200mL 环己烷中,加热至70 ,搅拌10m in,50 下分批加入17 1g(96 0mm o l)N 溴代丁二酰亚胺(NBS)、0 15g(0 9mm o l)偶氮二异丁腈(A I BN),回流10h。
反应液冷却至室温,过滤,滤液减压浓缩,加入120m L水,用乙酸乙酯(80m L 4)萃取,合并有机层,水(50m L)洗。
无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得30 3g 黄色固体(5)。
粗品未经进一步纯化,直接用于下一步反应。
2 3 N,N 二甲基 1 苯基 3 (1 萘氧基)丙胺(6)的合成将30 3g(88 8mm o l)粗品5溶于300m L乙腈中,室温下加入质量分数33%的二甲胺水溶液24 2g(178mm o l)及三乙胺9 0g(89 1mm o l),回流8h。
反应液减压浓缩,加3m o l L-1氢氧化钾溶液(300m L)、乙酸乙酯(150m L 4)提取,合并有机层,浓缩至约300mL,用1m o l L-1盐酸(150m L 4)洗涤,合并水层,用氢氧化钾调pH 至11 0~12 0,再用乙酸乙酯(150mL 4)提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,得黄色油状物(6)18 6g。
两步收率66 0%(以化合物4计)。
1H NM R(300MH z,CDC l3) :8 24~8 22 (m,1H,A r H),7 78~7 76(m,1H,A r H),7 49~7 26(m,9H,A r H),6 66~6 64(d,1H,J=7 6H z,A r H),4 10~4 06(m,1H,OCH2),3 93~3 89 (m,1H,OCH2),3 61~3 58(m,1H,Ph CH), 2 69~2 60(m,1H,CHCH2CH2O),2 31~2 27 (m,1H,CHCH2CH2O),2 25[s,6H,N(CH3)2]。
2 4 达泊西汀(7)的合成将9 0g(29 5mm o l)化合物6加入到15mL 乙醇中,搅拌,加入3 54g(23 6mm o l)L (+) 酒石酸水溶液120m L,室温搅拌2h。
过滤,滤饼用体积分数40%的乙醇重结晶3次,得白色固体4 95g,m p95~98 (文献[2]:m p94~96 )。
将此固体加入到3m o l L-1氢氧化钠溶液(80m L)中,乙酸乙酯(50m L 4)提取,合并有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得3 2g 淡黄色油状物(7),收率36 5%(以消旋体6计)。
2 5 盐酸达泊西汀(1)的合成将3 2g(10 5mm o l)化合物7溶于60mL 无水乙醚中,室温下向反应液中通入干燥氯化氢气体,搅拌0 5h,至反应液pH=1 0,停止通气,继续搅拌1h。
过滤,滤饼用异丙醇 正己烷(体积比1 8)重结晶,析出白色固体,抽滤,干燥,得3 37g 白色粉末状固体(1),收率94 0%,纯度99 3% (HPLC面积归一化法),mp183~185 ,[ ]25D= +128 2 (c=1%,甲醇);文献[6]:m p180~184 , [ ]25D=+131 7 (c=1%,甲醇)。
1H NM R (300MH z,DM SO d6) :8 07~8 05(d,1H,J=7 3H z,A r H),7 86~7 83(d,1H,J=7 9H z,A r H),7 64~7 29(m,9H,A r H),6 76~6 73 (d,1H,J=7 5H z,A r H),4 75~4 72(m,1H,38中国药物化学杂志第21卷OCH 2),4 15~4 12(m,1H,OCH 2),3 74~3 69(,t 1H ,J =7 2H z ,Ph CH ),2 87~2 83(m,1H,C HCH 2CH 2O ),2 62~2 58(m,1H,CHCH 2CH 2O ),2 61[s ,6H,N (C H 3)2]。
M Sm /z:306[M +H ]+。
I R(KB r) :699,770,795,1022,1101,1241,1272,1389,1458,1577,2461,2545,2887,3029,3052c m -1。
参考文献:[1] 全球医药快讯[J].世界临床药物,2009,30(4):253-254.[2] W AYN E R D,CHA RLES T D,TA I W A I W D.1Pheny l 3 naph t ha l eny l ox y propana m ine s :EP ,0288188[P ].1988-10-26.[3] 戴蓉,辜顺林,顾菲,等.盐酸达泊西汀的合成[J].中国新药杂志,2008,17(24):2119-2121.[4] CH INCHO LKAR P M,KA LE A S ,GUM A ST E V K,e t a.l A n efficien t fo r m a l synt he sis of (S ) dapo xe ti ne from enantiopure 3 hydrox y azeti d i n 2 one[J].T e tra hedro n ,2009,65(12):2605-2609.[5] S I DD I Q U I S A,SR I N I VA S A N K V.Enanti o se l ec ti vesynt he sis o f (S ) dapox eti ne [J].T etrahedron :A sym m etry,2007,18(7):2099-2103.[6] M U KU NDRAY D A,J A SU BHA I P D,RA JI V K,e ta.l P ro cess fo r prepa ri ng dapox eti ne :W O,2008035358[P].2008-03-27.[7] M AR I A R M ,EDU ARDO G U,V ICENT E G F ,e ta.l Stereo se lecti v e che m oenzym a ti c preparati on o f am i no esters :m o l ecular m o de lli ng consi derati on s in li pa se m ed i a ted pro cesse s and app licati o n t o the s yn t hesis o f (S) dapo xe tine[J].A dv Synth Ca ta,l 2010,352(2/3):395-406.I mproved synthesis of dapoxetine hydrochlorideY IN L ing li,CHEN G uo hua*(D epa rt m ent o fM ed ici n a l Che m istry,Ch i n a Pha r m aceutica l University,Nanji n g 210009,Ch i n a )Abst ract :Fo r the sho rtcom i n g s and defi c iencies o f syn t h esis o f dapox eti n e hydroch l o ri d e ,the m ethod w as opti m ized and i m proved.It started from 3 pheny lpr opano ,l w h ich under w en t ether ificati o n w it h 1 fluo ronaph thalene i n t h e presence of sod i u m hydri d e ,fo llow ed by brom ina ti o n by NB S usi n g A I BN as cataly s,t substitu ti o n w ith d i m e t h y l a m i n e ,reso lution by L (+) tartaric acid to g i v e dapox eti n e free base and for m a ti o n o f dapo xetine hydro chlo ri d e w ith an ov erall y ield of 21.0%.Th is i m proved process reduced the use o f expen si v e raw m ateria ls and tox ic reagen ts w it h relative ly conven i e nt opera ti o n pr o cedure and w as m o re suitable fo r l a rge sca le i n dustria l producti o n.K ey w ords :SSR I ;dapoxe ti n e hydroch l o ride ;che m i c al synthesis ;pro cess i m prov e m en t39第1期尹玲丽等:盐酸达泊西汀的合成工艺研究。