上海华联药厂甲氨蝶呤事故1

一甲氨蝶呤事件经过
8月初北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告，陆续上报到国家药品不良反应监测中心。

此时，发生不良事件的药品已涉及上海华联甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。

8月31日国家药监局和卫生部决定，暂停上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射。

9月5日上海华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷的生产、销售和使用，被暂停。

9月14日药监、卫生部门的联合专家组查明，上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入
了硫酸长春新碱。

二甲氨蝶呤事件处罚措施
药厂被处以《药品管理法》规定的最高处罚针对调查结果，上海市药监局昨晨向国家药监局报告，已依法吊销上海华联制药厂所持有的《药品生产许可证》，没收全部违法所得，并对其处以《药品管理法》规定的最高处罚。

同时，上海市公安机关已对相关责任人实行了刑事拘留，并将依法追究其刑事责任。

三甲氨蝶呤事件性质
甲氨蝶呤事件属于制造劣药事件。

四甲氨蝶呤处罚依据
根据中华人民共和国药品管理法第七十六条：1从事生产、销售假药及生产、销售劣药情节严重的企业或者其他单位，其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产、经营活动。

2对生产者专门用于生产假药、劣药的原辅材料、包装材料、生产设备，予以没收。

日期
18

*3402注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染，储罐 的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器，储存应采用80℃以上保 温、65℃以上保温循环或4℃以下保温循环。生物制品生产用注射用水 应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。 要求：确认注射用水的装置、储罐符合要求，建立注射用水装置标 准操作规程，建立注射用水、储罐管道清洗、消毒、钝化的标准操 作规程。 *3403储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避 免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。 要求：确认储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计 和安装应避免死角、盲管。建立储罐和管道清洗、灭菌的SOP，并 规定建立储罐和管道清洗、灭菌的周期。准备验证方案、验证报告， 建立清洗、消毒记录
日期
3
案例1：上海华联制药药害事件


处理结果 重大药品生产质量责任事故 被依法吊销《药品生产许可证》 企业相关责任人已被公安部门拘留 相关赔付工作已启动 后果 200多个批准文号作废，1000余人下岗，赔付花费 一亿多元
2018年10月15日星期一
日期
4
案例2：海南豪创制药违规事件
2018年10月15日星期一
日期
7
案例2：海南豪创制药违规事件
处理结果： 决定收回该公司冻干粉针剂和冻干粉针剂 （抗肿瘤类）《药品GMP证书》。 其所生产批号为070301、070302的注射用替加 氟不得销售。
2018年10月15日星期一
日期
8

警示

去年以来， 国家加大对医药市场整顿力度，共吊销 《药品生产许可证》6张

要求：准备药品标签、说明书在药品监督管理部门的备案件。 并建立标签、说明书等包装材料管理的SOP。

药品质量安全事故案例及分析某制药厂甲氨蝶呤药物损害事件的“主角”受到严惩：国家食品药品监督管理局日前发布信息，注销这家药厂相关品种的药品批准文号，其《药品生产许可证》已被依法吊销2007年7月，国家药品不良反应监测中心陆续接到报告，广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。

他们都使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的两个批号的注射用甲氨蝶呤。

“这些患者大多在腰椎鞘注中使用了甲氨蝶呤，用于杀灭脑部白血病细胞。

”中华医学会儿科分会血液学组副组长、上海儿童医学中心血液肿瘤科顾龙君主任医师是此次事件的会会儿科分会血液学组副组长、上海儿童医学中心血液肿瘤科顾龙君主任医师是此次事件的会诊专家之一。

据介绍，甲氨蝶呤是全球较早用于白血病治疗的药物之一，已有半个多世纪的历史。

上海某制药厂则是我国甲氨蝶呤原料和制剂的主要生产厂家。

尽管在初步调查中，甲氨蝶呤药品本身未发现异常，但不良反应的范围进一步扩散，北京、安徽、河北、河南等地都出现了类似的患者，不良反应的药品也增加到了注射用甲氨蝶呤、注射用酸阿糖胞苷两种。

最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。

而相关人员隐瞒了违规生产的事实这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质量责任事故”。

这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质量责任事故”。

国家食品药品监督管理局日前发布信息，注销这家药厂相关品种的药品批准文号，其《药品生产许可证》已被依法吊销专家指出，“这又是一个违规操作，又是一个不应该发生的疏忽！”食品药品安全关系着人们的生命健康，近年来国内药品安全事件时有发生，而“违规操作”屡屡成为引发此类事件的“导火索”。

“违规操作”导致药品安全事件，首先暴露出药品生产企业社会责任意识的淡漠。

药品质量安全事故案例及分析某制药厂甲氨蝶呤药物损害事件的“主角”受到严惩：国家食品药品监督管理局日前发布信息，注销这家药厂相关品种的药品批准文号，其《药品生产许可证》已被依法吊销2007年7月，国家药品不良反应监测中心陆续接到报告，广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。

他们都使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的两个批号的注射用甲氨蝶呤。

“这些患者大多在腰椎鞘注中使用了甲氨蝶呤，用于杀灭脑部白血病细胞。

”中华医学会儿科分会血液学组副组长、上海儿童医学中心血液肿瘤科顾龙君主任医师是此次事件的会会儿科分会血液学组副组长、上海儿童医学中心血液肿瘤科顾龙君主任医师是此次事件的会诊专家之一。

据介绍，甲氨蝶呤是全球较早用于白血病治疗的药物之一，已有半个多世纪的历史。

上海某制药厂则是我国甲氨蝶呤原料和制剂的主要生产厂家。

尽管在初步调查中，甲氨蝶呤药品本身未发现异常，但不良反应的范围进一步扩散，北京、安徽、河北、河南等地都出现了类似的患者，不良反应的药品也增加到了注射用甲氨蝶呤、注射用酸阿糖胞苷两种。

最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。

而相关人员隐瞒了违规生产的事实这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质量责任事故”。

这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质量责任事故”。

国家食品药品监督管理局日前发布信息，注销这家药厂相关品种的药品批准文号，其《药品生产许可证》已被依法吊销专家指出，“这又是一个违规操作，又是一个不应该发生的疏忽！”食品药品安全关系着人们的生命健康，近年来国内药品安全事件时有发生，而“违规操作”屡屡成为引发此类事件的“导火索”。

“违规操作”导致药品安全事件，首先暴露出药品生产企业社会责任意识的淡漠。

是儿 童 白血病患者首选 的治疗药物 。
本文撰写过程中 ， 得到 Ｉ 医药 （ 海 集团） 司董事 、 公 工会主席居克勤高级经济师的大力支持 和帮助 ， 特表示衷心感谢。
收稿 日期 ：０９— ２—１ ２０ ０ ８
作者 简介 ： 李好好
上海理工大学管理学 院院长 ， 教授 ， 博士生导师， 上海市 ， ０ ９ ； ２ ０３ ０
来。而且 ， 损事故 大大增加 了受伤 害者 的家庭 负担 ， 药 并使亲友精神备受煎熬 。
（） ２ 华联制药厂遭 到毁灭性 的打击 华联制 药厂创建 于 １３ 年 ， 国家定点 的抗 癌药生产基地 ， ９９ 是 ２ ０世纪 ６ Ｏ年代 至今 ， 曾为我 国抗 癌药物 的开发
和生产做 出过重要 贡献 ， 具有悠久 的历史 和信誉 。其生产 的大多数药 品都 是国 内首仿 或首创 。为全 国 ７ ％ 以上 ０ 的癌症 患者提供 了低价有效 的治疗药物 。但是 ，７・ “ ６药损事故” 使华联制药厂遭到 了毁灭性的打击。
面 对我 国 医药行 业 深Байду номын сангаас化 改 革 的 问题 进行 了深 层 思 考 。
［ 关键词 ］ 华联制 药厂 “ ６药损 事故” 恶性 竞争 质 量管理 员工素质 ７・
中图分类号 ： ．５ Ｒ ０ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 －０ ０— ６６ ２０ ）４— １８— ６ １０ ７ ３ （０ ９ ０ ０ １ ０
硫酸长春新碱也是治疗急性 白血病 ， 特别是儿童急性 白血病 的药物 ， 对急性淋 巴细胞性 白血病 疗效显著 。硫 酸长春新碱有严重 的神经毒性 ， 不可通过鞘 内注射 ， 只能静 脉注射 。华联 制药 厂发生 的重大生产 质量 事故 ， 正是
因微量硫酸长春新碱尾液混入 甲氨喋呤及盐酸阿糖胞苷 ， 在医院对患者鞘 内注射时 ， 硫酸 长春新碱使 患者脊髓神

关于上海华联制药厂甲氨蝶呤药物损害事件的思考
上海华联制药厂甲氨蝶呤药物损害事件是一个引发广泛关注和深思的事件。

对于这样的事件，我们应该从多个方面进行思考。

首先，这个事件展示了药品监管的重要性。

药品是与人们生命健康直接相关的物品，因此其质量和安全性必须得到严格监管。

这次事件暴露了监管体系中的漏洞，显示了监管机构在对药品生产和销售环节进行严格监管上的不足。

因此，相关监管部门需要对制药行业的监管力度加强，加大对药品生产企业的监督检查力度，确保药品的质量和安全性。

其次，这个事件也提醒了制药企业在药品研发和生产过程中的责任。

制药企业应该更加注重药品的质量控制和生产过程的安全，加强内部质量管理体系，确保药品的有效性和安全性。

同时，企业还要加强对原材料的监管，确保原材料的质量符合要求。

此外，这个事件也引发了人们对于药品安全的关注。

药品安全是一个与每个人生命和健康息息相关的问题，人们对于药品的安全性有着高度的关注度。

因此，相关部门需要加强对药品市场的监督，对于药品质量和安全问题进行及时发现和处理，并向公众提供充分的信息透明度，增加公众的对药品安全的信任和保障。

总之，对于上海华联制药厂甲氨蝶呤药物损害事件，我们应该从药品监管、企业责任和公众关注等多个方面进行思考。

通过
加强监管、企业自身的质量管理和公众的关注度，我们可以更好地保障药品的质量和安全，以达到保障人们健康的目的。

现已基本查明：华联制药厂在生产过程中， 现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射 用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号药品中， 导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染， 造成重大的药品生产质量责任事故。华联制 药厂有关责任人在前期的联合调查组调查期 间和后期公安机关侦察中，有组织地隐瞒违 规生产的事实。
案例真相：9月14日，国家食品药品监督管 理局公布调查结果：注射用甲氨蝶呤、注 射用盐酸阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害， 与两种药品的部分批号产品中混入了微量 硫酸长春新碱有关。
国家食品药品监管局副局长吴浈12月３日表 示，公安部门对此事件正在侦破，受害者赔付 工作已经启动。 吴浈说，事情的性质已经明 确。对上海华联制药厂的处理结果不久就会公 布。上海市委、市政府以及上海医药（集团） 有限公司对患者的救治与补偿善后工作高度重 视，制定了详细的补偿方案，相关经济赔偿工 作已经启动。对事件相关责任人必须依法追究 责任，目前公安部门正在对案件进行调查。
甲氨蝶呤事件
制药二班
——甲氨蝶呤事件 2007年7月6日，国家食品药品监督管理局 ADR中心收到广西ADR中心报告：广西医科 大学第一附属医院鞘内注射标示为上海医药 （集团）有限公司华联制药厂生产的注射用 甲氨蝶呤出现软瘫的不良事件报告。 7月7日，国家食品药品监督管理局通知全国 暂停标示为上海医药（集团）有限公司华联 制药厂生产的注射用甲氨蝶呤（批号为 070403A、070403B，规格5mg）的销售和 使用。
8月31日，国家食品药品监督管理局和卫生部 决定暂停上海医药（集团）有限公司华联制药 厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞 苷用于鞘内注射。 9月5日，国家食品药品监督管理局和卫生部 联合发出通知：暂停上海医药（集团）有限公 司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用 盐酸阿糖胞苷的生产、销售和使用。

周
某县X病爆发，同时伴随另一种疾病流行
其他疾病 是X疾病的可能性
X疾病
若想囊括所有病例，会造成许多“鱼目混珠”
非X病例
X病例
这个病例定义“敏感度”很高
This is called a “highly sensitive” case definition
若想做到“纯之又纯”则会漏掉很多病例
白轻度增高
28 （8/29） 60 （3/5） 5 （1/19）
临床特征总结
所有病例发生双下肢乏力、蹲立困难，渐进性加重；
近端先于远端且严重于远端 28%的病人四肢肌力完全为0
中国药典(2005年第2版) 美国药典(第30版) 欧洲药典（第5版） 辉瑞制药公司企业标准
多项可能污染物质排查均未发现 异常
清洗剂、消毒剂 阳离子、阴离子 R-异构体……
7月17日上海市FDA对华联药厂甲氨蝶呤 生产环节全面检查未发现异常
2006年该厂获得GMP认证 检查内容
腰MRI强化：部分脊膜马尾神经根强化
腰MRI:T1像
腰MRI:T2像
什么是病例定义?
• 一套人人都要遵守的标准 • 用于决定是否患某种疾病 • 保证病例统计结果是真实的 • 根据目的不同而不同
为什么不可以依赖专家来判断是否为病例？
10位专家对100个病人进行诊断 请每一个专家判断每一个人是否患某疾病 这些专家对这100个病人会作出同样的诊断吗？
X病例
这个病例定义“特异性”很高
This is called a “highly specific” case definition
解决办法：制订多个水平的病例 定义
非病例
疑似病例
Suspect
可能病例 Probable 特异性

案例1：甲氨蝶呤事件【案情介绍】2007年7月6日，国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告。

患者使用了标示为上海医药有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤后，出现下肢疼痛、麻木，继而萎缩，无法直立和正常行走等神经损害症状。

2007年8月，北京、安徽、河北、河南等地医院使用上海华联药品后也陆续发生不良反应，涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。

不良反应发生后，卫生部、国家食品药品监督管理局组成调查组对该厂的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引起的药物损害案件进行调查，发现造成这一不良事件的原因为华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批号被污染，从而引起全国上百名白血病患者下肢伤残。

【问题讨论】1.上述案例属于何种性质的案件？2.你认为上述违法行为适用《药品管理法》及其实施条例中的哪些条款与规定？3.你认为违法者应当承担何种法律责任？【案例分析】1.《药品管理法》第四十八条规定被污染药品按假药论处，案例中多个批次药品被污染，因此属于生产销售假药行为。

2.违反了《药品管理法》第四十八条：禁止生产、销售假药；第七十四条：企业生产销售假药情节严重的；第七十六条：从事生产、销售假药情节严重的企业，其直接负责的主管人员和其他直接负责人员；第九十三条：药品生产、经营企业、医疗机构违反本法规定，给药品使用者造成损害的。

3.根据《药品管理法》第七十四条和第七十六条相关规定，违法者应当承担下列责任：（1）没收假药和违法所得，并处药品货值金额2-5倍罚款（2）撤销药品批准证明文件，吊销许可证（3）直接负责的主管人员和其他负责人10年内不得从事药品生产、经营活动（4）对生产的原材料、包材、设备予以没收（5）依法承担刑事责任案例2：欣弗事件【案情简介】2006年7月27日，国家食品药品监督管理局接到青海省药品监督管理局报告，西宁市部分患者在使用某药厂生产的“欣弗”后，出现了胸闷、心悸、心慌、寒战、肾区疼痛、腹痛、腹泻等症状。

甲氨蝶呤事件：医院不能是防药害唯一闸门2007年09月24日12:37[我来说两句(6)] [字号：大中小]来源：健康报作者：王乐民谭嘉甲氨蝶呤事件历时近两个月的调查、检验、分析后，9月14日，上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂因被检出含有其他成分，被公布于众。

在查处过程中，像齐二药事件、欣弗事件一样，医生、医疗机构这一药品流通的最后关口，为防止药害蔓延又发挥了至关重要的作用。

揭开假药真面目今年7月底，国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告，一些白血病患者在使用上海华联制药厂生产的甲氨蝶呤注射液后出现行走困难等神经损害症状。

国家食品药品监督管理局和卫生部随即组织专家对相关不良事件病例进行调查和分析。

7月30日，上海华联制药厂070405B、070502B两个批号注射用甲氨蝶呤（5mg）被暂停用于鞘内注射。

药品检测机构同时对甲氨蝶呤注射液展开分析检验。

但不良事件进一步恶化。

8月，北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告陆续上报到国家药品不良反应监测中心。

此时，发生不良事件的药品已涉及上海华联甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。

8月30日，国家食品药品监督管理局和卫生部决定，暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射，被禁范围进一步扩大。

而此时，不良事件原因依然没有调查清楚。

9月5日，为防止不良事件的进一步扩大，国家食品药品监督管理局和卫生部决定，暂停上海华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷的生产、销售和使用。

9月14日，药监、卫生部门的联合专家组终于查明，上海华联甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关。

而根据《药品管理法》“药品所含成分与国家药品标准不符合”等假药的定义，上海华联这两种药品都属于假药。

关于上海华联制药厂甲氨蝶呤药物损害事件的思考
上海华联制药厂甲氨蝶呤药物损害事件引发了诸多思考。

首先，这次事件暴露了制药行业监管存在的漏洞和不足之处。

监管部门应加强对制药企业的监管力度，确保药物质量和安全。

其次，制药企业应加强自我监管，提高药物品质和安全性。

他们应设置完善的质量控制体系，加强药物生产过程的监测和验证，确保不会出现类似的事故。

再次，事件暴露了信息透明度不足的问题。

公众应获得药物质量和安全方面的更多信息，以便能够做出明智的药物选择。

制药企业应主动公开相关信息，加强与公众的沟通和信任。

此外，政府应加强对制药企业的监管，建立更加严格的药物安全标准和评估体系。

同时，对于制药企业存在的违法违规行为应坚决查处，严惩不贷，以警示其他企业不敢踰越法律底线。

最后，公众自身也应增强自我保护意识和能力，提高对药物安全的警觉性，通过选择合法合规的制药企业和药物，确保自身用药安全。

总之，上海华联制药厂甲氨蝶呤药物损害事件应引起我们对制药行业监管、企业自律、信息公开、政府监管和公众保护意识的思考，促进行业全面提升，确保药物安全和公众健康。

2017 年历史版本 新版 GMP 问答汇总 页面；有个问答很全面的解释了共线生产的可行性评估。 问：无菌药品需共线生产时，可行性评估应考虑哪些方面？
答：新修订药品 GMP 第四十六条（一）至（六）对生产区厂房、生产设施和设 备作了明确的规定。建议从以下方面进行评估： (1)、共线系指药品生产中，有多个产品使用共用的厂房、设施、设备等情况。 (2)、四十六条明确规定：（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青 霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采 用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当 保持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并符合要求，排风口应当远离其 他空气净化系统的进风口；（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品 必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格 分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施 （如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必 要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五） 用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经净化处理。 (3)、共线生产的风险评估，应根据实际产品的具体问题，做具体分析； (4)、对于（二）、（三）、（四）以外产品，可参照以下几个方面进行评估： ① 拟共线生产品种的特性，如：
产品共线风险评估案例分析 起因：药害事件 甲氨蝶呤事件
事件简介： 2007 年 7 月 6 日,国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院 的药品不良反应报告：一些白血病患儿使用上海医药（集团）有限公司华联制药 厂（以下简称“上海华联”）生产的部分批号的注射用甲氨蝶呤后出现下肢疼痛、 乏力、进而行走困难等症状。8 月 30 日和 9 月 5 日，国家局和卫生部再次联合 发出通知，决定暂停生产、销售和使用“上海华联”所有批号的甲氨蝶呤和阿糖 胞苷。 国务院指示卫生部和国家局联合成立工作组，会同上海市卫生和药监部门，共同 对“上海华联”有关药品的生产、运输、储藏、使用等各个环节存在的问题开展 深入调查。 9 月 14 日，药监、卫生部门的联合专家组基本查明，华联制药厂在 生产过程中 , 现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿 糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染 , 造成重大的药品 生产质量责任事故。混入的长春新碱注入体内后 , 对身体的中枢神经系统造成 严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无 法直立和正常行走。12 月 12 日，国家局新闻发布会上新闻发言人颜江瑛宣称 , “上海华联”在前期调查和公安侦察过程中有组织地隐瞒违规生产的事实。 危害后果：造成全国多地区总计 130 多位患者 , 受到严重的神经系统和行走功 能损害。 处理结果： 吊销“上海华联”持有的《药品生产许可证》，没收违法所得，并给予《药品管 理法》规定的最高处罚。相关责任人被依法追究刑事责任。上海市政府责成上海 医药（集团）成立安抚与理赔工作小组 , 启动相关赔付工作。2008 年 3 月，国 家局注销“上海华联”所持有的药品批准文号。 事件反思： 上海市药监局对问题批次产品按照法定标准进行检验，检验是合格的；因为法定 标准没有交叉污染的物质检测；这个案例告诉我们，质量控制是有局限性的，并 不能说“符合质量标准的是没有问题的。”所以生产控制必须从 GMP 上重视。 情景：申请上市许可的共线问题

上海华联药厂因甲氨蝶呤事故被吊销生产资格昨天，国家食品药品监督管理局公布了有关部门对上海甲氨蝶呤药物损害事件的处理结果：上海华联制药厂因生产数批次劣药甲氨蝶呤及阿糖胞苷，导致全国上百位白血病患者下肢伤残，最近已被依法吊销生产药品的资格，即该厂所持有的《药品生产许可证》。

307医院血液科，一位女性患者因为注射甲氨蝶呤导致生活无法自理。

本报记者杨杰摄药厂操作人员出错致药品被污染昨天上午，来自上海市药监局向国家药监局的最新报告显示：上海医药(集团)上海华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷药物损害事件，属于重大药品生产质量责任事故。

其原因现已基本查明———华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染；华联制药厂有关责任人在前期的卫生部与国家药监局联合调查组调查期间，以及后期的公安机关侦察中，有组织地隐瞒违规生产的事实。

药厂被处以《药品管理法》规定的最高处罚针对调查结果，上海市药监局昨晨向国家药监局报告，已依法吊销上海华联制药厂所持有的《药品生产许可证》，没收全部违法所得，并对其处以《药品管理法》规定的最高处罚。

同时，上海市公安机关已对相关责任人实行了刑事拘留，并将依法追究其刑事责任。

安抚与理赔工作小组启动相关赔付工作同时，上海方面表示，上海市政府已责成上海医药(集团)成立安抚与理赔工作小组，启动相关赔付工作;卫生部门则继续开展患者的治疗工作。

卫生部门在药害事故发生后，为受害患者派出的神经内科专家诊断表明：混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂，在注入患者体内后，对身体的中枢神经系统造成了严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。

“几种药品挤在一条生产线上生产”调查12月6日傍晚，位于上海共和新路1405号的上海华联制药厂，一片寂静。

厂门口已没有任何挂牌，厂院内了无人声。

政策法规关于暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷生产、销售和使用的通知国食药监电[2007]28号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）、卫生厅局：根据国家药品不良反应监测中心报告，在上海等地部分白血病患者鞘内注射上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷后，发生神经受损、下肢无力、尿潴留等不良事件。

为保证公众用药安全，防止不良事件的进一步扩大，根据《药品管理法》的相关规定，国家食品药品监督管理局和卫生部决定，暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷（均为冻干粉针剂）的生产、销售和使用。

请立即通知辖区内有关药品生产、经营和使用单位。

国家食品药品监督管理局中华人民共和国卫生部二〇〇七年九月五日关于修订盐酸丁咯地尔制剂说明书的通知国食药监注[2007]331号各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：根据盐酸丁咯地尔制剂临床使用中出现的不良反应，尤其是过量使用后易出现严重不良反应的情况，为增加临床使用的安全性，国家局决定对盐酸丁咯地尔制剂说明书进行修订。

现将有关事宜通知如下：一、盐酸丁咯地尔口服制剂说明书【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药物过量】项按照附件1内容修订。

二、盐酸丁咯地尔注射剂说明书【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【药物过量】项按照附件2内容修订。

三、盐酸丁咯地尔缓释/控释制剂说明书【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【药物过量】项按照附件3内容修订。

四、请通知辖区内药品生产企业按照要求尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。

相关药品生产企业还应主动跟踪盐酸丁咯地尔制剂临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。

附件：1．盐酸丁咯地尔普通口服制剂说明书修订内容2．盐酸丁咯地尔注射剂说明书修订内容3．盐酸丁咯地尔缓释/控释制剂说明书修订内容国家食品药品监督管理局二〇〇七年六月十三日附件1：盐酸丁咯地尔普通口服制剂说明书修订内容【用法用量】丁咯地尔使用有一定的危险性，必须考虑患者的肾功能情况使用，并严格遵守下列使用方法。

２ ０ １４年
７月 第 ７期
一
近年来 ， 药品安全事件此起 彼伏。备 受关注 的上海 医药 （ 集 团） 有 限公 司华 联 度压低生产成本 ， 争取利润空间 。近年来 ， 一方面各种原材料涨价 ， 制药成本不 断上 制药厂 因甲氨蝶呤药物损 害事件 受到严惩 ： 国家食 品药 品监督管理局依法注销该 药 升 ； 另一方面国家多次药品降价 ， 也使 药厂利润 不断缩水 。于是 ， 为 降低生产 成本 ，
厂相关 品种 的药 品批 准文号， 其《 药 品生产许 可证 》 已被 吊销。 多种药品共用一条生产线 ， 而企业又放松 了流程管理 ， 缩 减必要 的操作 程序 。而 药 药品安全是人命关 天的大事 ， 药品从研发 生产到 患者服用 过程 中 ， 任 何一个 环 品是特殊商 品， 生产企业 ｌ ％的疏忽 ， 就可能对生命健康带来 １ ０ ０ ％ 的隐患 。 节出现 问题 ， 安全链条都会断裂 。在市场经 济的大环境 下 ， 制药企 业在追 求利 润的 ２ ２ 信 息 公 布 的 不 完 全 化 同时 ， 还对社 会承担一定的责任 。 美 国药 品说 明书 的“ 不 良反应 ” 一项 写得尽 可能详 细 ， 即使某些 不 良反应 的病 １ 上海华联制药厂的违规行为 例十分罕见 ， 也会 把它列在说明 书中， 但 在我 国的一些 制药 企业 ， “ 不 良反应 ” 一 项 药 品是特殊商 品， 即使生产企 业有微 小 的疏忽 ， 也 会给 患者 带来 严重 的损 害。 写得尽可能简单 。 回看 甲氨蝶呤 药物损 害事件， 究其原 因是企 业违规操作 ， 使 部分批 次产 品中混入 了 ２ ． ３ 企业 责任感的缺失 微量硫酸长春新碱 （ 一种 不能用于鞘内注射的抗肿 瘤药物 ） 。根据药 品生产质量 管 美 国的不 良反应病例报告 ６ ０ ％至 ７ ０ ％来 自企业 ， 我 国去年 收到的不 良反应 病 理规范 （ Ｇ Ｍ Ｐ ） ， 发现上海华联制 药厂有 多处违规行 为。 例报告只有 ６ ７ ％来 自药 品生产 、 经 营企业 ， ９ ２ ． ５ ％是 由医 院提供 的。当连 续发 生 １ ． １ 生产管理方面 的药品质量问题都在 医疗一个环节被发 现， 这就表 明企业 的药 品质量控 制系统仍 不 从生产管理上看 ， Ｇ Ｍ Ｐ第七十条规 定 ， 为防 止药品被 污染 和混淆 ， 生 产前应 确 能很好地发挥作用 。在 医疗环节发现 这些问题 具有一定的滞后性 ， 因为一旦临床 发 认无上 次生产遗 留物。Ｇ Ｍ Ｐ第七 十三条规定 ， 每 批药品 的每一生产 阶段完成后 必 现就 已经造成 了伤害 。制药 企业应该 防患于未然 ， 在药 品上市 前 ， 不 仅要严 格执 行 须 由生产操作人 员清场 ， 填写清场记录 。据 调查 ， 上海华联 制药 厂的几种 抗肿瘤 药 国家规定检验项 目， 更有责任 、 有 意识根 据本厂的实际生产情况 ， 做 一些 必要的有 针 物是使用 同一条生产线 ， 这在业 内是被认可 的生产流程 。但 监督检查人员 的失 职和 对 性 的 补 充 检 验 。 清场操作 的不 规范 ， 使生产线上药物更换环节 出现漏洞 ， 导致药 品被 污染 。 ２ ． ４ 检验技术 和制度 的不完善 １ ２ 质量管理方面 为何药 品甲氨蝶 呤在 出厂时无 法检测出 问题 ， 不 少人对 此心存 疑问 。据 了解 ， 从质量管 理上看 ， Ｇ Ｍ Ｐ第七十五 条规定 ， 质 量管理 部门有对 物料 、 中间产 品和 按照 目前 国内的检测手段 ， 一般只检测 甲氨 蝶呤的浓度 含量 ， 无法针 对性 地分析 其 成品进行取样 、 检验 、 留样 ， 并 出具检验报告 的职 责。这一 环节做好 ， 可降低 假药 、 劣 余成分。这个 问题也反映在事后调查 过程中 ， 专家 的调查历 时近两个 月仍 未能发 现 药进入市场流通 的可 能性 ， 为消费者的健康多筑一道保 护屏 障。可能 由于企业 内部 原因 。这从一方面突显 了我 国药 品质量控制系统 的不健 全。药 品检 测机 构可利 用 检验制度 和技 术的不 完善 ， 致使上海华联制药 厂没有把好 这道关卡。 监督员 以及药 品评价部 门提 供的信 息 ， 对一 些高风险 品种采取 有针对 性的检 验 ， 而 １ ． ３ 投 诉 与 不 良反 应 报 告 方 面 不仅仅是常规检验 ， 这将有利于弥补 目前药 品质量控制 系统中存在 的不足。 方 法 和 建 议 ・ 从投诉 与不良反应 报告来看 ， Ｇ Ｍ Ｐ第八十一条规定 ， 对 用户 的药 品质量投诉 和 ３ 药 品不 良反应应 详细记 录和调查处 理。Ｇ ＭＰ第八十 二条规定 ， 药 品生产 出现 重大 要切实保 障食 品药 品安全 ， 光靠企业 自律是远远不够 的。除了增强企业社会 责 质量 问题 时 ， 应及时 向当地药 品监督管理 部门报告 。但 在卫 生部 、 国家 药监局联 合 任这样的“ 软约束 ” 外， 行政 、 司法等刚性约束不 可或缺 。这 就要求 国家 职能部 门制 调查组 的前 期调查 中 ， 以及上海市公安部 门的后期侦 查 当中， 上 海华联 制药厂 的有 定一套高效 的预 防、 监管 、 奖罚制 度并有力执行 ， 尤其应 提高对 造假者 的惩罚 力度 ， 关负责人有组 织地 隐瞒了违规生产 的事实 。甚至 ， 上海 医药 （ 集 团） 有 限公 司曾数 加大其违法犯罪成本 ， 使法律 的震慑力能保 障人们 的生命 健康。 次发 布公 告 ， 声称经反复检验 ， 产品的质量没有 发现异 常。企业 这种缺 乏社会 责任 金融业通过建立个人信用记 录进 行放贷的风险控制 ， 制药业也 可采取类似 的行 为 。由政府牵头 ， 组织建立一个医药诚信体系 ， 制假售假者 将被记 人“ 黑名 单” 在 网 感和诚信 的行为 ， 致使其他批 次药 品继续 流通 ， 给消费者带来 了不必 要的损 害。 ２ “ 甲氨蝶 呤” 事件背后的潜在问题 上公布 ， 不 良记录将伴随终生 。同时 ， 加强失信信息共享 ， 将相 关信 息提供给省 纠风 ２ ． １ 价 格 竞 争 的激 烈 办、 药品招投标单位 、 卫生 系统和为该企业提供贷款的金融机构 ， 以规范医药系统 的 目前 ， 我国６ Ｏ Ｏ ０多家药厂生产的 １ 万多种药 品中， 仿 制药 占 ９ ０ ％， 处于药 品市 诚 信 行 为 。 场的中端和低端 ， 它们 的竞争武器 是价格低廉 。低价竞争迫使药品生产企业最 大限

药品质量安全事故案例及分析某制药厂甲氨蝶呤药物损害事件的“主角”受到严惩：国家食品药品监督管理局日前发布信息，注销这家药厂相关品种的药品批准文号，其《药品生产许可证》已被依法吊销2007年7月，国家药品不良反应监测中心陆续接到报告，广西、上海部分医院的白血病患儿出现下肢疼痛、乏力、行走困难等不良反应症状。

他们都使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的两个批号的注射用甲氨蝶呤。

“这些患者大多在腰椎鞘注中使用了甲氨蝶呤，用于杀灭脑部白血病细胞。

”中华医学会儿科分会血液学组副组长、上海儿童医学中心血液肿瘤科顾龙君主任医师是此次事件的会会儿科分会血液学组副组长、上海儿童医学中心血液肿瘤科顾龙君主任医师是此次事件的会诊专家之一。

据介绍，甲氨蝶呤是全球较早用于白血病治疗的药物之一，已有半个多世纪的历史。

上海某制药厂则是我国甲氨蝶呤原料和制剂的主要生产厂家。

尽管在初步调查中，甲氨蝶呤药品本身未发现异常，但不良反应的范围进一步扩散，北京、安徽、河北、河南等地都出现了类似的患者，不良反应的药品也增加到了注射用甲氨蝶呤、注射用酸阿糖胞苷两种。

最终真相被查明：现场操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷等批号药品中，导致多个批次的药品被硫酸长春新碱污染，造成“重大的药品生产质量责任事故”。

而相关人员隐瞒了违规生产的事实这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质量责任事故”。

这起造成上海、北京、安徽等地众多白血病患者药物损害的事件，并认定为“重大的药品生产质量责任事故”。

国家食品药品监督管理局日前发布信息，注销这家药厂相关品种的药品批准文号，其《药品生产许可证》已被依法吊销专家指出，“这又是一个违规操作，又是一个不应该发生的疏忽！”食品药品安全关系着人们的生命健康，近年来国内药品安全事件时有发生，而“违规操作”屡屡成为引发此类事件的“导火索”。

“违规操作”导致药品安全事件，首先暴露出药品生产企业社会责任意识的淡漠。

弗里德 曼说 ：” 企业 的责任就 是使利 润
最 大 化 。 但 这 种 商 品 经 济 时 代 的 格 ” 言 显 然 不 能 适 应 市 场 经 济 时 代 的 当 下 。 企 业 生 存 的 底 线 探 究 药 害 频 发 的 深层 次 原 因 ， 们 发 现 企 业 之 所 以 牺 我
维普资讯
情况。
现 问题 。
其 时 ，国务 院 指 示 卫 生 部 和 国家 药 监 局 联 合 成 立 工 作 组 ， 上 海 市 卫 生 和 与 药 监 部 门 ， 同对 上 海 华 联 制 药 厂 有 关 共 药 品 的 生 产 、运 输 、储 藏 、使 用 等 各 个 环 节 存 在 的 问 题展 开 深 入 调 查 。
责成上 海 医药集 团公 司成立 安抚 和赔
偿 工 作 小 组 现 在 已 经 启 动 相 关 赔 偿
工作。
应 市场 的变 化 ，但很 多企 业仍 然难 以
获 得必要 的利润 。 首 先 连续 的药 品降 价 直 接 剥 夺 了 制
药 害 ：压 力 下 的 人 祸
当 我 们 搜 索 类 似 事 件 时 会 发 现 人 们 已 经 习 惯 了 把 这 样 的 事 故 称 为 ” 害” 药 。从 “ 二 药 ” 到 ” 弗 一 齐 欣 件 件 触 目惊 心 的 事 故 让 救 命 的 药 品 变成 了 害 人 的毒 药 。 很 多 因 素 可 导 致
的销 售 和使 用 ， 并要 求广 西 区局 和 上 海 市 局 组 织 专 家 进 行 关联 性 评 价 。 ７月 ９日 ，卫 生 部 发 出 紧 急 通 知 ．
要 求医疗机构立即暂停使用华联制药该 批号 的注射用 甲氨喋呤 ． 并做好 已使用 该产 品患者 的临床观察和随访记录。