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医学ICI方案1. 简介医学ICI（Immunotherapy Checkpoint Inhibitor）方案是一种靶向免疫治疗策略，旨在利用人体自身的免疫系统来对抗癌症。
ICI方案通过抑制癌细胞和免疫系统之间的抑制因子，激活免疫系统，增强对癌细胞的攻击力。
本文将介绍医学ICI方案的原理、应用范围以及可能的副作用。
2. ICI方案的原理ICI方案的核心原理是通过抑制免疫系统的“抑制剂”，激活免疫系统。
免疫系统中存在一些受体，如PD-1（Programmed cell death-1）、CTLA-4（Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4）等，它们的功能是抑制免疫反应，以防止自身免疫反应过度活跃而导致自身组织受损。
然而，某些癌细胞利用这些抑制因子来规避免疫系统的攻击，从而增加其对免疫细胞的抵抗能力。
ICI方案通过使用PD-1或CTLA-4的抗体来抑制这些抑制因子的作用，从而解除免疫系统的抑制，增强免疫系统对癌细胞的攻击力。
具体来说，ICI方案可以通过以下几个方面发挥作用：•抑制肿瘤免疫逃逸机制：癌细胞常常通过表达PD-L1（PD-1的配体）来抑制免疫细胞的攻击。
ICI方案中的抗体可以与PD-L1结合，阻止其与PD-1的结合，从而阻断肿瘤免疫逃逸机制。
•激活肿瘤特异性T细胞：ICI方案可以激活被抑制的肿瘤特异性T细胞，增加其杀伤癌细胞的能力。
•增强免疫记忆效应：ICI方案可以促使免疫系统形成对癌细胞的持久性免疫应答，提高治疗效果的持续性。
3. ICI方案的应用范围ICI方案可以应用于多种癌症治疗中，特别是那些难以通过传统化疗、手术或放疗获得满意疗效的患者。
目前，ICI方案已被广泛应用于以下几种癌症的治疗中：1.皮肤黑色素瘤：ICI方案已成为晚期黑色素瘤的首选治疗方法，可以明显延长患者的生存期。
2.肺癌：ICI方案可用于治疗NSCLC（非小细胞肺癌），尤其是PD-L1表达高的患者。
肿瘤靶向免疫治疗严重不良反应管理策略大集合一文理清肿瘤靶向免疫治疗严重不良反应管理策略！靶向、免疫治疗已经在抗肿瘤治疗中发挥了巨大作用，但是作为临床医生，除了要监测药物疗效以外，不良反应的正确管理也是非常重要的一环。
要疗效也要安全，那么分子靶向药物治疗中出现的间质性肺炎（ILD）该如何处理？使用免疫治疗出现了不良反应怎么办？来自广州医科大学附属第三医院的王懿春教授对此进行了详解。
靶向治疗相关性ILD如何处理？❶什么是ILD？ILD是一组主要累及肺间质、肺泡及支气管的肺部弥漫性疾病，以活动性呼吸困难、X线胸片弥漫性浸润阴影、限制性通气障碍、弥散功能降低和低氧血症为临床表现的不同种类疾病群构成的临床-病理实体的总称。
很多药物均可引起药物性的间质性肺炎（DILD），其中抗肿瘤药物是最常见的药物之一。
如今肿瘤分子靶向药物广泛应用于临床，显著改变了某些类型肿瘤的临床治疗效果，显示了良好的应用前景。
然而随着肿瘤发病率的升高、靶向药物应用范围的不断扩大以及新型靶向药物出现，相关的ILD也越来越多见。
NR: Not report；PS: Performance score 体力状况评分对此临床数据，王懿春教授总结：虽然使用肿瘤分子靶向药物的病人ILD发病率较低，但致死率非常高，临床上需要加以关注。
❷如何诊断药源性ILD病人？药源性ILD的诊断标准主要参考以下特征：（1）用药史；（2）用药早期出现的肺部临床表现、影像学表现及病理表现；（3）排除其他不是ILD的肺部病变；（4）停药后患者症状；（5）再次用药再发ILD。
王懿春教授还表示，最关键的一点是排除诊断。
需要关注与ILD 表现类似的鉴别诊断主要是：肺部感染、肿瘤进展、充血性心力衰竭、肺栓塞/肺梗死、先前存在的间质性肺炎、放射性肺炎。
同时，王懿春教授也与我们分享了化疗所致间质性肺炎的四种典型的CT表现，并表示：诊断药源性ILD病人需结合影像学专家的意见。
❸如何治疗药源性ILD病人？对于药源性ILD，王懿春教授表示目前没有很特别的疗法，但以早发现、早诊断、早停药为原则，并且要让患者了解ILD的患病风险。
肿瘤免疫治疗简史、免疫系统抗癌症机制、抗肿瘤免疫反应治疗靶点及细胞类型目录一、研究背景二、T细胞上的免疫抑制分子三、T细胞上的免疫刺激分子（ICs）四、NK细胞上的免疫刺激分子（ICs）五、细胞免疫治疗六、来自ICB和CAR-T细胞的免疫治疗生物标志物七、其他类型的免疫疗法八、靶向抑制性的肿瘤微环境九、结论和展望癌症是高度复杂的疾病，其特点是不仅有恶性细胞的过度生长，而且有免疫反应的改变。
免疫系统的抑制和重新编程在肿瘤的发生和发展中起着关键作用，免疫治疗的目的是重新激活抗肿瘤免疫细胞，克服肿瘤的免疫逃逸机制。
有证据表明，多种免疫治疗方法的结合可能是提高治疗效果的途径之一。
肿瘤免疫治疗的总体临床反应率仍有待提高，这就需要开发新的治疗方法和生物标志物。
从过去临床和基础研究的成功和失败中学习，对于未来研究的合理设计至关重要。
研究背景肿瘤免疫治疗的历史：1974年，白细胞介素（IL）-2被发现在T细胞分化和生长中起着至关重要的作用。
T细胞的激活是抗病毒和抗肿瘤适应性免疫中的一个关键事件，它主要是通过双信号途径完成的。
第一个信号是抗原特异性信号，包括T细胞表面受体（TCR）与抗原肽-主要组织细胞复合体（MHC）的特异性结合。
第二个信号是由T细胞与抗原提呈细胞（APC）表面的刺激分子（CMs）的交流介导的。
在确定了负责抗原识别的T细胞受体（TCRs）后，1986年，科学家们发现了在活化T细胞上表达的分子CD28。
随后，人们发现T 细胞的激活需要来自TCR和CD28的信号，此后CD28被命名为 "共刺激分子"。
Pierre Golstain的团队发现了一种与CD28结构相似的蛋白质；它被命名为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），并被假设为一种潜在的T细胞激活分子。
1994年底，Allison团队报告了阻断CTLA-4可以增加T细胞的抗肿瘤活性和抑制肿瘤生长的突破性发现。
因此，第一次证明了抑制一种负性免疫调节剂可以抑制肿瘤的发展；这种方法后来被Allison命名为 "免疫检查点阻断"（ICB）。
在很大程度上取决于初始疾病分期和切除后的手术切缘状态.在辅助治疗中，可考虑米托坦单药给药或与细胞毒性化疗联用，以改善结局.米托坦是目前唯一获批的肾上腺索溶解剂，但在晚期ACC中疗效有限，客观缓解率（ORR）约为24%β由于这一治疗策略仍不令人满意，因此迫切需要新的治疗方案来提高生存率和降f氐复发风险。
研究者就ACC的分子基础、从多学科角度制定治疗决策的临床方法，以及在晚期ACC治疗中使用免疫检查点抑制剂（IQ）和靶向治疗的新数据进行了叙述性综述.分子病理学ACC的分子发病机制以多种致癌过程为标志（表1）.其中许多相关突变导致环磷酸腺昔（CAMP）信号通路失调和生长因子异常表达，从而激活Wnt∕β-catenin通路（图1）。
Table1.SummaryofthemostcommonmolecularmutationsandPalhWaVSSACC.TyPC Gcnc RoleTumor TP53∣1∣1Cyclearretandrqκιιrdamage；suppressor PhCCcellinJstateofscnc⅛rcnccRCF orinduceApoptosisPRKAR1A(I2∣DNAdamagePpo nS Cιndικ*nonofPr(IaPoPhlnC‰ιgnakMENl∣13∣HiSEnCmodifkationandepigeneticKrnCregulationthrough⅝cvcralpathway%;controlCCllU1.IrproliferationOfκogenr⅜IGF-IlI H,15J DownregubtM)noftrαn*Mr11ptMinfactorsGrowth VEGFREGHU l>∙r<>Mne∙kιnakc*cc)uplcdreceptor-factors TGFWTGF・mediatedcelluhrproliferation.β1∕FGF-2∕survival,angi<>gcncsts v apoptoii¼interleukins∣16∣resistIfKc,andmetastasisDNA Various(iηSiICtKingoftumor⅝uρpfc¼stυrgcnc⅜anWor Mtivauonc√oncogenesmethyla-tionandCptRCflCtiCSSignaling WnuBQEin ActivationOfgenesofpro-growthmolecule%pathway11S∣andpro-proliferationgene%表1肿瘤抑制基因：TP53基因：TP53位于17p13内，在调节各种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、DNA 修复和凋亡.约70%的TP53胚系突变与1.i-FraUmeni综合征相关，而1.i-Fraumeni综合征使个体易患包括ACC在内的各种癌症。
肿瘤综合治疗名词解释肿瘤综合治疗是指综合运用多种治疗手段和方法对肿瘤进行全面、系统、个体化的治疗。
该治疗方法依据肿瘤的类型、分期、患者的个体特征和治疗反应等，结合不同的治疗手段和方法，旨在提高治疗效果，延长患者生存时间，改善生活质量。
1.手术治疗：手术治疗是通过外科手段切除肿瘤组织来达到治愈或缓解的目的。
手术治疗可分为根治性手术和姑息性手术。
根治性手术旨在切除全身化疗和放疗无法彻底控制的肿瘤，以提高治疗效果和生存率。
姑息性手术则是为了减轻疼痛、缓解症状和改善生活质量。
2.化疗：化疗是通过使用抗癌药物来干扰和抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
化疗可通过静脉注射、口服或局部给药的方式进行。
化疗常作为综合治疗的一部分，可以用于术前的肿瘤缩小，减少手术难度；术后的辅助治疗，减少复发和转移的风险；以及晚期或转移性肿瘤的姑息治疗，缓解症状和提高生活质量。
3.放疗：放疗是利用高能射线照射肿瘤组织，破坏肿瘤细胞的DNA和染色体结构，从而达到控制肿瘤生长和扩散的效果。
放疗主要有外照射和内照射两种形式。
外照射适用于肿瘤局部控制和辅助治疗，内照射适用于小范围内部肿瘤灭活。
放疗可以作为手术的辅助治疗，也可以单独应用于不能手术的患者，尤其是晚期肿瘤患者。
4.靶向治疗：靶向治疗是根据肿瘤细胞的遗传学和生物学特征，通过作用于特定的分子靶点，阻断肿瘤细胞生长的信号途径。
靶向治疗药物通常是抗体、小分子激酶抑制剂或抑制细胞凋亡的药物。
靶向治疗可以减少正常细胞的损伤，降低治疗毒性，并提高治疗效果。
5.免疫治疗：免疫治疗是通过调节患者自身免疫系统来抑制肿瘤生长和扩散。
免疫治疗方法包括使用细胞免疫疗法、肿瘤疫苗和免疫检查点抑制剂等。
细胞免疫疗法主要包括CAR-T细胞疗法和CIK细胞疗法，通过患者自身或捐赠者的T细胞改造或扩增，来攻击和杀死肿瘤细胞。
肿瘤疫苗则是激活患者自身免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答，起到预防和治疗肿瘤的作用。
免疫检查点抑制剂则是通过抑制免疫系统上的负调节分子，解除免疫抑制，以增强对肿瘤的免疫攻击。
肿瘤免疫治疗中的FCY受体和免疫调节抗体细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1 (PD-I)作为抗肿瘤免疫的负调节因子的发现促进了许多免疫调节抗肿瘤药物的开发。
临床前研究表明，基于免疫球蛋白G (IgG)疗法的疗效不仅取决于其阻断或结合靶点的能力，还取决于抗体的Fc片段及其与FCY受体(F CY R S)的相互作用。
Fc-FcY R相互作用对肿瘤靶向抗体的活性至关重要，如利妥昔单抗、曲妥珠单抗和西妥昔单抗，其中肿瘤细胞的杀伤至少部分是由于这些机制。
然而，我们对这些免疫调节抗体的这些相互作用如何增强抗肿瘤免疫的理解仍然知之甚少。
因此，进一步了解评估IgG亚类、遗传多态性的影响，以及这些抗体作用机制的临床前和临床研究之间的转化，有助于我们进一步提高这些治疗药物的疗效。
IgG 与FCyR抗体是免疫球蛋白超家族的成员，在结构上由两个结构域组成：负责抗原识别的结合结构域(Fab)和与FC受体(FCRS) 结合的FC结构域。
Fab包括轻链和重链的互补决定区(CDR), 该互补决定区包含六个决定抗原识别的高可变区。
Fc区由重链α链、5链、£链、Y链或μ链组成，分别存在于IgA、IgD. IgE. IgG和IgM中，定义了抗体同种型。
FCRS有三种类型：I型，包括典型的FCY受体；∏型，其含有C型凝集素受体如CD209和CD23；以及分别负责维持抗体半衰期和降解的细胞内受体新生FC受体(FcRn)和TRlM-21。
IgG亚类抗体由于其强大的效应器功能和易于生产而在临床上应用最广泛。
IgG根据结构和与F CY R S亲和力可以分为不同的亚类。
在人类和小鼠中，有四个亚类：hlgGh hI g G2. h⅛G3 和h⅛G4,以及mlgGl. m⅛G2a∕c. m⅛G2b 和m⅛G3 o 不同亚类的活性和与FcvRs的结合主要由较链区长度和存在的二硫键数量的差异驱动。
在临床上，MgGl. h⅛G2和hI g G4已经在治疗癌症方面得到广泛且非常成功的应用。
血液系统疾病免疫治疗血液系统疾病是指影响血液造血和免疫系统功能的一类疾病，包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症等。
传统的治疗方法如化疗、放疗和手术等在一定程度上能够控制疾病的进展，但其疗效和安全性通常受到限制。
近年来，免疫治疗作为一种新兴的治疗策略，正在为血液系统疾病的患者带来新的希望。
一、免疫治疗的原理免疫治疗利用机体自身的免疫系统，通过激活、增强或改善免疫应答，以抗击癌细胞或恶性肿瘤。
免疫治疗的关键是激活和增强免疫细胞的杀伤功能，同时降低免疫耐受并提高疫苗效果。
主要的治疗手段包括细胞免疫疗法、抗体免疫疗法和疫苗免疫疗法。
细胞免疫疗法通过激活和增强机体的T细胞、NK细胞等免疫细胞，使它们具备更强的杀伤能力。
具体手段包括细胞因子疗法、淋巴细胞输注等。
抗体免疫疗法是利用特异性抗体靶向癌细胞，激活机体的免疫系统来攻击癌细胞。
具体手段包括单克隆抗体疗法、嵌合抗体疗法等。
疫苗免疫疗法是通过给机体注射活性疫苗，激活和增强机体的免疫反应，抑制肿瘤的生长和扩散。
具体手段包括多肽疫苗疗法、基因疫苗疗法等。
二、免疫治疗在白血病中的应用白血病是一类以异常增生和累及造血系统的恶性肿瘤，免疫治疗在其治疗中显示出了显著的作用。
一种主要的免疫治疗方法是通过采集患者自身的T细胞，经过外源性基因修饰，使其具备特异性和增强杀伤力，再输回患者体内，达到杀伤癌细胞的效果。
这种方法被称为CAR-T细胞免疫疗法。
近年来，CAR-T细胞在白血病治疗中的应用取得了巨大的突破，许多患者因此获得了长期的缓解。
此外，抗体免疫疗法也在白血病的治疗中显示出了较好的效果。
通过靶向表面特异性抗原的抗体，抑制白血病细胞的生长和扩散，提高患者的生存率。
三、免疫治疗在淋巴瘤中的应用淋巴瘤是一类发生在淋巴组织的肿瘤，免疫治疗已经成为淋巴瘤的一线治疗方法。
首先，抗体免疫疗法在淋巴瘤的治疗中起到了重要作用。
通过靶向细胞表面特异性的抗体，激活机体的免疫系统，抑制和杀伤淋巴瘤细胞。
中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2023）要点胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌，约占所有消化道恶性肿瘤3%,近年来发病率呈上升趋势。
50%的胆道恶街中瘤病人在确诊时已为进展期生存期＜1年。
仅有10%左右的病人就诊时具有手术机会，术后1年内的转移复发率高达67%,5年生存率为5%〜15%o第一部分分子诊断篇1胆道肿瘤病理组织学分类胆道恶性上皮性肿瘤构成了胆道恶性W瘤的主要类型（表1）,胆管腺癌或胆囊腺癌占主要部分。
2019年WHO病理学分类标准中将胆囊及胆管系统腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤等良性肿瘤归于癌前病变。
2胆道恶性W瘤分子病理学研究进展2.1 胆管系统不同区域起源上皮性W瘤间的分子特征存在较显著差异2.2 起源同区域的胆道恶性W瘤之间分子特征存在差异2.3 流行病学因素对胆道恶性肿瘤分子特征的影响2.4 疾病进程对胆道恶性肿瘤分子特征产生的影响3胆道恶，的中瘤潜在治疗获益的分子靶点研究进展截至2023-12-01,已有多个药物在我国获批应用于胆道恶性W瘤或其他实体肿瘤的临床靶向治疗。
胆道恶街中瘤靶向治疗相关分子靶点变异频率及检测方法总结见表2o4胆道恶性W瘤免疫治疗响应相关生物标记物目前,包括程序性死亡配体-1（PD-11履白表达、肿瘤突变负荷（TMBX错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等在内的多种生物标记物已被证实与实体肿瘤免疫治疗获益相关，在胆道恶性肿瘤方面也有多项研究评估免疫治疗相关分子标记物的报道。
4.1 MS1和dMMR4.2 PD-11表达4.3 TMB5肿瘤高通量分子检测要点按照我国《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号），对我国境内肿瘤人群实施高通量基因测序的相关机构需通过省级卫生行政部门相应技术审核和登记备案后，方可开展肿瘤高通量基因测序工作。
肿瘤高通量基因测序全流程管理每个环节，包括样本质控或质量保证、样本预处理、接头连接、预扩增、基因组合靶区的捕获、靶区纯化、扩增文库构建质控定量后行高通量基因测序等，均应有标准的操作规程和完整的操作记录。
靶向治疗和免疫治疗:眼科毒性反应的诊治 目前靶向治疗和免疫治疗的临床运用给晚期肿瘤患者带来了希望。但是治疗过程中的药物毒副作用也随着药物的 普及而逐渐展现出来。其中眼部的不良反应相对于全身反应来说相对较轻，但是却严重威胁患者的视力和生活质量，应当引起充分重视。眼部的不良反应包括从眼睑、睫毛、结膜、角膜、葡萄膜、视网膜、视神经和眼眶等，可累及眼部的所有组织。
眼睑皮肤和毛发改变 其发生的可能机制是药物抑制了眼部组织（包括睑板腺、毛囊、结膜、角膜、泪腺、眼睑皮肤和毛细血管）的表皮生长因子受体（EGFR）信号传导。临床表现：眼睑皮肤皮疹、睫毛眉毛变长、变黑、增生多见于肺癌靶向治疗患者。睑内翻或睑外翻亦偶有报道，其发生原理尚不明确。预后良好，多不需特殊治疗。
睑缘炎和结膜炎 多见EGFR突变的靶向治疗中，其发生机理可能与前述相同。症状：眼痒、眼干并有异物感、烧灼感等。严重时会出现畏光、流泪症状，也可继发结膜炎，分泌物增多。体征：睑缘充血、肥厚，可见睫毛根部皮屑或分泌物黏 附。睑板腺开口充血、扩张，并有角化现象。睫毛容易脱落，但可以再生。结膜多有充血、乳头增生。部分患者可表现为角膜表面点状的上皮缺损。诊断：依据典型的症状和睑缘充血、肥厚，睫毛根部鳞屑附着可明确诊断。睑缘炎有鳞屑性睑缘炎、溃疡性睑缘炎和眦部睑缘炎三种，在靶向药治疗和免疫治疗相关不良反应（irAEs）中以鳞屑性睑缘炎比较常见。治疗：①热敷和清洗睑缘，改善局部卫生条件，热敷后睑板腺分泌物易于液化并顺利排出。②可用带有激素的眼膏 （妥布霉素地塞米松眼膏）涂抹在睫毛根部，以减轻炎症反应，并起到润滑睑缘的作用。③眼部抗炎药：包括低浓度激素滴眼液和非甾体抗炎滴眼液的使用。④干眼症也是免疫治疗的一个主要的眼部并发症。对于伴发干眼症患者，应给予人工泪液治疗，严重者需要进行泪小点栓塞手术。预后：多不会引起严重的眼部并发症，给予对症治疗后多可缓解，但是停药或停止局部清洁后容易复发。
干眼症 其发生机制尚不十分明确，CTLA4和PD-1的临床试验文献中均有不同程度干眼症的发生，发生率为1.2%-24.2%。但具体细节和数据均无描述。虽然其放生率较高，但是正常人群中干眼的发生率也比较高，因此常被忽视。症状：干涩感、异物感、烧灼感、视力疲劳、眼胀、眼疼、 畏光、眼红等。体征：①眼部充血，球结膜失去光泽；②泪河变窄；③角膜荧光染色可见角膜上皮点状或片状着色；④泪膜破裂时间变短（<10 s）；⑤泪液分泌检查：泪液分泌减少，小于正常值（10 mm-15 mm/5 min）。诊断：干眼症的诊断需要结合以下几个方面：①症状；② 泪膜稳定性检查；③眼表上皮细胞的损伤多可做出诊断。治疗：①消除诱发干眼的诱因，减少手机和电脑屏的使用；②人工泪液，可补充泪液中水分的减少。目前临床常用的人工泪液包括：玻璃酸钠滴眼液、聚乙二醇滴眼液以及羧甲基纤维素等；③抗炎药物：多用低浓度糖皮质激素滴眼液和非甾体类抗炎药物；④泪小点栓塞，可减少泪液流出和蒸发，延长泪液在眼表的停留时间；⑤对于合并睑板腺功能障碍的患者，则需要加强睑缘清洁和局部热敷按摩增加睑板腺分泌物的排出。预后：文献报道的靶向药和免疫治疗药物并未引起非常严重的干眼，未有因干眼导致严重视功能和眼部结构严重破坏的病例。经过对症治疗后预后良好，但是需要长期持续使用人工泪液。
角膜炎 角膜炎发生机理尚不十分明确，多见于肿瘤的靶向治疗中，可能是靶向或免疫治疗药物影响了角膜上皮创伤愈合的能力，导致角膜上皮持续缺损而致。症状：怕光、流泪、眼红、视力下降。体征：眼部充血（混合充血）、角膜上皮缺损、角膜浑浊，甚至出现溃疡。严重的患者可出现前房积脓，甚至角膜穿 孔、眼球萎缩。诊断：根据患者病史和眼部检查结果可基本确诊。 因肿瘤治疗药物造成的角膜炎并无显著的特征性，因此在确诊之前，一定要排除其他原因造成的角膜炎。比如外伤、干眼症或者病毒感染、细菌感染等造成的角膜炎等。当然，irAEs角膜炎可因继发感染而导致鉴别诊断更加困难。通细菌培养、细菌图片和角膜共焦显微镜检查等检查，可使我们为角膜炎的诊断和治疗提供有力的依据。治疗：①抗生素滴眼液预防继发感染；②使用促进角膜修复的药物：高浓度玻璃酸钠滴眼液、小牛血去蛋白提取物凝胶等；③严重者需要睫状肌麻痹剂；④绷带式角膜接触镜能够促进角膜的修复，但对于怀疑角膜感染的患者应当禁用；⑤对于角膜溃疡持续不愈合的患者，则要考虑中止靶向或免疫治疗。预后：轻度患者愈合后常不会引起视力改变，而较严重的患者则可能导致严重的视力下降，甚至眼球丧失。
巩膜炎 巩膜炎的发生率不足1%，可分为结节性巩膜炎和弥漫性巩膜炎。 症状：通常急性起病，表现为眼部疼痛、充血，轻度患者疼痛不明显，仅在按压时有疼痛感，疼痛可局限于眼球的某个部位。重度患者则全眼球甚至眶周疼痛剧烈，甚至头疼、恶心、呕吐。体征：根据病变的部位和深度，将巩膜炎分类为前部巩膜炎、后部巩膜炎以及弥漫性巩膜炎；根据病变的深度和特点又分为：浅层巩膜炎和巩膜炎等。浅层巩膜炎病变部位比较表浅，眼部充血呈鲜红色，而巩膜炎则病变部位较深，眼部充血呈紫红色。前巩膜炎为眼球前部的巩膜炎症，多见片状或区域性浅层巩膜充血，血管扩张；结节性巩膜炎可在巩膜表面出现充血的结节病灶，多见于前巩膜炎；后巩膜炎和弥漫性巩膜炎则多出现弥漫性充血，伴随有明显的触痛和压痛，眼内炎症、视力下降以及全身症状。严重的巩膜炎可引起视乳头水肿，后部脉络膜和视网膜水肿和炎症，从而导致视力下降。辅助检查：①超声检查：如果累及后部巩膜可发现后巩膜增厚，视神经轴位扫描因增厚水肿的巩膜与视神经回声相连而呈现"T"征；②眼部磁共振成像（MRI）检查亦可发现巩膜增厚。 诊断：根据局限性眼部充血、疼痛或触痛，而睑结膜无充血多可做出诊断。巩膜炎需要和结膜炎相鉴别：结膜炎时睑结膜和球结膜同时充血，而巩膜炎多为球结膜充血，而睑结膜无充血。必要时可以使用0.1%肾上腺素滴眼，可使结膜血管收缩，而巩膜血管则不能收缩，从而鉴别巩膜炎和结膜炎。对于弥漫性巩膜炎或后巩膜炎多有合并葡萄膜炎，则需要眼B超或眼眶MRI检查以确诊。治疗：①浅层和前部巩膜炎，一般局部激素治疗即可，全巩膜炎和后巩膜炎则需要口服或静脉给予糖皮质激素治疗或其他免疫抑制剂。常用局部糖皮质激素包括：0.1%地塞米 松滴眼液、1%泼尼松龙滴眼液、0.1%氟米龙滴眼液、0.5%氯替泼诺滴眼液等。其中0.1%地塞米松滴眼液和1%泼尼松龙 滴眼液抗炎效果较强，但是局部长期使用可引起激素性青光眼或白内障等并发症，因此需要定期眼科检查。当局部炎症控制后可酌情减少点药次数和更换抗炎效果较弱的糖皮质激素如：氟米龙和氯替泼诺等。待炎症完全稳定后仍需继续用药1周-2周左右，巩固治疗效果；②局部或口服非甾体类抗炎药物：双氯芬酸钠滴眼液、口服吲哚美辛等；③全身使用免疫抑制剂：环孢霉素或环磷酰胺等。预后：多数患者预后良好，对局部糖皮质激素反应良好，但 是严重巩膜炎一旦延误治疗，有可能导致永久性视力丧失。 葡萄膜炎 虹膜、睫状体和脉络膜统称为葡萄膜，葡萄膜富含色素细胞和血管，因此是眼部极易发生自身免疫性疾病的组织。CTLA4和PD-1单抗因能够上调T细胞的功能，增加自身免疫 疾病的发生而常引起葡萄膜的炎症；多数症状发生于用药后12周内，治疗及时可 在6周-8周内缓解。 葡萄膜炎可分为前部葡萄膜炎、中间部葡萄膜炎和后部葡萄膜炎以及全葡萄膜炎。irAEs引起的葡萄膜炎多种多 样，各种类型均有。症状：①眼部疼痛；②怕光、流泪；③视力下降。体征：①睫状充血，局限于角膜缘的血管扩张；②角膜后 沉淀物（keratic precipitates, KP），可有羊脂状和非羊脂状；③ 房水闪光和浮游细胞，血-房水屏障破坏，血管通透性增加 导致细胞和蛋白成分渗漏到前房内，严重时可出现成形性渗出或前房积脓；④少数患者可能出现继发性眼压升高；⑤ 虹膜纹理不清，充血，与晶状体黏连或与前房角黏连，从而 导致瞳孔不规则改变；⑥晶状体改变：色素沉着或并 发白内障；⑦玻璃炎症，可尘状浑浊，团块状浑浊；⑧视网膜脉络膜炎症：包括视盘水肿、视网膜水肿、局灶或散在浸润 灶，视网膜出血、渗出。视网膜血管变细、白鞘，黄斑水肿， 视网膜渗出性脱离等改变；⑨视网膜、脉络膜血管炎。辅助检查：①眼部超声：可了解玻璃体炎症和视网膜脉 络膜情况；②视网膜和脉络膜血管造影：有助于评估视网膜脉络膜血管病变；③光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）：对于视网膜结构改变和视网膜下渗出性脱离均有重要的作用。诊断：根据典型的临床表现和眼部体征即可做出初步 诊断。①临床：根据眼部疼痛、视力下降、畏光等症状，和眼部充血（以角膜周围血管扩张为主——睫状充血）、角膜后沉淀物（K P），房水闪光和瞳孔缩小、虹膜后粘连等即可诊断。对于累及玻璃体和视网膜的葡萄膜炎则可见玻璃体混浊和视乳头、视网膜水肿、血管炎、黄斑水肿等改变；②影像学诊断：眼底荧光血管造影（fundus fluorescence angiography, FFA）和吲哚箐绿脉络膜造影（indocyanine green angiography, ICGA）、眼部超声、OCT、电子计算机断 层扫描(Computed Tomography, CT)、磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）等影像学技术能够帮助诊断；③前 房水内细胞因子检测，也有助于特殊类型的葡萄膜炎的诊断。治疗：①散瞳：解除睫状肌痉挛，缓解疼痛，同时治疗和防止瞳孔黏连；②糖皮质激素：局部或全身使用糖皮质激素，是治疗免疫治疗引起葡萄膜炎的主要手段，且反应良好。一般 irAEs引起的葡萄膜炎多需要全身使用糖皮质激素，多从1 mg/kg体质量开始，根据眼部炎症情况，逐渐减量，疗程多需要3个月以上。除滴眼液和口服外，曲安奈德球 侧注射有时也是一种有效的治疗手段；③免疫抑制剂：对 于糖皮质激素疗效不佳或禁忌者，可考虑使用免疫抑制剂 与糖皮质激素联合使用，比如：环磷酰胺或硫唑嘌呤等；④非甾体类抗炎药；⑤其他治疗：如眼底激光等。预后：多数葡萄膜炎对糖皮质激素反应良好，可快速控制炎症。对于难治性葡萄膜炎，则可能需要眼科医生与肿瘤科医生协商利弊是否停用免疫治疗。
小柳原田病综合征样改变 小柳原田病综合征，是葡萄膜炎的一种特殊类型，又称为特发性葡萄膜大脑炎：其主要特征是弥漫性渗出性葡萄膜炎伴有全身性的脑膜刺激症状、听力障碍、白癜风、毛发变白和脱落等。因其目前是免疫治疗中最为常见和严重的眼部不良反应，因此本文中单独给与描述。VKH综合征是一组由T淋巴细胞介导的，针对黑色素细胞的自身免疫反应症候。VKH的发生也CTLA4基因的遗传多态性也有一定有关系。CTLA4和PD-1单抗通过上调T细胞的功能，
