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临床医药文献电子杂志Electronic Journal of Clinical Medical Literature 2019 年第 6 卷第 54 期2019 Vol.6 No.54172・卫生论坛・咳特灵胶囊在4种溶出介质中溶出曲线的比较研究许倩，汪海宣，金凤华，叶红兵，刘静（安徽省合肥市食品药品检验中心，安徽合肥 230088）【摘要】目的 建立咳特灵胶囊中马来酸氯苯那敏的溶出度测定。
方法 以及比较3个厂家在四种溶出介质中的溶出曲线。
结果 同一厂家同一批次样品在不同溶出介质中的溶出度存在明显差异，溶出效果为：0.1 mol/盐酸溶液＞pH5.8酸盐缓冲溶液＞pH2.5磷酸盐缓冲溶液＞水。
结论 该溶出度测定方法简便、，结果准确、实时，为在线监测药物溶出的全过程以及全面评价药品内在质量提供了参考依据。
【关键词】高效液相色谱法；咳特灵胶囊；马来酸氯苯那敏；溶出曲线【中图分类号】R9 【中图分类号】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.54.172.02咳特灵胶囊是一种中西药复方制剂。
其主要有效成分为小叶榕干浸膏和马来酸氯苯那敏，具有镇咳，祛痰，消炎平喘的效果，每粒含马来酸氯苯那敏1.4 mg。
目前使用的质量控制标准有《国家药品监督管理局国家中成药标准汇编》，和《中华人民共和国卫生部药品标准》，这两种标准都没有收录溶出度检测项目。
本文试验方法是用HPLC法来建立咳特灵胶囊中马来酸氯苯那敏的溶出度方法，评价和研究咳特灵胶囊中马来酸氯苯那敏在上述四种溶出介质中的溶出曲线。
1 仪器与试药1.1 仪器戴安 Ultimate3000 高效液相色谱仪；XP205 电子天平；安捷伦708-DS溶出度仪；SEVENMULTI 多功能测量仪。
1.2 试药马来酸氯苯那敏（批号 100047-201507，中国食品药品检定研究院）；甲醇为色谱纯，水为超纯水，盐酸为优级纯，磷酸二氢钾为分析纯。
2 方法与结果2.1 色谱条件采用 Agilent C18 柱（4.6 mm×250 mm，5 um），以甲醇–0.05 mol/L磷酸二氢钾（每100 mL加入0.5 ml的三乙胺，用磷酸调节pH值为3.6）（5:95）为流动相；柱温40℃；流速1.0 mL/min，检测波长262 nm；进样量50 uL。
不同企业维生素E烟酸酯胶囊溶出曲线相似性研究王文心;候爱荣;聂延君;牛冲;徐玉文【摘要】目的考察国内不同企业维生素E烟酸酯胶囊的溶出曲线,比较与原研制剂的相似性,为该品种的一致性评价提供参考.方法采用高效液相色谱(HPLC)法测定维生素E烟酸酯胶囊在水(0.2％SDS)、pH 1.2盐酸溶液(0.2％SDS)、pH 4.0醋酸盐缓冲液(0.2％SDS)、pH 6.8枸橼酸缓冲液(0.2％SDS)4种溶出介质中的溶出曲线,采用f2因子法进行一致性评价,进一步分析影响样品溶出度的关键因素.结果 4家企业的样品在4种介质中的溶出行为与参比制剂均不一致,溶散粒径和处方工艺是影响该品种溶出的最关键因素.结论建议相关生产企业进一步优化和改进处方工艺,以提高产品的内在质量.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2018(037)004【总页数】4页(P217-220)【关键词】维生素E烟酸酯胶囊;溶出曲线;f2因子;仿制药一致性评价【作者】王文心;候爱荣;聂延君;牛冲;徐玉文【作者单位】山东省食品药品检验研究院,山东济南250101;烟台市食品药品检验检测中心,山东烟台264003;山东省食品药品检验研究院,山东济南250101;山东省食品药品检验研究院,山东济南250101;山东省食品药品检验研究院,山东济南250101【正文语种】中文【中图分类】R927.1维生素E烟酸酯(vitamin E nicotinicate)别名生育酚烟酸酯(tocopherol nicotinate or dl－α－tocopherol nicotinate)，属于BCSⅡ类药物[1]，是一种微循环活化剂，不仅具有维生素E和烟酸的叠加作用，同时具有协同效应，能促进血液循环，持久而稳定的增加血流量；能抑制胆固醇的合成，促进胆固醇排泄。
适用于高血压、高血脂和动脉粥样硬化的防治，同时可用于治疗冠心病、脑震荡或脑创伤后遗症、中心性视网膜炎及血液循环障碍所引起的各种疾病[2－3]。
手把手教你做出仿制药四条溶出曲线书立读完本文大约需要8分钟2016 年 3 月 5 日,国务院办公厅印发了关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见,仿制药一致性评价工作正式展开;仿制药一致性评价工作中,首先需要评价的是仿制制剂与参比制剂在体外溶出曲线要一致;然而,将仿制制剂与参比制剂做到体外四条溶出曲线一致,并不是一件容易的工作;作者将平日的工作经验总结出来,欲与大家交流分享;开始前的准备将 BCS 再次分类生物药剂学分类系统BCS,biopharmaceutics classification system是 1995 年由Amidon 提出的基于药物溶解性质和渗透性差异的分类系统,分为四类;对于体外四条溶出曲线而言,溶解性性质比渗透性更实用,因此根据溶解性质的差异将BCS 再次分类,分为A 类Ⅰ 和Ⅲ和B 类Ⅱ 和Ⅳ;之所以这样二次分类,是因为Ⅰ 和Ⅲ、Ⅱ 和Ⅳ 分别在体外呈现出相同的溶解度性质;将化合物根据 pH-溶解度差异来分类仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则中提出,在进行溶出度实验之前,建议绘制化合物 pH-溶解度图;那么根据 pH-溶解度的差异性,也可以将化合物分为两类：一类是溶解度不存在 pH 依赖性或差异性;暂且将饱和溶解度无 pH 依赖性的原料药分为a 类;另一类是溶解度存在 pH 依赖性或差异性,其饱和溶解度随 pH 值增加而增加,或随 pH 值增加而降低;将这类化合物分为 b 类,比如 NAISD 类的布洛芬、双氯芬酸钠等;这样分类如何应用呢举个例子;如表 1 所示,双氯芬酸钠在不同介质中的饱和溶解度差异性较大,再结合根据上述 BCS 的二次分类,那么可将双氯芬酸钠可定义为 Bb 类化合物;之所以这样区分,是为了建立自我工作模型,以后在工作遇到相同的化合物,直接进行套用,从而降低工作量;如何快速有效地做出四条溶出曲线根据化合物性质不同,其溶出曲线难易程度也是各有差别;－ Aa 类－首先,最简单的化合物模型属于 Aa 类,即高溶解性无 pH 依赖性药物;如果 Aa 类药物的参比制剂RLD呈现出四条溶出曲线如图 1,那么在处方筛选工作中可选择任意一种介质作为区分介质;当然,如果是速释制剂,建议选择低 pH 介质,如 pH1.0 或 pH1.2,因为其更好的能更好的模拟体内溶出环境;如果参比制剂的四条溶出曲线不一致,即呈现出 pH 依赖性如图 2,这说明参比制剂中存在一种或几种 pH 依赖性辅料,而自制处方和参比处方的辅料用量不一致;如图 2 和图 3 示例中,在 pH1.0 介质中,仿制制剂与参比制剂的 f2 值为 80；然而在pH6.8 和水中,f2 值为 35 和 23;之所以差异较大,原因在于参比制剂中 pH 依赖型辅料的用量,远大于参比制剂的用量;这种情况需要将这些辅料用量调至跟参比一致或接近;常见存在 pH 依赖性的辅料有海藻酸钠、卡波姆、尤特奇 EPO等等;－ Ab 类－对于 Ab 类化合物,其参比制剂的溶出或释放曲线呈现出 pH 依赖性一般是因为化合物的pH-溶解度性质;如果参比制剂的四条曲线呈现出一致,那可能是由于辅料抵消了原料药的 pH-溶解度性质;对于 A 类化合物,尤其是 BCS 3 类化合物,除了在较高转速下考察溶出度或释放度,建议也要对比不同转速的溶出度差异,因为原料药的高溶解度可能掩盖制剂工艺过程中参数的不一致或者崩解剂用量的差异;总体而言,A 类化合物相对比较容易调整至四条曲线与参比制剂一致;－ B 类－根据 BCS 定义,BCS Ⅱ 和Ⅳ 类原料药在 pH1.0~7.4 中,最高剂量不能溶于 250 ml 的介质中;由于溶解度较低这一特质,溶出度释放也会偏慢,会造成处方或制备工艺细节在溶出曲线中被放大,因而增加了体外四条溶出曲线一致性的难度;除了共性的问题,对于 B 类原料药,做溶出曲线时还可能存在个性问题：① 每一条溶出曲线都比 RLD 快通过处方筛选,优化崩解剂用量0%~常规用量、亲水性/疏水性辅料比例、原料药粒径增大粒径后,每一种介质中仿制制剂的溶出仍然比参比制剂快;这种现象说明影响参比制剂的溶出行为的关键因素不是处方因素,而是制备工艺参数;如果制粒时间过短,那么制得的颗粒就会比较疏松、孔隙率比较大;对于易溶解的 A 类化合物来说,溶解后可以形成新的孔道,有利于整体药物的溶出;但对于 B 类化合物来说,由于低溶解性,其对工艺参数会更为敏感;如果制粒时间过长,也会存在问题;我在之前工作中,就碰到过两个BCS Ⅱ 类化合物过度制粒的例子;一个例子是,先在处方筛选时采用手工制粒,此后在放大处方时采用 625 所的湿法制粒机进行制粒;结果是,小试处方跟参比制剂一致,但放大时仿制制剂在四种介质中均比参比制剂溶出度慢如图 4;另一个例子是这样的：处方筛选时,无论如何仿制制剂的溶出度均比参比制剂快,而采用湿法制粒机制粒后,只有在固定参数、固定时间15~25 min下,溶出曲线才一致如图 4;以上两个例子中的溶出曲线不一致,均是由于存在制粒参数引起的,也就是说,制粒是关键参数;遇到类似情况,建议采用 DOE 的实验方案,设计出合理的参数空间;但是,基于目前的审批现状,找出关键参数是不够的,还需要保障工艺是受控的;② 三条溶出曲线对上,一条快于或慢于 RLD这是制剂工作者最纠结的情况之一,常常出现在 Bb 类化合物上;例如,在 pH1.0、pH4.0、pH6.8 中 f2 值≥50 或者甚至是 80,但在 pH5.0 中的 f2 值惨得可怜;原因是：pH1.0 和 pH4.0 条件下,溶解度较低,累计溶出度会受到本身溶解度的影响pH6.8 中属于易溶,15 min＞85%pH5.0 条件刚好是最有区分的时候这种情况下,应该按仿制药质量一致性评价口服固体制剂溶出度曲线测定与比较指导原则的建议进行操作：「对于溶出度受 pH 值影响较大的药物,需要在多种 pH 介质中进行考察,必要时可细分至0.5;」如何选择表面活性剂的最佳用量对于 B 类化合物,pH 水平、胆盐或其他表面活性剂的共存等因素,都能很大程度上影响药物的溶解性,从而影响吸收的速度和程度;在体外实验中,常常需要添加一定量的表面活性剂来增加溶解度,以达到漏槽条件;但如何选择表面活性剂的最佳用量却是一个难题：如果用量太高,则溶出太快,不存在区分性；如果用量太低,则溶出太慢;中国、美国、日本的规定是这样的：CFDA发布的仿制药质量一致性评价口服固体制剂溶出度曲线测定与比较指导原则建议,表面活性剂的浓度在 0.01%~1.0w/v依次增加；FDA的1092溶出度试验的开发和验证中提到,表面活性剂的用量,首先应满足表面活性剂的CMC,其次是能够满足漏槽条件；日本规定的用量也是一个用量筛选过程,与 CFDA 一致;鉴于「仿制药一致性评价工作」的初衷是通过体外溶出实验减低体内生物等效的风险这一点,建议使用体内相关的生物介质来测定原料药的饱和溶解度,然后测定化合物在不同浓度表面活性剂中的饱和溶解度,选择两者相接近;生物相关介质如下：这里采用一个 FDA 的 QbD 案例作为说明;案例中,测定了原料药在生物相关介质和不同浓度 SLS 中的浓度,结果如表3：表 3.原料药在生物相关介质和不同浓度 SLS 中的浓度如表 3,化合物在 1.0% SLS 介质中与生物相关介质中的饱和溶解度比较接近,所以选取1.0% SLS 介质以及药典中的规定的 2.0% SLS 作为溶出介质;如图 5 所示,化合物在 2.0% SLS 中仿制制剂与参比制剂的溶出度一致,但是在体内并不等效;如图 6 所示,化合物在 1.0% 的介质中,能够检测到故意变更的工艺参数原料药粒径,并且得到的结果,能够判断是否生物等效;图 6. 不同粒径样品在1%中的溶出SDS体外一致,体内未必一致需观察现象结果有时候,体外四条曲线一致,但在体内却未必一致,可能是因为选择的溶出方法没有区分力,或者说溶出度的结果没有区分力;对于 A 类化合物来说,其体外溶出现象与参比制剂并不一致;可能存在这样的情况,虽然仿制制剂和参比制剂在四条溶出曲线一致,但属于两种不同的机理,参比制剂为崩解溶出,而仿制制剂为溶蚀溶出,这样可能会增加体内生物不等效的风险;由于不同的溶出机理,所以处方筛选时溶出后的可能现象结果比数据结果还要重要;例如：普通片崩解时,需要注意观察：RLD 崩解为颗粒还是粉末,是「崩解」还是「溶蚀」仿制制剂的崩解时间与参比制剂的崩解时间是否会有差异仿制制剂衣膜溶解的时间与参比制剂溶解的时间是否有差异肠溶微丸溶出时,需要观察：耐酸过程中 RLD 是否变色拉唑类耐酸过程中常常变色肠溶层是被溶解还是被撑破对于膜控系统的缓释微丸,需要观察：RLD 释放后微丸是否变大不溶物残留情况如何仿制药胶囊壳与参比制剂胶囊壳溶解的时间是否有差异……基于溶出过程中观察到的现象,有助于判断参比制剂与自制制粒释药机制是否一致,也有助于为处方调整提供方向;四条溶出曲线并不难四条溶出曲线并不难,通过理解原料药性质、pH-溶解度关系、辅料是否有依赖性,然后再通过 DOE 实验设计,细致的观察实验过程中的现象,对存在不符合逻辑的现象、结果进行探索和验证,你就可以轻松搞定仿制药一致性评价中的溶出曲线;你学会了吗参考文献1Gordon L. Amidon,, Vinod P. Shah, John R. Crison ；ATheoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation ofin Vitro Drug Product Dissolution and in Vivo Bioavailability,PharmRes,1995,123:413-420.2仿制药质量一致性评价·口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则31092溶出度试验的开发和验证4Dressman,J.B,Amidon,G.L,Dissolution testing as a prognostic tool fororal drug absorption:immediate release dosage forms.Pharmaceutical Research151,11-225Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release DosageForms。
采用多条溶出曲线评价，提高口服固体制剂质量发表时间：2013-06-27T12:02:09.983Z 来源：《世界临床医学》2013年第1期供稿作者：汪勇[导读] 评价固体制剂的的核心是生物利用度，而最直接的手段便是从人体中抽取血样，并测定血药浓度。
汪勇培力(南宁)药业有限公司广西南宁530007摘要：阐述了溶出度试验的概念，介绍了目前国内外溶出度检测的方法，结合我国目前固体药物制剂发展现状和存在的问题提出了建议。
关键词：溶出度；溶出曲线；固体制剂；评价固体制剂在目前的临床质量方面应用广泛，故保证其有较高的内在质量，能够发挥一定的治疗作用是十分重要的。
评价固体制剂的的核心是生物利用度，而最直接的手段便是从人体中抽取血样，并测定血药浓度，单着在实际检测中有很大的难度。
目前国际上多采用溶出度试验来评价固体制剂的体内特性和内在品质。
测定药典规定的固体制剂的溶出度，是为了符合药典的要求与用药安全，起着评价固体制剂质量和疗效的作用。
1.溶出度概述溶出度(Dissolution)也称溶出速率或释放度，是指药物在片剂或胶囊剂中在规定的溶剂与一定条件下的溶出速率和程度，是模拟口服固体制剂在胃、肠道中的崩解、溶出的一种体外简易试验法。
所以也有把它叫做溶出试验(Dissolution test)的[1]。
溶出实验的初级阶段是从1910 年德国使用片剂崩解时限试验来评价和控制片剂质量开始的，这是一种间接地反映制剂吸收情况和临床效果的体外试验方法。
而世界上最早收入药典的溶出度测定法是《英国药典》1968 年在测定枸橼酸邻甲苯海拉明片时以崩解仪用0.1mol/L 的盐酸为溶剂，测定片剂一定时间后的剩余量，而这从目的和方法上均与现在溶出度的测定方法是相同的。
在二十世纪七十年代后，中、日、美、英等国的药典收载了溶出度测定方法，并作为大多数药物品质的通用检测试验方法。
2.国内外研究现状比较日本在1998年推出了《药品品质再评价工程》[2]，该工程针对上市药品采用多条溶出曲线评价方式，由国家药检所统一安排协调。
影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因素———晶型和粒度曾凡彬(国家药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [关键词] 固体制剂;晶型;粒度[中图分类号]R944 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2002)07-0507-03 药品质量监控是保证药品安全和有效的前提,药物必须以一定的剂型形式应用于临床。
药品的安全性和有效性与制剂的纯度(在此,特指与活性成分、辅料及制剂工艺有关的纯度)及制剂的特性有着直接的关系。
我们常常感叹某些国产化学药在疗效方面不如进口药,质量不好或质量不稳定,但是我们却没有认真思考过从新药研制的源头到国家药审部门审核以及上市后监测这一过程存在的问题,包括态度问题、水平问题及尺度问题。
作为药审部门的技术审评人员,有责任去思考这些问题。
对于水溶性差而高渗透性药物的普通口服固体制剂,因溶出往往为吸收过程的限速过程,故主要通过制剂溶出特性影响药物的吸收从而影响疗效和安全性,如:溶出的过慢或过快或不稳定,相应地可造成吸收的过慢或过快或不稳定(血药浓度波动过大),从而可能出现疗效低或不良反应大的问题(如某些降压药、降血糖药)。
因此,制剂的溶出特性为难溶性而高渗透性药物的普通口服固体制剂最为关键的特性,而该特性与药物的理化因素、处方与生产工艺有着密切的关系;另外,生产规模的改变、产地的变更及其他因素亦可能影响制剂的溶出特性。
新药研制中应充分考虑可能存在的影响制剂溶出特性的各方面因素,有针对性地进行研究和控制,以保证药品的安全有效。
本文主要讨论影响难溶性固体药物的普通口服固体制剂溶出特性的药物理化因素———晶型和粒度。
1 晶型对于多晶型药物,因晶格结构不同,某些物理性质(如熔点、溶解度)可能不同,稳定性亦不同(不稳定性型和亚稳态型最终都会转变成稳定型,此种转变可能很快也可能漫长),另外也可能涉及化学稳定性的不同。
其中溶解度的不同可能会对制剂特性产生明显影响,如对难溶性药物的固体口服制剂而言,主要是对溶出特性的影响,从而可能影响药物体内的吸收。
利巴韦林胶囊溶出曲线测定方法的建立及国产利巴韦林胶囊溶出行为的考察杨洪淼;蔺娟;闵祺;廖海明;范慧红【摘要】Objective To establish the dissolution curves test method of Ribavirin capsules, and investigate dissolution behavior of domestic Ribavirin capsules.To provide experimental basis for generic drugs quality consistency evaluation.Methods According to the first dissolution method (basket method)stated in appendix Ⅹof Chinese Pharmacopeia(2010 edition),the rotation speed was 50 r/min with dissolution medium volume of 900 mL.The dissolution profiles of Ribavirin capsules in four different mediums( pH 1.2 hydrochloric acid solution,pH 4.5 acetic buffer,pH 6.8 phosphate buffer and water) were determined by HPLC.The determination was performed on C18 column with mobile phase consisted of 4 g/L sodium dihydro gen phosphate solution(pH adjusted to 5.0 ±0.05 using 5% sodium hydroxide solution)-acetonitrile(98:2)at the flow rate of 1.0mL/min.The detection wavelength was 225 nm,and sample size was10μL.Results The linear range of ribavirin was 2.5-200μg/mL(r=1).RS D of precision and stability tests were lower than 0.5%.The average recoveries were 101.3%, 100.7%, 100.2%, 100.4% in four mediums.Dissolution behavior of capsules can be more consistent and rapid dissolution in pH4.5 and pH6.8 mediums.But they were quite different in pH1.2 and water mediums, and some of their average dissolution at 15 min could not reach 85%.Conclusion This method is accurate and reliable.There is a differencebetween domestic Ribavirin capsules dissolution behavior, and the formulation processes have room for improvement.%目的：建立利巴韦林胶囊溶出曲线测定方法，考察国内利巴韦林胶囊溶出行为，为该品种仿制药质量一致性评价工作提供实验依据。
【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线前言一者纪念这些年所走过的道路，二者旨在引导众人：如何顺利通过难溶性药物普通制剂生物等效性（BE）试验，以节省公司钱财与时间，因本人发现：依然有很多同仁在闷头盲干、闭门造车；依然在盲目迷信欧美公开的溶出度试验条件（很多都是烟雾弹），内心深感遗憾与焦虑，才如此「千叮咛、万嘱咐」、还请勿嫌弃本人唠叨。
回想这8 年，全行业耽溺于杂质研究，甚至已臻于「上天入地、走火入魔」之境界，若不是「仿制药质量与疗效一致性评价工作」的再次起航，若不是「部分国产仿制药安全无效的现实被各方高度重视」，也许大家仍在CDE 的带领下「大炼钢铁般地抠杂质」；且由于国家层面不重视药剂，使得仿制药BE 试验造假早已司空见惯、习以为常，导致本人8 年前就开始倡导的「通过溶出度深入研究撬动仿制制剂研发与品质提升」的专业观点被看作是「异类」，彼时，看到全行业的误入歧途深感痛心疾首、无可奈何，故唯有通过撰写文章来呼吁与呐喊，身不由己地在2013 年12 月又开办了杂质研究、第2个专栏。
现今，各专业网站都在讨论溶出、开拓药剂，众人也纷纷体会到本行业的高科技在「工业药剂学」上。
这其中，无论是赞同本人溶出度观点的、还是反对的，看着众人热火朝天地投入到制剂研发中，在下就由衷的感到欣慰与欢喜；且仅从专栏名称、已由「溶出度研究」改为「溶出‖一致性‖质量」这一点，就让本人依稀见到祖国制药产业的希望与未来，衷心祝愿国产制剂能尽快走出低谷，获得政府、医生和患者的全面认可。
最后，呈上该文，以飨众人，谢谢！谢沐风随笔案例1解读该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min 和 6.8 介质20 min 就已85% 以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE 试验失败情理之中。
针对此类BCS II 和IV 类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出：1．无需考虑渗透性，由此BCS IV 类等同于II 类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。
2．在桨板法/50rpm 或转篮法/100 转、不加表面活性剂情形下剖析参比制剂溶出曲线，如在任何介质中120 min 均达不到85%（《日本指导原则》规定360 min，但可调整至2 小时），则需放宽试验条件（否则保持现有条件），但该放宽（加入表面活性剂或加大转速）不应照搬照抄欧美公开的或进口药品的质量标准（因为很多都是「烟雾弹」），更不能以漏槽条件去推断表面活性剂加入浓度，而是应以45～120 min 达到85% 溶出量为「目标位」尝试摸索（加入浓度从0.01% 起始以1－2－5 级别递增；或是以既有质量标准中的浓度为起点、逐级降低），且以批内－批间精密度符合规定为另一评判指标来确立这条（或数条）溶出曲线；同时，曲线应呈平滑、缓慢上升趋势，不应有突跃和拐点。
本案例研究结果就是作者最终幡然醒悟的0.1% SLS：难溶性药物必定研究原料药粒度分布，以吻合上0.1%SLS 测得的参比制剂溶出曲线为目标的粒径就是我们期待结果，但该研究绝对无需采用人体试验来验证！3．参比制剂所具备的此种形状溶出曲线就是：(1) 体内外相关性（IVIVC）曲线；(2) 有区分力的曲线；(3) 力促仿制制剂生物等效性( BE ) 试验1 次性成功的曲线；(4) 也是此类原研药必定存在的「那根筋」；(5) 还是……这条「机密曲线」是日本国家药检所1993 年成立溶出度研究小组的「学术结晶」，并经数年实践得以验证的「科研成果」，故该机构在1998 年引领全国开展《药品品质再评价工程》时，就仅采用溶出度试验评价手段了。
本人2003 年8 月前去进修时，他们已是应用得炉火纯青。
我们可通过查询日本药审中心( PMDA ) 网站上任何1 个《仿制药研发申报资料概述（简称日本IF 文件）》找到该技术要点被贯彻实施的印证。
本人回国13 年，接触了几百个品种的原研制剂多条特征溶出曲线剖析工作，均验证了日本专家的论断。
令人深感遗憾的是，该案例研发人员却耽溺于：1．理念：唯美国马首是瞻，按美国公开的实验条件将仿制制剂溶出行为做到与原研制剂一致后就信以为真地开展预BE 试验了。
结果惨遭失败；且作者还使用「屡见不鲜」一词，可见被蒙蔽的次数还真不少！其实，本人多年前就已明确告知该位同仁「溶出度试验的要义与奥妙」，可对方不愿接受，还以此案例来否定溶出度试验的「作用强度」。
2．推荐：放下「多条溶出曲线均需与原研制剂一致」的执念，先小做 1 个BE 预实验也许是更好的选择。
在下认为：在有N 条溶出曲线与原研药不一致的前提下去开展人体试验（这也说明制剂研发人员的水平仍有待提升），就是「赌博行为」，因为目前国内（预）BE 实验费用高企、周期漫长，所以该建议并不现实（莫非都去印度做？让印度人赚得盆满钵满？），请各家制剂研发人员和研发总监自行斟酌决断。
3．观点：建立有预测力（与BE 相关）的溶出度方法，除了使其溶出介质与生理条件更加接近之外，只有通过获得BE 试验结果之后反推与体外溶出结果的关联性，才能验证和改进。
这种漠视日本专家研究成果，非要「以身试法」，非要事必躬亲开展人体试验去筛选处方，或是去验证某种理论（如IVIVC、从而排除掉自认为不重要的溶出曲线）的学术观点，不客气地讲、是一种不负责任的专业导向。
日本学者早在20 年多前就已找到并确立每一类口服固体制剂体内外相关性的、规律性的溶出曲线，并制订了详尽的《如何测得原研制剂多条特征溶出曲线指导原则》。
本人2009 年伊始、将编撰完成的10 万多字译稿置于丁香园「溶出度研究专栏」内供大家借鉴，只可惜先前行业不重视药剂（因为BE 试验没有失败的潜规则导致无人研究溶出！），现在又不愿撷取日方早已成熟的、直截了当的、单刀直入的方法与技巧，真是令在下唏嘘不已、扼腕叹息。
案例2解读研究单位1：看来国内「被烟雾弹迷惑、深受其害」的同仁还真不少：依然是盲目迷信美国FDA 公开的《溶出曲线数据库》中试验条件【桨板法、75 转，6.8 介质（该介质还是溶解度最大的介质，即是最无区分力的介质）】。
反观日本：任意翻阅截止目前批准的该品种（阿托伐他汀钙片）20 多家仿制药IF 文件，均有50rpm 条件下、比较至少4 个介质、溶出行为均一致的研究内容。
研究单位2：该企业明显在处方上投机取巧（加入过量吐温），这种做法在国内司空见惯。
但这些均可通过「有区分力的溶出度试验条件予以甄别」。
恕本人臆断：该企业自欺欺人、找了个没区分力的溶出度试验条件比较一致后就贸然去做预BE 实验，失败是自食其果。
所以，以上情形均非本人所述的「90%」范畴【任何产品，做好溶出（在有区分力的试验条件下）便可保证BE 试验至少90% 成功率】，因为在没有区分力的条件下开展的溶出比较没有任何意义，只能将研发引入歧途，浪费企业资金与公司时间。
为此，借此文大声疾呼：研发工作比拼的是智慧与思考，绝非使蛮劲儿和轴劲儿，更不是钱财和人数；同时，工作中切忌闷头盲干、闭门造车，一定要抽出时间阅读大量相关文献与资料、拓展专业视角，做到「磨刀不误砍柴工」。
根据以上案例，恕在下顾盼自雄：倘若这些研发人员能够提前看到本人撰写的「烟雾弹文章」和「有区分力的溶出曲线」，就会恍然大悟的，随后厘清思路，多快好省地 1 次性完成BE 试验；公司老总也就无需捶胸顿足、追悔莫及了。
案例3巴西卫生监督机构从上万例BE 实验样本中随机抽取500 个进行统计，结果BCSI 和III 药物1 次性BE成功率均超过90%，但BCSII 药物仅为65%。
解读其实，BCSI 和III 类普通制剂是完全可豁免BE 试验的品种，不知为何巴西同仁（包括研发人员和药监局技术审评人员）如此劳民伤财、大动干戈？寄望在我国最好不要发生。
对于BCS II 类，恕本人「以小人之心妄加猜测」：巴西研发人员一定是参照美国公开的溶出度试验条件才得到如此令人沮丧的结果；若是参照日本IF 文件中有区分力的试验条件（PMDA 极为重视溶出，企业根本不敢糊弄），相信此类药物也能轻松达到90% 以上（BCS IV 类药物同理）。
案例4解读「体外溶出/ 释放行为不一致、但体内生物利用度一致」的客观事实当然存在，但日本PMDA 与美国FDA 不同，为保证仿制药在临床上能够彻底替代原研药，当出现以上情形时（4.5介质中溶出行为不一致），尤其是针对较为特殊的缓控释制剂时，会要求企业在开展BE 试验时必须采用「胃酸缺乏人群（体内pH 值接近4.5）或适应症患者」作为受试者，以保证仿制制剂在该条件下的溶出行为与原研制剂的显著性差异不会影响到此类患者体内生物利用度与原研药的不同；倘若BE 实验成功，审评通过；若失败，做退审处理。
面对国家设定的如此科学严谨的要求，不知该案例研发人员或国内有相同观点的同仁还敢贸然实施代价不菲的BE 试验吗？所以在日本，仿制药企业一般均是「老老实实、心无旁骛」地将仿制制剂所有溶出曲线均做到与原研制剂一致后再去开展BE 试验（此举极大地促进了工业药剂学发展和制造业提升），随后便可「舒舒服服」地采用正常的、年轻力壮的小伙子作为试验对象了，随之而来的就几乎均是 1次性成功的水到渠成和镇定自若！PMDA 更是「开恩」般地出台了扶植企业政策：以体外溶出行为比较得详尽充分为前提，当8～12 例预BE 试验结果就已十分理想时，允许试验提前结束，这可颇有些「给罪犯松绑」的意味啊！不信，请登录日本橙皮书网站，这种情形比比皆是。
反观我国目前的指导原则，尚未确立体外溶出比较结果与受试者差异化的相关性规定，导致仿制制剂研发依然会有缺陷，临床上依然会出现相比于原研制剂而言、对于某类患者的质量问题。
友情提示(1)「n值越小，要求越高」是数理统计学原理决定的。
将这一理念应用于溶出度测定，日本允许：如n＝6 时结果良好、已具代表性，则无需再测定至n＝12，因为结果肯定理想。
（2）日本药监局设定的技术门槛是全世界最为严格的。
所以，国内企业纷纷剑指美国FDA 并已小有斩获，却至今未有1 个在日本获得仿制药批准文号的口服固体制剂品种。
总结本人确实从来没有「压过片子、灌过胶囊」，但「美食家不需要会烹饪」。
此番与望开鹏等同仁联手，将此类原研制剂「核心性、机密性溶出曲线」公布于众，可谓已将原研药剖析得「体无完肤」。
衷心寄望：未来国内企业能够把握住该要点，切勿再犯以上相同错误，力促BE 试验1 次性成功，事半功倍地完成仿制药一致性评价工作，在下也会深感经世致用的欣悦与舒展了。
最后，以一则小故事来结束本文：「乔布斯的寿司往事」一文近期很火，其中有这样一段描述：第一，纯手工制作的寿司和集高科技精华的苹果智能手机之间，其实有一种无形的相似之处——极至简约。
