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龙柴方治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚，湿热内阻证的
临床研究的开题报告
一、选题背景
乙型肝炎是一种由乙型肝炎病毒引起的肝炎，是全球公共卫生问题。
慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒长期感染引起的一种慢性肝病，常伴有
肝功能异常和肝硬化，严重影响患者的生活质量。
中医认为，慢性乙型
肝炎肝郁脾虚、湿热内阻证是其常见证型，而龙柴方是一种针对肝郁脾虚、湿热内阻证的方剂，具有治疗慢性乙型肝炎的疗效。
二、研究目的
本研究旨在探讨龙柴方在治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚、湿热内阻证
方面的临床疗效和安全性。
三、研究内容
1. 研究对象：符合慢性乙型肝炎肝郁脾虚、湿热内阻证的诊断标准
的患者。
2. 研究方法：采用随机、双盲、安慰剂对照的实验设计，将研究对
象随机分为两组，一组给予龙柴方治疗，另一组给予安慰剂治疗，进行
为期12周的观察。
3. 研究指标：
（1）主要指标：疗效评价、肝功能指标、病毒指标、免疫指标。
（2）次要指标：临床症状、体格检查指标、不良反应等。
四、研究意义
本研究的结果将为临床医生选择合适的中药方剂治疗慢性乙型肝炎
提供依据和参考，也有望为慢性乙型肝炎的中医药治疗提供新的思路和
方法，有利于中医药的临床应用和推广。
五、研究预期结果
本研究预计能够证实龙柴方在治疗慢性乙型肝炎肝郁脾虚、湿热内阻证方面具有一定疗效和安全性，为临床医生提供更有效、安全的药物选择。
•综述. doi:10.3969/j.issn.1005-0264.2021.06.025乙型肝炎及其慢性化机制研究进展*张莹1聂红明"汪蓉3姜煜资1俞嫣青1王灵台$1.上海中医药大学附属曙光医院（上海，201203）2.上海中医药大学3.上海市浦东新区中医医院关键词慢性乙型病毒性肝炎;慢性化机制中图分类号R575.1文献标志码A我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发地区，世界卫生组织曾提出“至2030年消除病毒性肝炎重大公共卫生威胁”的终极目标。
全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者，每年约有65万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。
2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明，我国1~59岁人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率为7.18%m，据此推算，我国慢性HBV感染者约有9300万人，其中慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者约2000万例。
我国每年有超过100万人死于本病所致的肝硬化、肝癌及肝衰竭。
虽然近年来已加大乙型肝炎免疫疫苗的接种和普及，但HBV感染在我国仍是一种严重危害人民健康的传染病。
CHB发病率高，且易发展为肝硬化、原发性肝癌及肝衰竭，最终导致死亡。
目前HBV感染后的慢性化机制尚未明确，本文综合最新国内外进展对HBV感染后慢性化的发生机制行综述。
1宿主因素HBV侵入机体后，形成慢性感染与宿主抗病毒免疫应答密切相关。
机体免疫系统发育成熟程度是HBV持续性感染的重要因素。
胎儿及新生儿免疫系统尚未成熟，此时容易发生免疫耐受。
研究表明，乙肝携带者主要与母婴传播方式有关⑵。
成人感染HBV后,病毒侵入肝细胞形成cccDNA不断进行复制,激发人体的非特应性与特异性免疫应答,进一步对肝脏造成损伤。
同时乙型肝炎慢性化还与宿主的HLA基因型差异有关，使得HBV肝外不断复制得以免疫逃逸而致慢性化。
1.1免疫应答1.1.1非特异性免疫非特异性免疫系统主要包括:组织屏障、固有免疫细胞（吞噬细胞、杀伤细胞、树突状细胞等）和固有免疫分子（补体、细胞因子、酶类物质等）。
慢性乙型肝炎中医治疗进展研究【摘要】本文通过对近十年来中医治疗慢性乙型肝炎相关文献资料的分析、概括，从其病因病机、辨证和辨证分型、辨证论治、治疗常用要药等几个方面进行阐述，探讨慢性乙型肝炎中医治疗近况，以期指导临床用药。
【关键词】慢性乙型肝炎中医药疗法进展综述慢性乙型肝炎（CBH）是由乙肝病毒（HBV）引起的以肝脏损害为主的全身性疾病，是一种发病率高、病机错综复杂、病程长、难治愈、易反复的常见病，严重威胁人类的健康。
据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3-5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌[1,2]。
在中医学中“慢性肝炎”归属于“黄疸”、“急黄”、“瘕瘕”、“胁痛”、“郁证”、“臌胀”、“积聚”、“虚劳”等范畴，目前国内外尚无满意的治疗方法和特效药物。
然而近年来中医药在肝病治疗方面有了长足的进展，故中医药治疗乙肝成为世界肝病研究的热点。
现就中医药对慢性乙型肝炎近几年来的研究综述如下。
1.病因病机CBH病因病机较为复杂，目前较为统一的认识是：认为CHB的发生与感染邪毒、情志、酗酒、过食肥甘厚味、体质强弱等诸多因素有关，乙型肝炎病毒的侵人以及正气不足是发病的关键。
毒邪是否能致病,在一定程度上取决于人体“正气”的强弱。
发病的基本病机为正气虚弱、疫毒（湿热夹毒）外侵、气滞血瘀引起正虚邪恋。
正气虚弱之人遭到毒邪攻击时，抵抗力不足致使毒邪进入人体，并易居肝脏，致肝脏疏泄功能失调，气机郁滞，进而血脉瘀阻。
当湿热毒邪进入机体，最易损害肝脾，患者多呈土衰木旺。
因为，脾为湿土之脏，土性易为湿，脾运不健，最易生湿，湿邪也最易困脾；肝具风火之性，湿遏气机日久，肝郁不畅，湿邪借肝经气火之力内郁化热[3,4] 致湿热内生。
湿热内蕴，气化枢机不利，若不能及时清除于体外，发生质变，即可成毒；湿热蓄积日久，又可人血入络，出现热郁血瘀征象，或湿淤互结；湿热淤毒邪伤肝，瘀阻肝络、三焦不能通调，或热伤阴血，或木郁土壅、湿困伤脾，肝病及肾，出现水液运行障碍，加重湿浊潴留。
导致水臌或症积形成。
其症状相对隐伏，无黄疸或黄疸甚轻微，湿、热、毒、瘀等病理凶素互相挟杂胶结，特别是“毒、瘀”互结，循络聚结肝内，形成恶性循环，导致病情的持续发展和迁延不愈[5]。
此外，蒋幼林等[6]总结CHB发病过程是一个邪正相争的过程，其病机关系到正虚和邪恋两个方面，正虚是病程久延的内在因素，邪恋是导致肝炎转为慢性的主要条件。
2.辨证与辨证分型中医治疗cHB的一个优势所在是辨证论治，其充分体现了科学的个体化治疗思想及理法方药的完整性，使临床遣方用药更具针对性。
由上述病因病机知VHB 的基本病机是机体感受疫毒之邪。
湿热挟毒无论外感还是内生，必然首犯中焦，困阻脾胃，湿热蕴阻交蒸，导致肝失疏泄，热毒瘀郁于肝，湿毒内蕴脾胃，久则肝脾两伤，病及于肾。
邪毒久羁。
热伤阴血，湿伤气阳。
可表现为虚实错杂之象。
2.1 临床症状以及体征明显者由于乙肝患者的临床症状多而繁杂，且病人往往有兼杂症，故目前本病在辨证上尚未达成共识，综合部分学术文献关于CHB的辨证[7,8,9,10,11]观点得较统一的观点如下：（1）肝脾同病：病虽在肝，但与脾的病理变化不可分割。
早期湿热为盛，湿困脾胃，出现脘腹胀闷、口黏欲呕、纳少倦怠，苔腻、脉濡等土壅木郁、气血失于调畅的表现；或肝旺乘脾，出现胁肋胀痛、脘腹痞满、嗳气纳少、精神不振等；或脾虚气血生化不足，肝失濡养，或肝虚不能藏血，脾土失养，两者互为影响。
（2）阴虚湿热并存：肝肾同源，精血互生，湿热毒邪久恋不去，阴血煎灼，肝肾两亏，故慢性期多见阴血亏损，虚热内生。
但阴虚为本，湿热为标，且互相影响。
（3）热瘀互结：湿热阻滞脉络，久则生瘀，血瘀又加重病情，甚至是加重黄疸的主要病机，邪毒深伏，瘀热互结，可见各种出血症状。
2.2 无明显症状及体征者对于乙型肝炎早期没有明显症状和体征者，部分专家学者采用辨舌分型来治疗，综合各家研究文献总结慢乙肝临床上舌象[12,13,14]多见于以下3种：（1）肝郁犯中、脾虚湿盛：舌淡红、胖大白腻苔；（2）肝脾同病，湿热俱盛：舌红苔黄厚腻者；（3）痰瘀互结肝络：舌体瘀斑紫暗或边有齿印，苔白。
此外，结合现代诊断方法提前发现疾病，运用辨证与辨病结合的原则不仅有利于抑制病毒，恢复肝功能，提高中医治疗CHB的效果，更有利于促进机体恢复免疫功能，减少或延缓肝纤维化等并发症的产生。
根据肝病的病因病机和症候，现代中医肝病的治疗思路主要是运用清热利湿、清肝解毒、健脾益气、疏肝解郁、活血化瘀、扶正祛邪等法则，在组方配伍中，根据病人体质和旧病宿疾的整体情况，予以兼顾用药，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。
3．辨证论治3.1 祛邪解毒，祛湿湿热挟毒、邪毒留恋、乙型肝炎病毒持续存在，是致病的主要病因，因此，祛邪解毒应贯穿于治疗的始终，不仅实证需要祛邪解毒，虚实夹杂者亦要以祛邪解毒为主。
从治疗学角度分析，疾病一旦发生，邪气即成为矛盾的主要方面。
祛邪解毒就成为治疗的首要任务。
邪去则正安，正气即可自行恢复。
如果邪未退而用补益，不仅滞留邪气，还可能助邪；而且由于邪气阻碍，正气难以恢复。
在疾病的整个过程中，湿热深伏、或湿热残留不尽是其主要病机。
湿热致病，其临床表现为一系列湿热中阻之症，这与本病的临床特点相符[15]。
湿热胶结既是临床证候，又是致病因素，因此清化湿热乃为治疗慢乙肝的原则。
3.2 清热解毒为要、后以扶正根据乙型肝炎的病机，湿、热、毒、瘀的病理变化贯穿于始终，形成正虚邪实，虚实夹杂的病理特点，在确定治疗原则和遣方用药时必须清热解毒、补虚扶正、活血祛瘀等方法综合运用，整体调节。
在此基础上，再按不同证型各有侧蕈。
清化解毒是指清解化泄湿热互结所致的瘀毒，包括凉血和血、化解肝毒、祛瘀通滞络等凉血以解毒，和血以化瘀。
治疗上解毒可顿挫毒邪鸱张之势适用于邪毒较盛时(如肝炎症状明显，胆红素、转氨酶明显升高者)，或病毒指标持续阳性，正虚不明显，表现为湿热与血互结的“瘀毒”症候。
在治血与治气的关系上，当偏重治血，因本病易于迁延慢性化，后期舌质多紫暗，病邪深入血分，故以凉血和血为主，但义忌用消克破血伐肝之品。
经治疗后，毒邪致病诸症皆平，肝功能复常，此时应重用补益之品提高体内正气，增强抵抗外邪的能力，防止邪去重感。
又因少许毒邪仍潜藏于肝络之中，待时而作，正如《湿热论》所谓“恐炉烟虽熄，灰中有火也”。
此时处方仍应适当加解毒药，以防邪毒复燃，病情反复。
3.3 重视后天，养肝健脾和胃《素问·五运行大论》所谓“气有余，则制己所胜而侮所不胜；其及，则已所不胜，侮而乘之，己所胜，轻而侮之”。
临床肝病最易侵犯脾脏，使脾的运化障碍，精微物质吸收不良，影响到气血津液的代谢，出现臌胀、水肿等变化。
同时脾运失调、气血生化无源、肝失所养，也不利于肝功能的恢复。
因此须调养肝脾，以养肝健脾法为主。
脾旺则肝血得藏，肝木得荣，肝用复常，肝随之调达舒畅而无郁滞之患，且脾健一则可使脾气旺盛，杜绝病邪人侵，二则脾健则水谷运化不息，湿有去路，适于肝脾两虚、邪毒内郁、虚实夹杂，病势迁延趋于慢性化的患者。
3.4 久病入络，酌兼活血肝主疏泄，其司血液的贮藏与调节的特性决定了在病理状态下瘀血易成，肝血瘀阻是慢性肝病发展的必然转化。
“瘀”包括了肝络阻塞、微循环障碍和肝纤维形成，而肝纤维化是各类肝炎慢性迁延的蕈要因素，活血化瘀具有扩张肝脏血管、改善血液流变、改善肝微循环和抑制纤维形成作用，从而改善肝脏营养及血氧供给，防止肝细胞的坏死和纤维组织增生，加速病灶的吸收和修复，对于恢复肝藏血的生理功能有重要意义，所以活血化瘀是后期治疗的重要方法。
3.5 扶正祛邪正气虚损，免疫功能紊乱低下，是CHB发病的重要病机，是邪气之所以能侵犯人体而致病重要原因，患者多表现邪气实或虚而正气已虚。
因此，调节免疫功能,增强细胞免疫是治疗的一个主要途径[16,17]。
但急性期肝炎一般不主张使用免疫增强药,此时病程表现为邪气实而正气未虚,此时使用会带来一些负面影响。
4．治疗常用要药中医药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。
其主要机制是抗炎保肝、抗肝纤维化、抗病毒、免疫调节等的综合作用[18]。
其中抗炎保肝、抗肝纤维化治疗是“标” , 抗病毒治疗是“ 本”, 免疫调节治疗是手段。
4.1 去除、抑制肝炎病毒一般认为,中药清热利湿解毒药如大黄、黄连、板蓝根、山豆根、白花蛇舌草、虎杖、大青叶、茯苓、猪苓、苦参等对乙肝病毒有较强的抑制作用,而补脾益肾药人参、黄芪、当归、黄精、白术、桑寄生、枸杞子、菟丝子等可使HBeAg 阴转及HBV - DNA 低度下降[19]。
具有代表性的提取药有苦参素、猪苓多糖等。
4.2 调节免疫力中药人参、党参、黄芩、灵芝、茯苓、猪苓、枸杞子等能增强网状内皮系统和巨嗜细胞功能,促进淋巴细胞转化和T 细胞玫瑰花结生成率,提高细胞内cAMP 的浓度,从而诱导干扰素的生成增加,而赤芍、丹皮、生地、地肤子、黄芪、乌梅、防风、甘草能抑制过敏递质释放,阻断过敏原与Ig 的结合,而达到抑制和清除免疫复合物的作用[20]。
具有代表性的成药有参芪颗粒、贞芪扶正胶囊、人参多糖、黄芪针等。
4.3 改善肝功能中药五味子、黄连、板蓝根、大青叶、茯苓、猪苓、山楂、乌梅及含五味子成分的制剂如五味子粉、五味子糖浆等有明显降低血清转氨酶的作用。
五味子的降酶机制一般认为是通过保护肝脏,促进肝内蛋白质合成,有助于线粒体的完整和再生,使酶不再从线粒体及肝细胞外逸。
清热利湿、疏肝利胆药大黄、黄芩、山楂、郁金、茵陈等用于急性肝炎时退黄效果很好,慢性肝炎的高胆红素血症或瘀胆型肝炎则多用活血凉血药如丹参、丹皮、赤芍、泽兰等。
前者具有消除炎症,扩张胆管以加速胆汁排泄,改善肝内循环,抑制超敏反应等作用;后者能抑制血小板凝集,改善肝脏微循环,增加肝血流,有利于肝细胞的恢复和再生,使黄疸消退。
中药人参、丹参、党参、当归、川芎、红花、白术、黄芪、桃仁、鳖甲等益肝脾活血化瘀药具有调整蛋白倒置的作用[20 ] 。
具有代表性的提取药有甘草甜素、水飞蓟素、丹参针等。
4.4 修复肝组织损伤、防止纤维化活血化瘀类中药如丹参、当归、川芎、桃仁、三棱、莪术、鳖甲及大黄虫丸等能抑制肝纤维组织增生,降低纤维细胞活性,促进纤维蛋白溶解及已形成的胶原纤维降解,改善肝内循环,减轻门脉压力,增加组织灌流,回缩肝脾,对血液流变学有双重调节作用[21 ]。
具有代表性的成药有安络化纤丸、鳖甲软肝片及大黄虫丸等。
7 .结语肝病的发生发展是一个复杂的病理过程,其病变机制的复杂性决定了临床治疗的难度性。
中医药在慢性乙肝治疗方面已经应用多年，已显示出其独有的特色和优势。
