121.X 连锁淋巴增生症
概述
X 连锁淋巴增生症（X-linked lymphoproliferative disease，XLP），又称X 连锁淋巴组织增生综合征，包括XLP1 和XLP2 两个亚型。
XLP1 是由编码信号转导淋巴细胞活化分子（signaling lymphocyte activation molecule，SLAM）相关蛋白（SLAM-Associated Protein，SAP）的SH2D1A 基因突变所导致的一种X 连锁隐性遗传病，以EBV 感染后的暴发性传染性单核细胞增多症、异常免疫球蛋白血症及B 细胞淋巴瘤为主要临床特点。
XLP2 即X 连锁凋亡抑制因子（X-linked inhibitor of apoptosis，XIAP）缺陷。
因其主要临床表现为噬血细胞综合征，部分患者可出现肠道炎症，如克罗恩病或者结肠炎等，但很少发展为淋巴瘤，现多将其称为X 连锁家族性噬血细胞综合征。
所以，本文主要对SH2D1A 基因突变导致的XLP1 展开论述。
病因和流行病学
SH2D1A 基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致SAP 蛋白表达减少甚至缺如，不能正常参与免疫细胞间的信号转导，而致T/B 细胞相互作用异常、使NK 细胞介导的细胞毒作用缺陷，最终导致XLP1 的发生。
SH2D1A 基因突变类型包括插入、缺失、错义及剪切突变等。
值得注意的是，突变类型与临床表型的严重程度不相关。
XIAP（又称BIRC4）基因半合子（男性）或纯合突变（女性），导致XIAP 蛋白表达减少甚至缺如。
XIAP 蛋白是重要的凋亡抑制因子，但它的减少或缺乏导致XLP2 发生的原因目前仍未知。
XLP1 多见于男童或男性，患病率为1/1000 000～3/1000 000 男性。
杂合突变携带的女性多无临床表现，因为X 染色体的随机失活（莱昂化）通常保留下正常的那条X 染色体。
而当女性莱昂化不恰当地失活了正常的那条X 染色体，或仅有一条X 染色体（如特纳综合征）时，SH2D1A 杂合突变携带的女性亦可出现XLP1 的临床表现。
与XLP1 类似，XLP2 亦多见于男性，患病率约为1/5000 000男性。
临床表现
XLP1 最常见的临床表现是EB 病毒感染后的暴发性传染性单核细胞增多
症、异常免疫球蛋白血症及B 细胞淋巴瘤。
暴发性传染性单核细胞增多症（fulminant infectious mononucleosis，FIM）多由于机体对EB 病毒产生不恰当
的、过度的免疫应答所致，许多患者可出现急性重型肝炎和噬血细胞综合征，预后极差。
异常免疫球蛋白血症及B 细胞来源的淋巴瘤可发生于没有EB 病毒感染的患
者。
异常免疫球蛋白血症通常表现为IgA 及IgM 水平升高，而IgG1 和IgG3 减少。
淋巴瘤以非霍奇金B 淋巴细胞瘤为主。
其他临床表现包括淋巴细胞性脉管炎、
再生障碍性贫血和淋巴瘤样肉芽肿病等。
某些患者临床表现轻微，仅有异常免疫球
蛋白血症或轻度EB 病毒感染，可能是由于发生了体细胞基因修复。
XLP2 主要临床表现为噬血细胞综合征，以脾肿大多见，且不一定需要EBV 感染诱发。
部分患者可出现肠道炎症如克罗恩病或结肠炎，但很少发展为淋巴瘤。
辅助检查
1.实验室检查血常规提示血红蛋白及血小板减少；免疫功能评估提示T 细胞及
B 细胞数量正常或增加，记忆B 细胞数量减少，NK 细胞的数量正常，但是NK 细
胞活性减低；免疫球蛋白IgG 减少，而IgM 通常增加。
因为XLP1 多由EB 病毒
感染诱发，所以实验室检查可发现EBV IgM/IgA 抗体阳性及病毒拷贝数增加。
XLP2 患者免疫功能评估示T 细胞数量正常或增加，记忆B 细胞数量正常或减少；免疫球
蛋白IgG 减少。
2.S AP 或XIAP 蛋白检测利用流式细胞术/免疫印迹测定SAP 蛋白，可发
现患者的SAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如，极大地提示XLP1 的诊断。
流
式细胞术也可发现XLP2 患者的XIAP 蛋白较正常对照明显减少甚至缺如。
3.影像学检查 B 超可发现浅表淋巴结肿大、肝脾肿大；PET-CT 可提示全身
多处的淋巴结肿大。
4.病理学检查骨髓穿刺可提示噬血细胞现象；淋巴结活检可提示淋巴瘤的存在。
5.基因检测XLP1 和X LP2 确诊分别依赖于S H2D1A 和X IAP（即B IRC4）
基因测序。
可根据患者的临床表现是否典型、家庭需求及经济情况等，选择基因panel 测序或全外显子测序。
诊断
1.有症状患者的诊断尽早诊断及进行造血干细胞移植，对X LP 患者预
后改善十分重要。
下列情况提示X LP 的诊断：
（1）危及生命的EBV 感染或严重的暴发性传染性单核细胞增多症；
（2）由EBV 或其他病毒（如流感病毒、巨细胞病毒、腺病毒、水痘病毒等）导致的噬血细胞综合征，特别是发生在儿童或青少年时期；或不明原因的噬血细胞综合征；
（3）异常免疫球蛋白血症、淋巴增殖性疾病如淋巴瘤等、炎症性肠病伴有原发病不能解释的临床症状时；
（4）家族史提示与母亲有血缘关系的男性亲戚有XLP 相关临床表现。
疑诊患者应尽早进行基因测序及生物学父母验证。
XLP1 和XLP2 确诊分别依赖于SH2D1A 和XIAP（即BIRC4）基因测序。
在突变位点致病性不明确或测序时间过长时，利用流式细胞术检测SAP 和XIAP 蛋白，减少或缺如时支持诊断。
对于女性患者，结合典型的临床表现以及SH2D1A 或XIAP（即BIRC4）基因存在致病性杂合突变（纯合突变的情况极少），基本可诊断XLP；条件允许时应尽量完善SAP 和（或）XIAP 蛋白检测。
2.遗传咨询与产前诊断患者或有家族史的女性，在生育后代前需要进行遗传咨询和产前诊断。
鉴别诊断
1.普通变异型免疫缺陷这一类免疫缺陷病的特征性免疫学缺陷是B淋巴细胞不能分化为具有分泌免疫球蛋白能力的浆细胞。
基因测序可能发现或不发现确切的责任基因突变。
临床表型变异性很大，从反复鼻窦、中耳、呼吸系统感染，到变态反应性疾病，到自身免疫性疾病，到肿瘤性疾病均可发生。
其与X LP 的鉴别主要依靠基因测序。
2.家族性噬血细胞综合征（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，。
