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中药口服固体制剂的灭菌措施研究摘要：中药是我国历史长河中的一颗明珠，其在我国历史上的地位十分之高。
近年来，我国对药物监管的力度逐渐增大，以及市场对中医和中医制剂的需求逐渐提高，对中药口服固体制剂的灭菌措施研究也逐渐被重视起来。
由于中药都是天然药物，其本身就带有病菌、霉菌等，在原材料环节运输和制作过程中很难把握其洁净。
因此，对药固体制剂灭菌研究迫在眉睫。
本文阐述了中药固体制剂灭菌现状以及中药制剂染菌的主要因素，并提出中药制剂生产中可以应用的几种灭菌方法及措施。
关键词：中药；口服固体制剂；灭菌措施引言：中药在运输、保存以及加工过程中的卫生问题，一直是需要解决的难题。
中药口服固体制剂种类繁多，包括片剂、胶囊、颗粒剂、丸剂等，所以中药口服固体制剂的生产流程也不尽相同，这也就让在生产过程中的卫生管理更加难以控制。
中药药材是天然生长在自然之中，受各种因素影响，对其在种植、采收等过程中可能会携带的霉菌、病菌等也没有切实的解决方法。
另外，中药口服固体制剂的生产条件相对较低，手工比重较大，这也增加药材受污染的风险几率。
一、中药固体制剂灭菌的重要性随着我国对药品质量以及药物、食品安全的进一步重视，近年来出台了一系列有关药品与食品安全的相关指导方针和法律法规。
随着新版药品生产质量管理规范(GMP)进一步落实，我国制药企业对于生产厂房和设备的投入进一步加大，保证了药品质量安全。
但由于中药具有品种较多、供货产地范围广泛、药物特性不同等特征，对其灭菌方法，时至今日依旧稍有欠缺，因此在对药品进行最后微生物检测时还是会出现不合格的情况。
其中，中药制剂微生物超标问题主要体现在对制剂质量的影响和会对人体健康造成的危害这两方面。
为了制药企业的平稳发展以及保护人民群众的身体健康安全，对中药灭菌在药品生产过程中十分重要[1]。
二、中药固体制剂灭菌现状在生产中药固体制剂灭菌前，对原材料进行灭菌，是保证生产药品质量稳定的重要手段。
虽然截止到目前为止，在中药固体制剂生产中可以选择的灭菌方法有很多，但是由于药品药性、携带病菌和霉菌不同等问题的阻碍，现有灭菌方法存在的局限性逐渐显露出来，也无法满足中药制剂基本的灭菌需求。
固体制剂片剂生产过程中常见问题和处理方法一、质量问题制剂生产过程由于种种原因造成制剂的质量不合格，尤其是在片剂生产中，造成片剂质量问题的因素更多。
现仅对片剂生产中可能产生质量问题的原因及解决方法作一介绍。
（一）片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法1.松片片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。
可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。
②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。
可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。
③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。
故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。
如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%—60%），混匀后压片。
④药物本身的性质。
密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。
如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。
⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。
⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。
⑦压片机械的因素。
压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。
可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。
2.裂片片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。
可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。
②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。
中药固体制剂均匀性问题分析作者：肖智杨小宁来源：《中国科技博览》2017年第23期[摘要]随着科学技术和经济文化的迅猛发展，人们的生活水平也日益增高。
中药固体制剂的均匀性问题事关药物的有效性、安全性以及质量可控性，为了加快医疗卫生建设，进而给人们提供一个更为优良的医疗条件，中药固体制剂的均匀性问题理当引起中药厂家的高度重视。
总而言之，中药固体制剂的均匀性问题主要是由以下两个原因造成的：一是，中药固体制剂与液体制剂不同，液体制剂一般是经过简单快捷的搅拌操作便可以实现制剂的均匀，而固体制剂由于均匀性受到混合、制粒、干燥以及成型等多个过程多种因素的影响，并且中药生产厂家的制备工艺、制备流程、药材用量、生产设备以及工艺参数等都不尽相同，没有统一的行业规定，鉴于此，不同中药生产厂家生产的中药固体制剂存在化学和物理性质上的差异就不难理解了；二是，《中国药典》（2015年）到目前为止还没有对中药固体制剂的化学均匀性有一个明确、详尽的界定，由于中药生产厂家没有相应标准的约束，因而导致了中药固体制剂在生产环节和销售环节中存在着严重的均匀性问题。
本文首先阐述我国中药固体制剂均匀性方面的诸多问题，然后重点探讨中药固体制剂的均匀性问题出现的原因和影响，为中药生产厂家下一步确保中药固体制剂的均匀性提供借鉴。
[关键词]中药；固体制剂；均匀性；含量差异；工艺中图分类号：R283.6 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2017）23-0089-01近年来，我国中药固体制剂，由于指标成分含量测定不合格以及装量差异不合格等其他质量问题，进而被召回的现象频频发生，这引起了人们对中药固体制剂的质量的严重质疑和强烈恐慌。
中药固体制剂均匀性是评价固体制剂工艺水平的重要指标之一，然而由于中药固体制剂的生产流程、生产设备以及工艺参数等尚未达到一致，进而导致不同中药生产厂家生产的同一中药固体制剂的差异性较大，甚至同一中药生产厂家不同批次的中药固体制剂也差异较大。
固体制剂制药工艺中存在的问题及完善措施作者：孙磊来源：《科学与财富》2018年第23期摘要：由于制药行业与人们的身体健康具有直接的关系，同时制药行业也是推动国民经济发展的重要力量。
近年来制药工艺取得了较快的发展，特别是化工制药取得了较大的进步，药品的安全性得到了有效的保障。
药品成为人们日常生活中的必须品，这也对药品生产质量提出了更高的要求。
当前固体形态的药品占药品形态的比重较大，因此针对固体制剂制药工艺进行分析，确保固体制剂制药工艺能够取得不断的改善。
关键词：固体制剂；制药工艺；问题；完善措施当前市场上药品形态种类较多，但具体以液体、固体和粉末三种形态为主。
在这三种药品形态中，固体制剂以其易于携带、方便服用及高稳定性被大家青睐。
当前我国制药行业中固体制剂制药工艺相对成熟。
但在实际药品制备过程中还存在一些不足之处，需要进一步改善固体制剂制药工艺，确保固体药剂的性能和使用效果。
1 固体制剂制药工艺概述在药品中固体药品所占比例较大，同时固体药品形态常见的有胶囊剂、颗粒剂和滴丸剂等。
与其他形态的制药工序相比，固体药品制药具有自身的特殊性，其整个制作过程更加复杂。
具体需要通过对药物进行适当比例分配，混合、粉碎、刷选等，然后将药品制成常见的固体状。
而且在实际制备过程中，工序的操作较为复杂，不同药剂中一些步骤程序也会存在差异。
对于一些具有特殊功能的药品，需要在药品制作过程中针对其特性进行必要的操作，如添加一些填充剂和润湿剂等，更好的凸显出药品针对不同病症的特殊性。
固体制剂在制作过程中，其工艺相较于液体制剂和粉末制剂更具复杂性，但在具体工艺中，在对药物进行精准合理分配后，需要将分配好的药物进行碾压和粉碎，由于粉碎后的颗粒大小不一，因此还需要对其进行过筛处理，将一些大颗粒滤云，将余下的细微颗粒进行混合，然后再制成具体的散剂，再将散剂通过造粒技术制成普通的颗粒剂。
这其中散剂和颗粒剂应用于胶囊类药品，颗粒剂庆用于滴丸类药品。
目前中药制剂主要灭菌方法及其存在问题王丽萍(河南中医学院第一附属医院，450000)目前，中药固体制剂采用的灭菌方法主要有：热压及流通蒸汽灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷灭菌法、微波灭菌法、臭氧灭菌法、紫外线灭菌法及60Co-3,辅照灭菌法。
这些灭菌法用于固体制剂灭菌都或多或少地存在一些不足。
环氧乙烷(EO)灭菌可以穿透微孔，达到产品内部相应的深度。
但缺点是易燃易爆，残留物可致变异性，用于药品方面较有限，多用于医疗器械、塑料制品等灭菌。
微波灭菌：含水量多少影响微波灭菌效果，故不适合于含水量低的药材和药粉臭氧灭菌：臭氧穿透力弱，不及∞Co-3,和环氧乙烷，温度、湿度也影响其杀菌效果。
通常，温度低、湿度大杀菌效果好。
实验证明：当环境相对湿度小于45％，臭氧对空气中的悬浮物几乎没有杀灭性，在同样温度下，相对湿度超过60％时，杀灭效果逐渐增强，在相对湿度为90％时，达到最佳灭菌效果；由于臭氧具有强有氧化性故不适用于易氧化的品种。
紫外线紫外线穿透力弱，主要用于空气和物体表面消毒。
60Co-ff辐照灭菌穿透力强，可对包装完整的药品进行辅照；常温灭菌，灭菌后物品温度升高少的优点。
目前有相当数量的制药企业采用辐照灭菌法，且这一趋势又以几何级数的形势向上攀升。
但辐照灭菌又存在下列问题：一、辐照装置的资格认证无标准可依。
目前国内还没有欧盟批准的辐照机构，我国对欧盟出口食品均不允许进行辐照处理。
2004年--2006年，我国出口食品先后10次被欧盟通报存在有非法辐照问题。
二、辐照品种不规范l、辐照的成药品种随意增加我国于1997年颁布了(60Co辐照中药灭菌剂量标准》(内部试行)(以下简称标准)，按照卫生部的标准，允许辐照中药材品种共198种，中成药70种，允许低剂量(3kGy)辐照中药材品种5种，不允许辐照中药材品种2种(含龙胆苦苷的药材如秦艽、龙胆及其制品)。
标准还规定。
凡“通知”中未规定的中药，原则上不允许辐照，若需辐照，则需向卫生部药品检验所报批后，才能辐照。
中药新药研制中常出现的问题及分析1制备工艺的问题几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。
众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。
因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。
从分析的品种看，问题主要有以下几方面：1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。
如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。
1.2缺少工艺研究资料1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。
1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。
1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。
此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。
1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。
1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。
目前中药制剂主要灭菌方法及其存在问题王丽萍(河南中医学院第一附属医院，450000)目前，中药固体制剂采用的灭菌方法主要有：热压及流通蒸汽灭菌法、干热灭菌法、环氧乙烷灭菌法、微波灭菌法、臭氧灭菌法、紫外线灭菌法及60Co-3,辅照灭菌法。
这些灭菌法用于固体制剂灭菌都或多或少地存在一些不足。
环氧乙烷(EO)灭菌可以穿透微孔，达到产品内部相应的深度。
但缺点是易燃易爆，残留物可致变异性，用于药品方面较有限，多用于医疗器械、塑料制品等灭菌。
微波灭菌：含水量多少影响微波灭菌效果，故不适合于含水量低的药材和药粉臭氧灭菌：臭氧穿透力弱，不及∞Co-3,和环氧乙烷，温度、湿度也影响其杀菌效果。
通常，温度低、湿度大杀菌效果好。
实验证明：当环境相对湿度小于45％，臭氧对空气中的悬浮物几乎没有杀灭性，在同样温度下，相对湿度超过60％时，杀灭效果逐渐增强，在相对湿度为90％时，达到最佳灭菌效果；由于臭氧具有强有氧化性故不适用于易氧化的品种。
紫外线紫外线穿透力弱，主要用于空气和物体表面消毒。
60Co-ff辐照灭菌穿透力强，可对包装完整的药品进行辅照；常温灭菌，灭菌后物品温度升高少的优点。
目前有相当数量的制药企业采用辐照灭菌法，且这一趋势又以几何级数的形势向上攀升。
但辐照灭菌又存在下列问题：一、辐照装置的资格认证无标准可依。
目前国内还没有欧盟批准的辐照机构，我国对欧盟出口食品均不允许进行辐照处理。
2004年--2006年，我国出口食品先后10次被欧盟通报存在有非法辐照问题。
二、辐照品种不规范l、辐照的成药品种随意增加我国于1997年颁布了(60Co辐照中药灭菌剂量标准》(内部试行)(以下简称标准)，按照卫生部的标准，允许辐照中药材品种共198种，中成药70种，允许低剂量(3kGy)辐照中药材品种5种，不允许辐照中药材品种2种(含龙胆苦苷的药材如秦艽、龙胆及其制品)。
标准还规定。
凡“通知”中未规定的中药，原则上不允许辐照，若需辐照，则需向卫生部药品检验所报批后，才能辐照。
中药制剂临床研究中常见问题分析摘要：传统中药汤剂因疗效缓慢，依从性差，受制约因素多，因此越来越多的中药新剂型出现在临床实践中，而现阶段药物研究中无论是早期的临床前动物研究还是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究及药物上市后IV期研究其理念都源于西药。
中药制剂在临床研究中暴露出了愈来愈多的问题。
关键词：中药制剂；临床研究；近年来，由于起效慢、中药汤剂使用不便、患者（尤其是特殊人群如儿童及口服用药不便患者）依从性差等原因，越来越多的研究开始关注新的中药剂型，如颗粒剂、片剂、缓控释胶囊剂、透皮贴剂和靶向制剂。
越来越多的新型中药制剂开始进入临床研究，为今后的临床实践奠定基础。
一、我国中药制剂在临床研究中常见的问题1.中药制剂临床研究中疗效评价标准模糊。
目前，中药制剂临床研究人员对疗效指标还没有统一的参考标准。
在临床研究中如何评价中药制剂的临床疗效一直是困扰方案设计者的难题，采用具体的量化检测指标还是主观的如“痊愈、良好”等观察指标？是采用传统的中医辨证的临床疗效评价方式还是西医实验室评价方式？现行临床试验多采用中西医结合的观察方法和疗效指标，主客观兼而有之。
如用于治疗支气管哮喘急性期发作中药研究与临床方案中，使用标准的疗效观察三个，包括两个西药评价指标，中医药是其中一种，包括西医哮喘症状决策标准和中医症状疗效的评价标准，后者是一个主观判断，也是中医对疗效指标的分析。
由于没有严格的疗效指标标准，西医疗效指标标准适用于中药制剂临床疗效标准，主观标准是否存在一定的偏差？虽然最终的临床判断标准是疗效，但目的是提高患者的生活质量，但目前还没有统一的标准仅根据患者的感觉评分来判断疗效是否不合理。
事实上，任何实质性的疗效量化指标可以从更客观的阐明治疗效果，但是因为是中国传统医学的指导中医临床医学，所以如何借鉴西医疗效评价标准，互为补充，并探讨疗效是中医临床研究的迫切需要，也能更好地反映精密医疗的本质。
目前，在临床实践中提倡中西医结合。
药物制剂研发中存在问题及其解决策略周建平（中国药科大学药剂学教研室，南京 210009）一、质量控制的作用及意义药品不同于一般的商品（合格和不合格品）是用于防治、诊断疾病、改善体质、增强抵抗力的物质；药品质量的优劣直接影响着人们的身体健康和生命安全；为确保人们用药的安全、有效，必须对药品质量进行全面控制。
提高企业声誉，提高我国医药品质量，提高人民健康生活水平，发展经济具有重大意义。
药品的全面质量管理包括：研究→生产→供应→使用→检验（多单位、多部门协调）GLP→GMP→GSP→GCP→AGC（分析质量控制）应特别注意：生产过程中如何控制药品质量！发展方向：产品质量源于设计二、国内外药品质量差异性分析• 技术层面：处方及其制备工艺等• 硬件层面：设备及环境等• 软件层面：人员素质、企业管理等★原料差异性国外国内来源：固定价格导向标准：要求高（杂质、晶型等）一般质量：稳定差异性大储运：硬件设施好不规范• 例如：那格列奈（两种晶型、制备工艺要求）羟氨苄青霉素（二聚物、多聚物控制等）★辅料差异性国外国内来源：固定价格导向标准：全面、规范一般质量：稳定差异性大储运：硬件设施好不规范• 例如：HPMC（粒度、黏度、分子量及分布等）CMS-Na（吸湿性、崩解性、堆密度等）★处方差异性国外国内研究：精益求精粗旷有余手段、方法先进一般评价：科学客观满足最低要求质量导向价格导向• 例如：高质量原辅料的广泛使用（PVPP）粒度及分布、硬度、3种释药条件…★工艺差异性国外国内机械先进、程序化一般、人为化设备数字化经验化操作严格执行SOP SOP粗线条管理流程多参数控制仅含量、水分等• 例如：全自动设备及机器人的程序控制；动态监测（cGMP）；批间、批内差异性评价等。
三、药物制剂研发中存在问题及其解决策略1、剂型选择问题：对药物剂型认识不足，趋利性等。
案例1：大剂量药物设计成口腔崩解片；水溶性药物设计成分散片等。
案例2：稳定性药物水针设计成冻干制剂；不稳定药物小针设计成输液等。
