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自身免疫性脑炎本文选自郭守刚教授《边缘脑炎分类及个体化治疗》一文郭守刚：山东省立医院神经内科副主任；中华医学会神经病学分会青年委员；中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会委员；山东省医学会神经内科学分会秘书一.边缘性脑炎（LE）概述：边缘性脑炎（LE）是一类累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质的自身免疫性疾病。
急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫为主。
二.边缘性脑炎分类：1.病毒感染性边缘性脑炎2.自身抗体介导边缘性脑炎3.自身免疫疾病伴随的边缘性脑炎。
下面重点介绍一下自身抗体介导的边缘性脑炎。
三.自身抗体分类：1.神经元胞内抗原抗体：amphiphysin, Ma2, Ri, Yo, Hu,GAD，CV2；2.细胞表面抗原/突触抗原抗体：NMDA、Gly、mGluR、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA1、AMPA2，IgLON5, ATPIA3；3.其它未知抗体。
四.自身抗体介导的边缘性脑炎有以下两个特点：1.副肿瘤性自身抗体（细胞内）2.自身免疫性脑炎抗体（胞表面）表1：副肿瘤性自身抗体（胞内）表2：自身免疫性脑炎抗体（胞表面）五.自身抗体介导的边缘性脑炎临床特点：1.病情进展：前驱期→精神病期→无反应期→不随意运动期→缓解恢复期2.儿童以癫痫发作及行为异常为主，年龄＞18岁者以行为异常为主3.边缘性脑炎的发生可先于肿瘤的发现，平均时间为3-5个月4.合并肿瘤边缘性脑炎患者复发率较低5.各抗体介导的边缘性脑炎临床表现见表（1）及表（2）六.影像学特征：1.颅脑MRI：T2或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号，可伴有边缘系统外皮质和皮质下改变,可有增强。
2.fMRI示海马功能障碍。
3.PET：颞叶内侧高或低代谢，敏感性较MR高且早。
4.半数可有边缘系统外结构受累。
5.同一抗体可累及不同部位。
(A.B)颞叶、下丘脑、脑干(C.D)海马、中脑、苍白球七.诊治流程八.边缘性脑炎的诊断标准（副肿瘤神经综合征欧洲网络，2004）：1.癫痫发作、记忆丧失、意识混乱和精神症状；亚急性（数天或最长达12周）起病2.边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据（MRI 、SPECT、PET）；3.５年内证实肿瘤或伴有特征性抗体。
自身免疫性脑炎、自边缘叶脑炎、AR脑炎、皮质脑炎、小脑脑干脑炎等疾病分类、影像学特征和疾病要点自身免疫性脑炎及分类概念回顾自身免疫性脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，病理改变以灰质和神经元受累为主，也可累及白质和血管。
脑炎分为感染性和分感染性，感染性脑炎就是病原微生物导致的，如COVID-19感染导致脑炎。
非感染性脑炎，如免疫介导性的，妊娠引起的和药物引起的。
而免疫介导这组疾病就以自身免疫性脑炎多见，重要特点为：①非感染性；②经过临床治疗后大多数可以缓解。
AE分类：按抗原部位分类，按离子通道分类，按解剖部位来分类。
①重点关注抗细胞表面抗原抗体介导的自身免疫性脑炎，其中的抗NMDAR脑炎是最常见但又最不典型的，它的临床表现各异，各种情况都会出现，包括肢体无力、记忆下降、精神异常等，同样也可能没有任何特殊的症状。
特别是当病人早期以反应迟钝、活动缓慢到急诊室就诊时，需要特别警惕，容易漏诊和误诊。
②抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关脑炎和抗AMPAR抗体相关脑炎较易识别，这四种脑炎的病变部位主要累及边缘系统，以精神、行为、记忆下降为突出表现，部分病人可能会出现癫痫发作。
但值得注意的是抗NMDAR脑炎同样也可以累及边缘系统，从而出现相关症状。
③自身免疫性脑炎还包括抗GAD65抗体相关脑炎，抗细胞内抗原抗体介导的以副肿瘤综合征为代表的疾病。
自边缘叶脑炎影像学特征概念回顾边缘系统是包含海绵体及杏仁体在内，负责多种功能如情绪、嗅觉、行为及长期记忆的大脑结构。
抗LGI1抗体相关脑炎为最常见的自身免疫性边缘叶脑炎，主要表现为海马和/或杏仁核肿胀、信号增高。
发病初期，MRI可表现为正常，随着疾病进展出现颞叶内侧高信号，长期随访发现41%-95%的患者发展为海马萎缩。
图1 抗LGI1抗体相关脑炎影像学表现①为电压门控性钾离子通道的脑炎，主要是以边缘系统损害为主，影像学上大多数以颞叶对称性损害，亦可为非对称性。
自身免疫性脑炎1.自身免疫性脑炎人体免疫系统常常会产生自身抗体，自身抗体是具有毒性的。
当自身抗体损害中枢神经系统，出现神经功能和精神障碍时，称为自身免疫性脑炎。
目前已经发现多种具有神经毒性并可引起神经系统损伤的抗体，如抗NMDA、抗Hu、Ma2、CV2(CRMP5)、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、LGI1及Caspr2抗体等。
以抗NMDA受体抗体脑炎为例来进一步说明什么是自身免疫性脑炎。
NMDA受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor）的中文名是N-甲基-D-天冬氨酸受体，广泛分布在中枢神经系统中,如大脑、脊髓。
NMDA受体是一种离子型谷氨酸受体，具有独特的双重门控通道(doublygatedchannel)功能，它既受膜电位控制也受其它神经递质控制。
NMDA受体被激活后，主要对Ca2+有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程。
NMDA受体不仅在神经系统发育过程中发挥着重要的生理作用（如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育以及参与突触可塑性的形成等），而且对神经元回路的形成亦起着关键作用，参与学习、记忆、以及精神活动的调节。
当人体处在病理状态时，体内会产生较多针对NMDA受体的毒性抗体，这时分布于神经细胞的NMDA受体结构首当其冲受到损害，从而引起中枢神经系统“筛孔”样地弥漫性破坏，由此诱发神经系统电生理紊乱、神经细胞水肿等一系列病理变化。
早期轻症时表现为精神异常，此时很难将自身免疫性脑炎和分裂症或是情感障碍区分开；随着病情的加重，患者表现出智力下降、难以控制的癫痫发作、植物神经功能障碍（多汗、失眠），严重时甚至会出现持续昏迷、呼吸异常。
在病理上，抗NMDA受体抗体脑炎表现为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成袖套样结构。
由于在病理表现、临床症状和生化检查等方面自身免疫性脑炎与病毒性脑炎的相似性，使得二者长期以来不能被有效区分，直至2007年法国科学家DalmauJ发现了抗NMDA 受体抗体后，医学界才开始深入研究自身免疫性脑炎的疾病规律。
专家述评：自身免疫性脑炎的分类及诊治脑炎是指脑实质发生炎症导致神经系统功能缺失的一类疾病，年发病率为（5-8）人/10万人。
脑炎在世界范围内均具有较高的致死率及致残率。
按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AIE）占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。
美国加州脑炎计划发现，30岁以下患者中，近50%为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎。
目前认为，AIE泛指一类由于免疫系统与脑实质相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病，其临床上符合脑炎的主要表现，病理上则显示以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成“套袖样”结构，可伴有小胶质细胞激活及浆细胞脑膜浸润，而组织中出血坏死、病毒抗原、核酸及包涵体少见。
相当一部分AIE的起病、诊断依据以及对治疗反应与患者体内抗神经元抗体密切相关。
AIE抗体根据其针对抗原部位不同，分为抗细胞表面抗原抗体（antibodies against cell surface antigens，CSAab）、抗突触抗原抗体（antibodies against synaptic antigens，SYAab）和抗神经元内抗原抗体（antibodies against intraneuronal antigens，INAab），后者又称肿瘤神经抗体。
01发病机制按照发病机制，AIE可分为细胞免疫介导型及体液免疫介导型。
其中，细胞免疫介导型AIE中抗体多为INAab或SYAab，提示合并某种肿瘤而其本身并不致病。
体液免疫介导型AIE中抗体多为CSAb，其针对的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。
多项动物实验发现，通过基因改造或者药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AIE患者表现的临床综合征非常相似。
CSAab可能致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）-IgG使神经元表面NMDAR交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein1，LGI1）-IgG阻断蛋白-蛋白间相互作用，影响电压门控钾通道，致使α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）水平下降，进而影响神经元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）-IgG直接阻断受体B1亚单位。
