肿瘤抗血管生成治疗的研究进展概述

天然产物抗血管生成成分的研究进展

摘要：抗血管生成已成为恶性肿瘤治疗的重要途径，本文对近年来抑制血管生成的天然产物研究进行了归类，这些研究发现萜类、酚类、黄酮类、生物碱类和蒽醌类等天然产物有抑制血管生成的作用，并且揭示了其抑制血管生成的机理；天然产物不仅具有对抗肿瘤细胞增殖的作用，也具有明显抑制肿瘤血管生成，防迁移，防转移的作用，因而天然产物具有良好的医疗开发前景。

关键词：天然产物 血管生成 成分 进展

来源于自然界的天然产物是巨大的药物宝库，很多应用的临床药物是以天然产物做为先导药物研发的。从天然产物中寻找抗肿瘤药物一直受到药物研发的高度关注，近年来发现新血管生成是肿瘤细胞浸润增殖和转移过程中非常重要的病理过程，如果药物能够阻断肿瘤无序的新血管生成，那么阻断营养供应后的肿瘤细胞将保持休眠状态或发生退化，对延长患者生存期和改善症状都有明显的效果[1]，因而这种抑制血管生成的靶点药物成为了国际抗肿瘤新药研发的亮点，越来越多的国内外研究发现天然产物中的组分不仅具有抗肿瘤细胞增殖的作用，也具有明显抑制肿瘤血管生成成分，研究发现部分中成药的抗肿瘤作用中就包含抑制血管生成的作用，对于天然产物抑制血管生成的研究在国内才刚刚开始，因而还有广阔的开发空间。

抑制血管生成的天然产物活性筛选有分子、细胞和组织等多种方法：可以选用分子水平的血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP）等来做大规模的筛选；也可以选用细胞水平的筛选验并证其活性：常用血管内皮细胞和牛主动脉内皮细胞（VEC)；抑制血管生成的在体动物模型目前有鸡胚尿囊膜模型、基质凝胶模型、鼠耳模型、啮齿类动物角膜微囊模型、斑马鱼模型等。我们对多年来抑制新血管生成的天然产物的文献进行归类，希望能够借鉴国内外的试验方法和研究思路，对有目的发掘抗血管生成的中药材活性成分有指导和借鉴意义。

1. 萜类 紫杉醇(paclitaxel)是1971年由Wani等首先从短叶红豆杉中提取分离活性单体，具有很好的抗肿瘤活性，其多种衍生物广泛应用于乳腺癌、肺癌、卵巢癌及食道癌等恶性肿瘤的中晚期治疗。Belotti[2]首先报道了紫杉醇抑制血管生成的作用，并且这种机理与细胞毒作用途径不同；实验发现紫杉醇20～28 mg·kg -1时可显著抑制人脐内皮细胞（HUVEC）的迁移。Holtz[3]的研究表明紫杉醇是一种低毒性、低剂量就可抑制肿瘤细胞增生的药物，起作用途径与抑制VEGF-a受体有关；随后wang的研究[4]发现紫杉醇每日紫杉醇5mg·kg -1注射3周可显著性抑制鼠黑色素瘤肺转移，对黑色素组织血管生成有抑制作用，其作用机理可能是降低VEGF的数量和上皮钙粘附蛋白(E-cadherin)表达，同时对肺转移肿瘤细胞基因nm23 mRNA有抑制作用；

２００８年０９月　第３卷第ｌ８期　中国医疗前沿　

Ｃｈｉｎａ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ　Ｆｒｏｎｆｉｅ￣　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，２００８　

Ｖｏｌ，３　Ｎｏ．１８　３　

【中图分类号】１：１７３０．５８　肿瘤抗血管生成治疗新进展　

——恩度卫星会报道　

【文献标识码】Ｄ　

８月２７日一３１日在上海光大会展中心召开了第十一届全国　

临床肿瘤学（Ｃｓｃ０）大会。先声药业在本次会议上举办了一场恩度　

专题卫星会，主题是“肿瘤抗血管生成治疗新进展”。会议由廖美琳　

教授和王金万教授共同主持。孙燕院士等分别在会上作了专题报　

告，向与会者介绍了恩度在抗肿瘤血管生成方面的最新研究进展。　

恩度联合顺铂抗血管生成作用机制的实验研究　

解放军八一医院：吴穷秦叔逵　

【背景和目的】既往的ＩＩ、ＩＩＩ期临床研究表明，恩度与化疗联　

合具有协同的抗肿瘤作用。２００５年９月国家食品药品监督管理　

局（ＳＦＤＡ）批准恩度联合长春瑞滨＋顺铂（ＮＰ）方案治疗晚期非小　

细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ），但有关恩度增加化疗效果的作用机制尚无报　

道。该研究旨在揭示恩度联合顺铂（ＣＤＤＰ）的抗血管生成作用机　

制。　【方法】以细胞增殖抑制、克隆形成试验和细胞凋亡分析，考　

察恩度联合ＣＤＤＰ对人脐静脉内皮细胞（ＨＵＶＥＣ）、肝癌细胞系　

ＱＧＹ一７７０１和ＳＭＭＣ一７７２１生物学活性的影响；在ＨＵＶＥＣ体外培　

养体系基础上评价两药联用对细胞迁徙或侵袭和管道形成的抑　

制作用。　瞄果】与对照组、恩度和ＣＤＤＰ单药治疗组比较，恩度联合　

ＣＤＤＰ组可显著降低ＨＵＶＥＣ的增值率（降至３４．１０％，低于理论　

值４０．２２％），说明联合用药可以协同抑制ＨＵＶＥＣ的增殖。克隆形　

成是评价细胞对抗肿瘤药物反应的重要指标。恩度可特异性显著　

抑制ＨＵＶＥＣ的克隆形成（克隆形成率校正后为３１．４％，低于理论　

值３３．９％），但联合组ＨＵＶＥＣ的克隆数目更少，单药组与联合组　

比较具显著差异。恩度、ＣＤＤＰ单药治疗和两药联合均可诱导　

《癌症进展》2019年5月第17卷第10期ONCOLOGYPROGRESS,May2019,Vol.17,No.10*综述*

晚期胃癌抗血管生成治疗的研究进展

邹子骅综述，张弘纲#审校

国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京1000210

摘要摘要：：胃癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，晚期胃癌因治疗手段有限而预后较差。血管生成相关通路在胃癌的浸润转移中起重要作用，针对其中关键分子的靶向药物为改善晚期胃癌患者预后提供了新的可能。目前抗血管生成的分子靶向药物主要包括单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及重组人血管内皮抑制素等。然而，目前胃癌的抗血管治疗研究进展缓慢，仅有雷莫芦单抗、阿帕替尼被批准用于二线/三线治疗。未来可以通过更细致的亚组研究探索疗效预测指标，联合免疫治疗以期进一步推动胃癌抗血管生成治疗的发展。关键词关键词：：晚期胃癌；抗血管生成；单克隆抗体；酪氨酸激酶抑制剂；免疫调节中图分类号中图分类号：：R735735..2文献标志码文献标志码：：Adoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.10.05

在全世界范围内，胃癌发病率位居恶性肿瘤第

4位，病死率位居第3位[1]。手术是唯一可能根治

胃癌的方法，但对于晚期胃癌，内科治疗往往更为

重要。经过数十年的临床探索，晚期胃癌的预后较

前有所改善，但目前5年生存率仅为10%左右[2]。目

前氟尿嘧啶类联合铂类药物化疗是晚期胃癌一线

治疗的基础，但传统的化疗方案仅能延长晚期胃

癌患者10个月左右的生存期[3]。2009年ToGA试

验[4]的成功宣告胃癌分子靶向治疗时代的到来，如

今越来越多的靶向治疗药物被应用于胃癌领域，

而抗血管生成药物正是其中的代表。肿瘤的一大

特征是具有合成新生血管的能力[5]。既往动物研

究发现抗血管生成药物除抑制血管生成外，还可

重构肿瘤的血管系统，降低肿瘤血管密度，抑制肿

瘤生长，同时降低血管通透性，减少浆膜腔积液，

中华医学超声杂志(电子版)2013年9月第10卷第9期ChinJMedUltrasound(ElectronicEdition),September2013,Vol.10,No.9707

综述

超声造影技术在肿瘤抗血管生成治疗中的应用进展

孔文韬　王文平

DOI：3j6635 作者单位：3　上海，复旦大学附属中山医院超声科 通讯作者：王文平，：6@

6以新生血管为靶点的抗血管生成治疗是肿瘤靶向治疗的重要组成部分之一，其治疗后反应要早于肿瘤大小的变化，一些临床研究已经证实超声造影能早期显示肿瘤抗血管生成疗效[1-2]，针对血管内皮细胞相关靶点的靶向造影剂在动物模型上能较好地显示肿瘤新生血管[3]。在此通过总结超声造影的原理、技术以及研究结果，对超声造影及针对分子水平的靶向超声造影综述如下。一、肿瘤的血管生成与抗血管生成治疗Folkman[4]在20世纪70年代初就提出了实体肿瘤的生长及存活依赖于血管生成（angiogenesis）的理论。该理论认为大部分实体瘤在超过1~2mm时需要血管生成，以提供肿瘤生长过程中所需的氧气、营养等[4-5]。血管生成与肿瘤的生长、浸润、转移、分期及预后有着密切联系。肿瘤的血管生成是一个复杂的过程，包括了增殖、迁移、侵入内皮细胞，内皮细胞变成血管结构以及血管成熟化等步骤[6]。这些复杂的过程包含了多条信号传导通路，受血管生成促进因子与抑制因子的调节。根据血管生成的开关学说（angiogenesis-switch）[7]，当血管生成促进因子的表达高于抑制因子时，宿主大量形成肿瘤新生血管；反之，宿主血管保持稳定甚至抑制。血管内皮生长因子受体2（vascularendothelialgrowthfactorreceptor2，VEGFR-2）与αvβ3整合素是肿瘤血管生成过程中2个重要的靶点，都在肿瘤血管内皮细胞上过表达。VEGFR-2是内皮细胞上特异性的酪氨酸激酶受体，血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）/VEGFR-2轴的激活可诱发多条信号通路，从而导致内皮细胞的存活、有丝分裂、迁移、分化和血管的渗透性增加[6]。αvβ3整合素是跨膜的二聚体受体，可与细胞外基质的一系列分子包括纤维蛋白原、纤维连接蛋白、玻连蛋白、血管性血友病因子等结合。这些因子可引起信号级联放大，调节基因表达、细胞支架构建、细胞黏附与细胞存活，提高肿瘤的侵袭性、转移性以及在不同微环境中生存的能力[8]。针对血管新生，尤其是针对VEGF信号通路的治疗，是一种有效的肿瘤治疗方法。2004年，美国食品与药品管理局批准了人源性VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizumab）的临床应用[9]。多靶点VEGF受体拮抗剂舒尼替尼（Sunitinib）与多激酶抑制剂索拉非尼（Sorafenib）于2006年被批准为肾细胞癌的治疗药物[10]。抗血管生成治疗主要是通过抑制新生血管的生长切断肿瘤所需的营养，达到抑制肿瘤的目的。一些研究显示，抗血管生成治疗还可使血管正常化，促进其他化疗药物的吸收[11]。二、肿瘤抗血管生成治疗的监测方法传统的治疗肿瘤的方法主要是利用化疗、放疗等杀伤肿瘤细胞，因此，临床上对于疗效的评价主要是根据肿瘤大小的变化。基于解剖形态学的实体肿瘤疗效评价标准（theresponseevaluationcriteriainsolidtumors，RECIST）对肿瘤治疗后反应的研究已有数个多中心报道[12-13]。由于抗血管生成药物影响的是新生血管，在肿瘤体积缩小之前就可能引起瘤体内部的坏死，因而传统的方法评价肿瘤对治疗反应的敏感性较差[14]。尽管RECIST标准可以提示肿瘤是否进展，但在选择适应证、早期评价疗效、判断患者预后方面并不能提供更多有价值的信息[15]。随着抗血管生成治疗应用的日益广泛，迫切需要临床监测模式的转变。评价肿瘤血管生成的金标准是组织学上的微血管密度（microvasculardensity，MVD），但这是一项有创伤性的检查方法。同时，血管生成在肿瘤内部与周边分布的状态不同，穿刺点的选择差异可能导致MVD检测误差[16]。功能性影像检查技术，如正电子发射断层摄影（positronemissiontomography，PET）、增强磁共振、增强CT与超声造影（contrastenhancedultrasound，CEUS）为评价肿瘤抗血管生成疗效提供了新的影像学方法[17-20]。磁共振弥散加权成像（diffusion-weightedMRimaging，DW-MRI）与波谱分析（magneticresonancespectroscopy，MRS）也可提供肿瘤细胞密度与代谢方面的信息。三、超声造影在临床抗血管生成治疗中的应用超声造影剂已在临床应用多年，其优势在于可发现实质性脏器的病变并显示其微循环灌注特征，并且不良反应极少[21]。与MRI或CT的造影剂不同，目前临床应用的超声造影剂直径在0.5~10.0μm之间，不能透过血管间隙，因而可以较好地评价血管内血流状况[1]。近年来，超声造影在反映肿瘤靶向治疗的效果方面也显示了良好的应用前景。治疗后早期病灶血流的消失提示预后较好，而病灶内血流的持续存在或再次出现则预示疗效不佳。y等[]与10.877/Hot22中华医学超声杂志(电子版)2013年9月第10卷第9期ChinJMedUltrasound(ElectronicEdition),September2013,Vol.10,No.9708