２０１１年１２月第１卷第２３期
中药调节肿瘤血管新生现状
宋贯霞ｔ 顾新刚－▲ 王炎２
１．上海中医药大学附属普陀医院超声科，上海２０００６２；２．上海中医药大学附属普陀医院巾西医结合肿瘤介入研究所，Ｌ海２０００６２
［摘要】肿瘤的生长转移依赖于血管新生，中医古籍记载有“行气通脉…‘补气活 …‘脉者皿之腑”等理论，为【ｌ１约蒯
肿瘤血管新生提供了理论依据，中药调节肿瘤血管新生已经成为防治肿瘤复发转移的新思路和新方法。
［关键词］中药；调节；肿瘤；血管新生
［中图分类号】Ｒ７３—３６ ［文献标识码】Ａ 【文章编号】２０９５—０６１６（２０１１）２３—４５—０３
血管新生是指在原有血管结构基础上，通过血管内皮细
胞增殖、迁移、粘附和形成管腔样结构，最终形成功能性新血管 的过程。血管新生不仅参与机体正常发育、生殖和组织修复等
生理过程，同时参与多种病理过程，如肿瘤复发转移与血管新
生密切相关ｌ１１。早在１９７１年，ＦｏｌｋｍａｎＩ １教授提出可通过阻断
肿瘤新生血管来抑制瘤体生长及转移，而肿瘤血管新生受诸多
血管生成相关因子的调控。研究发现，中药具有调节肿瘤血管
新生的作用，目前已经广泛开展了中药调节肿瘤血管新生的研
究，现综述如下。
１ 中医对血管新生认识
中医理论认为，经主气，络主血，气血相生，血脉同源，血管
新生与祖国医学祛瘀生络思想颇为相似。祛瘀生络者，祛瘀生
新可以生络脉也，该思想立法于《内经》，其萌芽可追溯至秦汉
时代，如《素问・离合真邪论》有云：“疾出以攻盛血，而复其真
气”。祛瘀生新既是机体的正常生理功能，相当于血液系统的
新陈代谢，又是一种因果关系，只有瘀血去，新血才生。中医学
在历代文献均有“生脉…‘生血”“生肌”等方面的论述，有不少
关于“气血互根，脉为血之府…‘行气通脉…‘活血化瘀”等理论， 为中药调节血管新生奠定了理论基础。
２中药与肿瘤血管新生
肿瘤血管新生与血管内皮细胞和多种调控血管生成相关
抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究及前景展望
研究方案：抗肿瘤血管生成药物的研发及临床试验研究及前景展望
一、研究背景与意义
肿瘤血管生成是肿瘤生长和转移过程中的重要环节，其特点是血管结构异常和功能紊乱，导致氧气和营养物质供应不足，从而增加肿瘤细胞的异常增殖和转移能力。研发抗肿瘤血管生成药物具有重要的临床应用前景。
二、研究目标
本研究的目标是通过研究抗肿瘤血管生成药物的研发和临床试验，探索新的观点和方法，提高治疗肿瘤的效果，并为解决相关实际问题提供有价值的参考。
三、研究方法
1. 文献综述：对已有的相关文献进行综述，了解抗肿瘤血管生成药物的研究现状和发展趋势，以及最新的技术和方法。
2. 分子生物学实验：选取肿瘤细胞系，在体外培养中观察抗肿瘤血管生成药物对肿瘤细胞的影响，通过PCR、Western blot等技术检测相关蛋白质和基因的表达变化，研究药物对血管生成过程中相关通路的调控作用。
3. 动物实验：选取适当的小鼠模型，注射肿瘤细胞形成实体瘤，在药物处理后观察动物的体重变化、肿瘤体积和生长曲线，评估药物对肿瘤的抑制作用。
4. 临床试验：合理选择肿瘤类型、患者人群以及研究方案，并按照伦理规范进行临床试验。通过随机对照、双盲、多中心的方式进行研究，收集临床试验数据并进行统计学分析。
四、实验设计 1. 文献综述部分将按照不同抗肿瘤血管生成药物的类别进行整理和分析，包括抑制血管生成的小分子化合物、抗血管生成抗体、基于RNA干扰治疗血管生成等。
2. 分子生物学实验将选择适当的细胞系，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌等常见肿瘤细胞，通过培养和处理细胞，检测相关基因和蛋白质的表达变化。
3. 动物实验将选用合适的肿瘤小鼠模型，将小鼠随机分为对照组和实验组，并给予不同药物处理。观察小鼠的生长情况，测量肿瘤体积，并进行统计学分析。
4. 临床试验将严格遵守伦理规范，选择适当的研究方案和临床治疗方案，进行多中心随机对照试验。收集和分析患者的临床数据、影像学评估结果等。
具有抗肿瘤血管生成作用的三大类中药研究现状和思考
肿瘤新生血管的生成是肿瘤生长、复发和转移过程中不可缺少的生物过程，因此，抗肿瘤血管生成是目前治疗肿瘤的重要方式。随着对中医药研究的进一步深入，发现诸多中药在抗肿瘤血管生成方面有显著作用。本文就目前研究较多的活血药、清热药、攻毒药等三类具有抗肿瘤血管生成作用的中药作分析和思考。
标签： 肿瘤；抗血管生成；中药
在肿瘤的生长、复发及转移过程中，肿瘤新生血管的生成起着非常重要的作用，同时其也是一个复杂的生理病理过程。自1971年美国Folkman[1]提出“肿瘤血管依赖性假说”以来，人们对肿瘤血管生成的认识也逐渐加深，肿瘤生长需要丰富的血液供应，这就要求有新的血管生成和增加，一旦血管长入肿瘤，肿瘤的血液供应由弥散获取变为灌注，肿瘤生长的体积将难以控制。同时，在肿瘤转移方面也同样依赖血管生成，因此，阻止新生肿瘤血管的生成和破坏已有的肿瘤血管，从而切断肿瘤的营养供给，起到抑制肿瘤生长和转移的作用，已成为治疗肿瘤的研究热点。
1 中医学对肿瘤血管生成机制的认识
肿瘤属中医“瘸积”“岩”的范畴。祖国传统中医理论认为肿瘤系正气不足、外邪侵袭致体内痰饮、血瘀等多种病理产物搏结而成。肿瘤血管生成属于中医学“络病”范畴。中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。因此，针对肿瘤血管生成的治疗应着力恢复与畅达络脉至生理状态。对于肿瘤治疗用药，即可在攻毒扶正之味的基础上佐以治疗络病之药。近年来在中药抗肿瘤血管方面研究表明活血药、清热药、攻毒药等三类中药应用及研究较多。
【摘要】 抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径之一，以肿瘤血管形成为靶点的血管生成抑制剂研究已成为当前肿瘤基础理论和临床研究的热点。本文以传统中医药理论为基础，探讨了中医药抗肿瘤血管生成抗肿瘤转移的可行性及目前中药抗肿瘤血管生成的研究进展。认为从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成和阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移、改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。 【关键词】 中医学; 抗肿瘤药; 血管生成抑制剂; 肿瘤转移 转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，是导致临床治疗失败、影响肿瘤患者长期生存的主要因素。如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。近年来研究表明，新生血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件之一。断绝或减少肿瘤血管供应，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径，寻找新的高效低毒血管生成抑制剂已成为当前抗肿瘤转移药物研究的热点课题。中医药在治疗肿瘤及血管生成相关病证方面有着悠久历史，充分发挥中医药在肿瘤研究治疗中的特色和优势，以传统中医药理论为指导，并与现代最前沿的医学理论和研究成果相结合，从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成、阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移，改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。 1 “伏邪”和“余毒”是肿瘤术后转移及其血管生成的前提 尽管目前作为绝大多数肿瘤患者首选治疗手段的外科手术，使一部分早期肿瘤患者获得了良好的疗效，相当一部分晚期患者仍免不了术后复发甚至广泛转移。其原因可能在于某些肿瘤的非特异性生物学行为，早期即发生了肿瘤细胞的转移而尚无临床表现，手术虽切除了原发病灶，减轻了肿瘤负荷，但仍存在肉眼和各种检测手段不能发现的亚临床病灶或微转移灶；或者是外科治疗手段促进了肿瘤复发和转移过程而使其术后很快出现复发转移征象。根据O'Reilly提出的新的癌灶转移假说，原发灶可产生相互拮抗的两种因子即刺激和抑制血管生成因子，原发灶刺激因子的量大于抑制因子，原发灶生长迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子长，以致抑制因子到达转移灶的量大于刺激因子，从而抑制转移灶的生长。原发灶被切除后，转移灶血管生成抑制因子的来源消失，引发促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平升高从而加速微小转移灶的生长［1］。O'Reilly等从移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分离到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及临床上经常发现肿瘤术后易复发和转移等病情恶化的现象有力地支持了这一假说。另外手术及其他创伤性检查的挤压、出血也易导致瘤细胞脱落，进入血管和淋巴管引起肿瘤复发和转移。肿瘤术后的化疗、放疗、生物治疗虽能一定程度地杀灭残留癌细胞，但仍未能阻止肿瘤的浸润和转移。肿瘤微血管持续性生成和免疫监视功能低下使残留癌细胞成为复发转移的根源，符合中医“伏邪”、“余毒”致病学说。肿瘤经手术、放化疗后，邪气虽渐消，但仍有癌毒蛰伏体内，成为“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虚鸱张而余薪复燃，四行旁窜。正如《瘟疫论》中所述：“若无故复发者，以伏邪未尽。”蛰伏之残余毒邪滞留体内，与人体正气相争，再因多种因素如外感六淫、七情内伤、过劳（包括劳神、体劳、房劳过度）以及治疗时攻伐太过等，可进一步加重正气亏虚而致残余癌毒乘虚而进，入络伤血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互结，侵蚀脉道，导致癌症的复发与转移。由此可见，癌毒蛰伏之余毒未消，伏邪未尽乃为癌症复发与转移的前提。[!--empirenews.page--] 2 “络病”理论与肿瘤血管生成 肿瘤血管生成是肿瘤转移的主要机制之一，属于祖国医学“络病”范畴。中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，„„诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”正常情况下，络脉系统作为沟通机体内外、维持阴阳平衡和保障脏腑气血灌注的功能性网络，也是协调机体内外环境统一，维持机体内稳态的重要结构，对于维持人体正常生命活动具有十分重要的意义。但在各种病理状态下，如肿瘤患者血管生长因子的调控机制失常，肿瘤血管生成过程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌减少，血管生成的正负调节因子失衡，这一功能性网络系统的结构、分布和功能会发生明显变化，表现为络体迂曲、扩张，络脉分布异常，造成局部经络气血津液疏布灌注失常，发为其络属的脏腑、组织、器官结构和功能异常等一系列以络脉阻滞为特征的疾病。这与肿瘤患者病灶局部病态微循环的建立极为相似。因此，肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。其病机始动因素为正气本虚，癌毒内蕴，日久则正不胜邪，引起脏腑、阴阳、气血功能失调，机体内稳态结构破坏。络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。由于癌瘤局部络脉结构、分布、功能异常，使得癌邪易于侵入脉络，癌邪入络客脉，影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅，渗灌失常，导致癌毒、瘀血滞络，引起络中不同程度的气滞、血瘀或津凝等病理变化，日久延虚，虚气留滞、血瘀津凝等互相影响，互结互病，积久蕴毒，毒损脉络，瘀毒横逆旁窜，败坏脏腑，损伤形体。此演变过程充分体现了虚滞、痰瘀、毒损脉络这一基本病理变化，为病邪渐次深入、正虚邪实、病势胶着的一种病理状态，并由此导致癌变经久难愈，渐成痼疾。 3 中医药抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤转移的可行性 肿瘤转移及血管形成过程是由多基因突变及促血管生成因子和抗血管生成因子正负调节失衡所引起的多因素复杂的病理改变。针对这种多因素、多环节即多靶点的特点，手术、放疗、化疗等以直接对抗杀灭或补充杀灭的治疗方式虽对某一病理环节发挥控制作用，改善相关症状，但由于这种单靶点直接对抗疗法未能从根本上改变各因素、各环节相互因果的病理过程，所以难以真正控制肿瘤的复发和转移。中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称［2］，作用机制可能是“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。此外，中药的不良反应相对小，无骨髓毒性，在用药上可保持一定的连续性，在抑制肿瘤血管生成，防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。[!--empirenews.page--] 4 中药抗肿瘤血管生成研究进展
