药物重复给药毒性研究技术指导原则

一、起草目的为加强对古典医籍精华的梳理和挖掘，改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展，《中药注册分类及申报资料要求》（国家局2020年第68号公告）将中药注册分类中的第三类古代经典名方中药复方制剂细分为“3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（简称 3.1类）”与“3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂（简称3.2类）”。

3.2类包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。

对于上述制剂，需要提供非临床安全评价资料。

为指导和规范古代经典名方中药复方制剂的研发与评价，药理毒理学部于2021年启动了《古代经典名方中药复方制剂毒理学研究技术指导原则》的起草工作。

二、起草过程本指导原则起草工作起草始于2021年，列入2021年中心指导原则制修订计划。

根据中心指导原则制定工作程序以及本指导原则起草计划，于2021年8月撰写形成指导原则初稿，经中心指导原则核心工作组讨论，于2021年9月9日召开了指导原则初稿专家讨论会。

专家会后，经药理毒理学部部门技术委员会会议讨论审核，根据专家讨论会意见和部门技术委员会意见进行修订，形成了征求意见稿。

三、起草思路本指导原则在《中药注册分类及申报资料要求》所提出的中药复方制剂毒理学研究要求的基础上，进一步明确和细化古代经典名方中药复方制剂的毒理学研究要求，主要为明确该类药物毒理学研究的内容，并基于其特点提出需特别关注的内容，以及明确3.1类多家企业申报同一品种的毒理学资料能否共享问题。

具体试验的一般要求参考毒理学试验相关指标原则。

四、主要内容本指导原则明确和细化了古代经典名方中药复方制剂的毒理学研究要求，包括毒理学研究的内容、试验管理、各项试验要求、结果分析与评价等。

本指导原则适用于中药注册分类3.1和3.2类。

五、需要说明的问题1、关于毒理学研究内容根据古代经典名方中药复方制剂的定义和范围，古代经典名方属于采用传统工艺、具有人用经验的中药复方制剂，因此按照《中药注册分类及申报资料要求》，一般情况下应提供单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。

附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

S3B人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)ICH三方协调指导原则现行ICH程序第4阶段推荐采用1994年10月27日根据ICH程序，有关ICH专家工作组起草了该指导原则，并与管理部门进行了讨论。

在ICH程序第4 阶段，最终草案被推荐给欧洲联盟、日本和美国的管理部门采用。

药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则三方协调的ICH指导原则在ICH指导委员会于1994年10月27日召开的会议上，该指导原则已进入ICH程序第4阶段，被推荐给ICH三方的管理部门采用。

前言对一个化合物的吸收、分布、代谢和排泄的全面认知，在阐述药理学和毒理学研究是很重要的。

组织分布研究对化合物和/或代谢产物的分布和蓄积的信息，尤其在潜在作用部位分布和蓄积的相关性信息是必要的；该信息可能有助于毒理学和药理学研究的设计及解释这些试验的结果。

在欧洲联盟、美国和日本，将单次给药的组织分布研究作为非临床研究的一部分已得到普遍认可。

这些研究通常可提供足够的有关组织分布信息。

对于重复给药的组织分布试验尚无统一的要求。

但是，有些情况下重复给药评价可能获得重要信息。

本文为何时需考虑进行重复给药的组织分布研究以及如何进行这些研究提供指导。

以下情况应考虑进行重复给药的组织分布研究：1. 当单次给药的组织分布研究提示，受试物(和/或代谢物)在器官或组织的表观半衰期明显超过其血浆消除相的表观半衰期,并同时超过毒性研究给药间隔的两倍，可能需要进行合适的重复给药的组织分布研究。

2. 在重复给药的药代动力学或毒代动力学研究中，如果循环中的化合物/代谢产物的稳态水平明显高于单次给药动力学所预期的水平，那么，应考虑进行重复给药的组织分布研究。

3. 在短期毒性研究、单次给药的组织分布研究和药理学研究观察到未预料的，而且对评价受试物的安全有重要意义的组织病理学改变，重复给药的组织分布可能有助于解释这些发现。

这些损伤的器官或组织应是该研究的重点。

4. 开发作为定位靶向释放的药物，可能需要进行合适的重复给药的组织分布研究。

药物非临床药理毒理研究与评价张晓颖2013/11/01内容概要•药物非临床药理毒理研究主要内容•非临床指导原则体系的历史和现状•对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•毒理学研究中应考虑的关键问题•个人感悟药物非临床药理毒理研究主要内容•有效性：药效学研究–体内和体外–多种模型–没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物）•毒性：毒理学研究–药物一般药理学研究技术指导原则–药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则–药物毒代动力学研究技术指导原则–药物单次给药毒性研究技术指导原则–药物重复给药毒性研究技术指导原则–QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则•PK行为：药代动力学研究–药物非临床药代动力学研究技术指导原则非临床指导原则体系的历史•1993版：卫生部药政局–新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药）–系统总结，探索经验•1999版：ICH指导委员会–药品注册的国际技术要求–系统介绍，制定全新指导原则•2005版：国家食品药品监督管理局–转化国外现有指导原则–丰富指导原则体系非临床指导原则体系的现状（2013版）•关键点：–中化药合并–毒代动力学常规要求–动物数增加–阶段性符合国际现状–方法学问题–受试物方面分别表述–GLP相关要求•现有指导原则的修订/合并：–一般药理学研究合并修订–急性毒性研究合并修订–长期毒性研究合并修订–刺激性研究合并修订–药代动力学研究修订•新指导原则的制定：–供试品分析–毒代动力学–QT间期研究对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析•药物非临床药代动力学研究技术指导原则•药物毒代动力学研究技术指导原则•药物单次给药毒性研究技术指导原则•药物重复给药毒性研究技术指导原则•QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则药物非临床药代动力学研究技术指导原则1.关于中药、天然药物2.生物样品分析方法–稀释可靠度–残留–组织分布样品–需提供的色谱图3.物质平衡4.药物代谢酶及转运体研究5.放射性同位素标记技术6.关于采样点7.关于胆汁排泄8.术语变更1. 关于中药、天然药物•修订前：供药物研究开发机构进行化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考•修订后：供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学的参考1. 关于中药、天然药物•研究对象：活性成分、活性代谢产物–活性成分单一的：方法和技术要求和化学药物基本一致–非单一活性成分但物质基础基本清楚的：其中药效或毒性反应较强、含量较高的成分，一般需进行药代动力学探索性研究–活性成分复杂且物质基础不太清楚的：应在其中部分已知成分文献研究的基础上，重点考虑是否进行有明确毒性成分的非临床药代动力学研究（如某类结构相似的成分中某一个成分的药代动力学属性可以代表该类成分的药代动力学特征）2. 生物样品分析方法：a. 稀释可靠性（增加）•目的：样品稀释不应影响准确度和精密度•方法：通过向基质中加入分析物至高于标准曲线上线浓度，并用空白基质稀释该样品（每个稀释因子至少5个测定值），来证明稀释的可靠性•要求：准确度和精密度应在±15%之内；稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数a. 稀释可靠性（增加）•Case study本实验考察超出定量上限的大鼠血浆样品，经空白血浆稀释后的准确度。

中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则【Z 】 G P T 2 - 1 指导原则编号：中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO 四年三月十八日目录一、概述 (1)二、急性毒性试验的原则要求 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)三、急性毒性试验的基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）实验动物 (2)（三）试验分组 (3)（四）给药途径 (3)（五）给药容量 (3)（六）观察期限 (3)（七）观察指标 (3)（八）结果处理及分析 (3)四、不同情况的中药、天然药物急毒试验的一般要求 (4)五、附录 (6)附录Ⅰ (6)急毒试验的一般研究方法附录Ⅱ (7)急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的器官、组织、系统六、参考文献 (9)七、起草说明 (9)八、著者 (12)中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性是指动物一次或24 小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在短期内出现的毒性反应。

其目的是为新药的研发提供参考信息。

中华人民共和国卫生部于1993 年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局1999 年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。

但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。

多数中药、天然药物作用温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。

多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。

但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。

因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。

本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。

附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。

重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。

如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。

试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

药物安全药理学研究技术指导原则等8项技术指导原则1.基础知识和理论指导：研究人员在进行药理学研究前，应对相关药物的基础知识和理论进行充分了解和掌握。

包括药物的化学结构、作用机制、代谢途径、药物相互作用等信息，以便能更好地设计实验和解释结果。

2.研究设计和实验方案：研究人员应根据研究目的和要求，制定适当的实验设计和方案。

包括选择合适的实验动物、剂量的确定、给药途径和时间的选择、实验组的设置、样本数量的计算等。

3.严格的实验操作：药理学研究需要严格的实验操作，确保实验条件的一致性和可重复性。

研究人员应严格按照实验方案进行实验，遵循实验室操作规程，减少误操作和干扰因素的影响。

4.数据采集和处理：在药理学研究中，研究人员应准确地采集数据，并进行合理的数据处理和分析。

数据采集应注意技术细节，遵循操作规程，确保数据的准确性和可靠性。

数据处理和分析应使用合适的统计方法，根据样本数量选择适当的统计检验，以得出可靠的结论。

5.质量控制和验证：药理学研究应进行质量控制和验证，以确保实验结果的可靠性和有效性。

包括对药品质量的验证、实验设备和试剂的校准、研究人员操作技术的培训和验证等。

6.伦理审查和合规管理：药理学研究需严格遵守伦理审查和合规管理的要求。

涉及动物实验的研究应获得伦理委员会的批准，确保动物福利和伦理标准的保护。

同时，研究人员还需要遵守法律法规，确保研究过程的合法和合规。

7.结果解释和推断：在药理学研究中，研究人员应根据实验结果进行合理的解释和推断。

通过结合实验数据、前期研究和相关文献，提出合理的结论，并根据研究目的给出相应的建议。

8.风险评估和安全预警：药理学研究应进行风险评估和安全预警，提前识别和预防潜在的安全问题。

通过对药物的毒理学和安全性研究，评估药物对人体的毒副作用和潜在风险，并提出必要的安全预警措施和管理建议。

综上所述，药物安全药理学研究技术指导原则包括基础知识和理论指导、研究设计和实验方案、严格的实验操作、数据采集和处理、质量控制和验证、伦理审查和合规管理、结果解释和推断，以及风险评估和安全预警。