药物重复给药毒性研究技术指导原则

一、起草目的为加强对古典医籍精华的梳理和挖掘，改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展，《中药注册分类及申报资料要求》（国家局2020年第68号公告）将中药注册分类中的第三类古代经典名方中药复方制剂细分为“3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（简称 3.1类）”与“3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂（简称3.2类）”。

3.2类包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。

对于上述制剂，需要提供非临床安全评价资料。

为指导和规范古代经典名方中药复方制剂的研发与评价，药理毒理学部于2021年启动了《古代经典名方中药复方制剂毒理学研究技术指导原则》的起草工作。

二、起草过程本指导原则起草工作起草始于2021年，列入2021年中心指导原则制修订计划。

根据中心指导原则制定工作程序以及本指导原则起草计划，于2021年8月撰写形成指导原则初稿，经中心指导原则核心工作组讨论，于2021年9月9日召开了指导原则初稿专家讨论会。

专家会后，经药理毒理学部部门技术委员会会议讨论审核，根据专家讨论会意见和部门技术委员会意见进行修订，形成了征求意见稿。

三、起草思路本指导原则在《中药注册分类及申报资料要求》所提出的中药复方制剂毒理学研究要求的基础上，进一步明确和细化古代经典名方中药复方制剂的毒理学研究要求，主要为明确该类药物毒理学研究的内容，并基于其特点提出需特别关注的内容，以及明确3.1类多家企业申报同一品种的毒理学资料能否共享问题。

具体试验的一般要求参考毒理学试验相关指标原则。

四、主要内容本指导原则明确和细化了古代经典名方中药复方制剂的毒理学研究要求，包括毒理学研究的内容、试验管理、各项试验要求、结果分析与评价等。

本指导原则适用于中药注册分类3.1和3.2类。

五、需要说明的问题1、关于毒理学研究内容根据古代经典名方中药复方制剂的定义和范围，古代经典名方属于采用传统工艺、具有人用经验的中药复方制剂，因此按照《中药注册分类及申报资料要求》，一般情况下应提供单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。

中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则二OO五年三月指导原则编号: 【Z】GPT3-1目录一、概述二、基本原则（一）实验管理（二）具体问题具体分析（三）整体性（四）试验设计三、基本容（一）受试物（二）试验动物（三）给药途径（五）给药期限（六）给药剂量（七）观察指标（八）观察指标的时间和次数（九）结果及分析（十）综合评价（十一）其他考虑四、不同情况的中药、天然药物长期毒性试验的要求五、参考文献六、附录（一）长期毒性试验的给药期限（二）长期毒性试验中一般需检测的指标（三）毒性药材七、著者. . . .中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则一、概述：长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要容。

中华人民国卫生部于1994年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局 1999年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规中药长期毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。

但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。

长期毒性试验的主要目的应包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量-反应和时间-反应关系、可逆性等；②推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织；③预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息。

中药在我国已有几千年的应用历史，有丰富的临床应用经验，相对化学药而言多数中药具有毒性较低的特点。

但是，中药的低毒和无毒是相对的。

当前，各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，已不完全等同于传统意义上的中药，因此对其非临床安全性评价应给予足够的重视。

长期毒性试验周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理，或所进行的试验未充分揭示中药的毒性特征，则会造成人力、物力、财力的浪费，也会影响新药的研究速度。

附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

该指导原则为ICH （人用药品注册技术要求的国际协调会议）三方（欧盟、日本和美国）协调的指导原则。

根据ICH程序，该指导原则由ICH专家工作组（安全性）起草，并提交管理部门讨论协商。

1994年10月27日，在ICH程序的第4阶段会议上，该指导原则被ICH筹备委员会推荐给欧盟、日本和美国的行政管理部门采纳。

1995年3月，该指导原则发布在美国FDA的Federal Register± （60 FR 11264），适用于化学药物和生物制品〔医学整理发布〕。

1前言本指导原则所涉及的毒物代谢动力学（毒代动力学）仅与拟开发作为人用的药品有尖。

毒代动力学是药代动力学在全身暴露评价中的延伸，为非临床毒性研究的一个组成部分，或为某一特殊设计的支持研究。

研究结果可用于阐明毒理学发现及其与临床安全性的矢系（文中其它术语的定义见注释1）。

制定该指导原则是为了使人们理解毒代动力学的意义和应用，指导毒代动力学的试验设计。

本指导原则强调毒性试验需与毒代动力学相结合，这将有助于解释毒理学发现和制定合理的试验设计。

毒代动力学测定通常是结合于毒性研究中，故又被称为“伴随毒代动力学”。

毒性试验的试验程序有助于获得受试动物多剂量的毒代动力学数据。

如果在毒性试验中测定了合适的指标或参数，毒代动力学研究可避免重复的毒性试验。

有时，模拟毒性试验的支持研究也可获得相应的毒代动力学数据。

获取数据的优化设计可以减少试验动物数。

非临床药代动力学和代谢过程的研究，对解释毒理学的发现可能有价值，但毒代动力学数据侧重于新药毒性研究中的动力学。

因此，毒代动力学是非临床试验设计的组成部分，在理解毒性试验结果和临床人体用药风险性、安全性时可提高毒理学资料的价值。

毒代动力学已成为毒性试验的组成部分，成为非临床和临床试验间的桥梁，其研究重点是解释毒性试验结果，而不是为描述受试物的基本药代动力学参数特征。

由于药品开发是在非临床和临床间反馈的动态过程，因此毒代动力学研究无严格的、详细的试验程序，也无必要在全部研究中获取毒代动力学数据，应该科学地判断什么情况下需要进行。

附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。

重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。

三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。

应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。

由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。

当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。

如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。

试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。

化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。

【H】G P T1-1指导原则编号:化学药物急性毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日急性毒性研究技术指导原则目录一、概述 (2)二、基本原则 (3)三、研究内容 (3)四、数据分析及评价 (5)五、名词解释 (6)六、参考文献 (6)七、附录 (7)八、起草说明 (17)九、著者 (20)急性毒性研究技术指导原则一、概述动物急性毒性试验是指动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。

所有拟用于人的药物通常需要进行动物急性毒性试验[1]。

从新药开发的客观规律来看，急性毒性试验处在毒理研究的早期阶段，所获得的信息有助于重复给药毒性试验的剂量选择，初步揭示受试物可能的毒性作用靶器官，同时也会暴露一些迟发的毒性反应。

另外，急性毒性试验的结果有时可用作Ⅰ期临床试验起始剂量选择的参考，并能提供一些与人类急性药物中毒相关的信息[1，2]。

由OECD（Organization of Economic Corporation and Development）于1987提出的动物急性毒性试验称为经典的急性毒性试验[3]，为新药的开发作出了重要贡献。

美国、欧盟、日本为了国际注册要求的统一协调，于1991年召开了第一次人用药品注册技术要求国际协调会（ICH1），对经典急性毒性试验进行了科学、客观的分析与评价，认为经典急性毒性试验存在较大的局限性，有些要求缺乏科学基础。

各方在科学的基础上就急性毒性试验达成了共识：建议采用两种啮齿类动物或一种啮齿类动物加一种非啮齿类动物的严格设计的、单次给药的、逐渐增加剂量的耐受性研究，取代啮齿类动物或非啮齿类动物半数致死量（LD50）测定的要求[4]。

在1997年进行的第二次ICH会议中，又对支持单次给药临床试验的动物急性毒性试验进行了讨论 [5]。

我国在1993年和2001年分别发布了两版有关急性毒性试验的指导原则，在我国的新药研发中发挥了重要作用。

随着我国加入WTO，国产新药进行国际注册成为必然，这种情况下，技术指导原则应首先符合国际注册的要求。

文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.1文档收集于互联网，如有不妥请联系删除.化学药物长期毒性试验技术指导原则一、概述长期毒性试验（重复给药毒性试验）是药物非临床安全性评价的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。

在药物开发的过程中，长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。

具体包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。

必须强调的是，长期毒性试验的最终目的是为临床试验和临床用药服务。

本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与药品注册申请人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。

本指导原则为化学药物长期毒性试验的一般性原则，仅代表目前对于长期毒性试验的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期毒性试验时必须完成的内容。

具体药物的长期毒性试验应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订试验方案。

二、立题原则药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性试验之前应对药物的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料达到长期毒性试验的目的，为临床试验和临床用药提供支持。

原则上，如果已有资料尚不能达到长期毒性试验的目的，从保证临床用药安全的角度就应该进行长期毒性试验；反之，则可以不必进行长期毒性试验。

三、基本原则（一）试验管理根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，药物的长期毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。

该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。

根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。

该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。

及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。

该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。

以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。

一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。

大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。

加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。

然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。

标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。

该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。

ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。

744中国临床药理学杂志第30卷第8期2014年8月（总第178期）对《药物重复给药毒性研究技术指导原则》的解读Interpretations on the content of the Guidance for Ｒepetitive Dose Toxicity Testing收稿日期：2014－07－23修回日期：2014－07－25基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项基金资助项目（2011ZX09304－001）作者简介：笪红远（1961－），男，主任药师，高级审评员，主要从事新药药理毒理评价工作通信作者：笪红远Tel ：（010）68585566E －mail ：dahy@笪红远，韩玲，王庆利（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）DA Hong －yuan ，HAN Ling ，WANG Qing －li（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100061，China ）摘要：2014年，国家食品药品监督管理总局发布了《药物安全药理学研究技术指导原则》等8项技术指导原则，其中包括《药物重复给药毒性研究技术指导原则》，本文介绍该指导原则的起草背景和有关内容解读。

关键词：指导原则；重复给药毒性研究；解读DOI ：10.13699/ki.1001－6821.2014.08.028中图分类号：Ｒ954文献标志码：C文章编号：1001－6821（2014）08－0744－02Abstract ：In 2014，China Food and Drug Administration issued eight guidances on nonclinical safety studies ，which included the Guidance for Ｒepetitive Dose Toxicity Testing.The article introduces the backgroundand the viewpoint.Key words ：guidance ；repetitive dose toxicity test ；interpret2014－05，国家食品药品监督管理总局2014年第4号通告《规范和指导药物非临床安全性研究》发布《药物安全药理学研究技术指导原则》等8项技术指导原则，其中包括《药物重复给药毒性研究技术指导原则》。

附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.12.19•【文号】国食药监注[2006]639号•【施行日期】2006.12.19•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知（国食药监注[2006]639号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导药物研究工作，保证药物研究质量，国家局组织制定了《抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《药物生殖毒性研究技术指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》等4个研究技术指导原则，现予发布，请参照执行。

附件：1．抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则2．手性药物质量控制研究技术指导原则3．药物生殖毒性研究技术指导原则4．细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则国家食品药品监督管理局二○○六年十二月十九日附件一：抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则一、概述艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”（Human immunodeficiency virus，HIV）感染而导致的一种传染性疾病。

HIV在分类学上属于逆转录病毒科（Retroviridae）、慢病毒属（Lentivirus）、灵长类慢病毒群（Primate lentivirus group）。

HIV分为二型：HIV-1和HIV-2。

HIV-1为全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少数国家。

HIV-1较HIV-2 有更强的传播和致病能力。

由于目前的研究和治疗经验主要针对HIV-1，本指导原则主要涉及抗HIV-1的药物。

药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。

毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。

毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。

（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。

依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。

（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。

二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。

毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。

开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。

三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。

伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。

由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。

选择单性别动物时应说明理由（注释5）。

暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。

在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。

附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。

如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。

药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。

临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。

体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。

对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。

二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。