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拟胆碱药与抗胆碱药

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7-2 拟胆碱药与抗胆碱

7-2 拟胆碱药与抗胆碱



毒蕈碱(Muscarine)
从捕蝇蕈中分离提取。 与M胆碱受体结合，产生M样作用。 民间常因食用野生蕈而中毒，表现为流涎、流泪、恶心、呕 吐、头痛、视觉障碍、腹绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过 缓、低血压、休克等。中毒除采用支持疗法外，可多次肌内 注射阿托品。 毒蕈碱虽具有重要药理活性，但不作为治疗药物。
三种胆碱酯类药物的作用比较
理化性质 药理作用 M样作用 稳定性 对AchE的 敏感性 心血管 胃肠 膀胱 眼（局部） 阿托 品拮 抗 N样作用
胆碱 酯类
乙酰 胆碱
氨甲 酰胆 碱 氨甲 酰甲 胆碱
不稳定
+++
++
++
++
+
+++
++
稳定
-
+
+++
+++
++
+
+++
稳定
-
+/-
+++
+++
++
+++
-
胆碱酯酶复活药
是一类能使已被磷酰化的胆碱酯酶恢复活性的药物，它不 仅可使单用阿托品不能控制的严重有机磷中毒得到解救， 而且可显著缩短中毒的病程。
常用的胆碱酯酶复活药有碘解磷定和氯解磷定等，均为肟 类化合物。
该类药物与磷酰基的结合力比AchE更强，可置换出游离的 AchE，恢复其活性。
拟胆碱药的合理选用
吡啶斯的明(Pyridostigmine, Mestinon)
拟胆碱药和抗胆碱药ppt课件

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Atropine来源
经提取法或全合成法制备 目前我国是从茄qié科植物颠茄、曼陀罗
及莨菪中分离提取 –得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理 便会消旋化（外消旋，无旋光性）
Atropine全合成
与Mannich反应对比！
理化性质
1. 碱性 2. 水解性 3. 鉴别反应
Atropine碱性
Kb=4.5*10-5，pKa (HB+) =9.8 –在水溶液中能使酚酞呈红色 硫酸阿托品水溶液呈中性反应
烟碱型胆碱受体 –对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和
骨骼肌细胞膜上
第1节 M胆碱受体激动剂
（拟胆碱药）Cholinergic Drugs
胆碱受体激动剂
一、拟胆碱药
乙酰胆碱酯酶抑制剂
定义：胆碱受体激动剂是指能够作用于胆碱M-受 体和N-受体，产生具有M样作用及N样作用的物质。
乙酰胆碱酯酶抑制剂是指能够抑制乙酰胆碱酯 酶的活性，使得体内的乙酰胆碱相对含量增高的物 质。这种药物都能够产生同乙酰胆碱相似的作用， 所以又都称为拟胆碱药物。
中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱
合成M胆碱受体拮抗剂
2. 溴丙胺太林
–PropanthelineBromide –普鲁本辛（Probanthine）
作用
较强的外周抗M胆碱作用 及弱的神经节阻断作用 对胃肠道平滑肌有选择性
发现
从Atropine结构改造中发展
Atropine的缺点
发现
先导物 –乙酰胆碱 –1930s
乙酰胆碱
氯贝胆碱
乙酰胆碱无临床实用价值
十分重要的生理作用 选择性不高 极易被水解
–在胃部 被酸 水解 –在血液 被化学或胆碱酯酶 水解
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[作用特点]:
后马托品
1、散瞳和调节麻痹作用较阿托品弱、短暂、 维持 1-2天。
2、临床应用眼科检查、验光。
•
N胆碱受体阻断药
•
(神经节阻滞药)
• N胆碱受体阻断药
•
N胆碱受体阻断药
•
(骨骼肌松弛药)
•
除极化型肌松药
• 骨骼肌松弛药
•
非除极化型肌松药
• 琥珀胆碱 [药理作用] • 1.肌松作用 • 作用快、短，易于控制。静脉注射10~30mg琥珀胆碱后，
4、中枢作用弱。 常用于胃肠绞痛、中毒性休克
东莨菪碱
【作用特点】 1、抑制中枢作用： (1)小剂 量有明显镇静；
(2)较大剂量，催眠、麻醉。 2、 抑制腺体分泌作用强于阿托品。 3 、中枢抗胆碱作用。 4、防晕止吐
主要用于中药麻醉，震颤麻痹症，麻醉前给药、 晕动症、妊娠及放射病所致的呕吐。
人工合成阿托品类代用品
• 眼科应用
(1)虹膜睫状体炎：使环状肌、睫状肌松弛，充分休息有利 于炎症消退。常与缩瞳药合用。
(2)检查眼底： (3)验光配镜： • 抗缓慢性心律失常
用于迷走神经过度兴奋所致窦性心动过缓，房室传导阻滞等 心律失常。
• 感染性休克：
• 用于暴发型流脑、中毒性菌痢、中毒性肺炎所致的休克。
• 解救有机磷酸酯类中毒：
3、严重中毒可由兴奋转入抑制，出现昏迷，最终可因呼吸 麻痹而致死。
【中毒解救】
外周症状用M胆碱受体兴奋药毛果芸香碱对抗；可用地西泮或
小量苯巴比妥对抗中枢兴奋症状；呼吸抑制需给予吸氧及人工
呼吸。
用药护理
1.用药前注意病人心率，体温，眼压 2.用药前告知副作用如：面色潮红等。 3.抢救有机磷中毒时，区分阿托品中毒和有机磷中毒中枢兴奋 症状。 4.大剂量应用时，准备好新斯的明（解救有机磷中毒时不能 用），毛果芸香碱和镇静催眠药。 5.扩瞳时间较长，注意对眼的保护。
拟胆碱药和抗胆碱

拟胆碱药和抗胆碱


※氯贝胆碱
毒蕈碱
以上三种毒蕈碱样作用拟胆碱药都为M受体激动剂
兴奋：治疗老年性痴呆
M1:大脑皮层
拮抗：消化道溃疡
M受体激动
M2:心脏 M3:兴奋
兴奋： （治疗冠心病） 拮抗：心率失常
可使平滑肌痉挛，治疗 术后腹气胀，尿潴留
※
3.拟胆碱药构效关系
CH3COOCH2C+H2N(CH3)3Cl-
（1）酯基：CH3-CO-、CH3CH2-CO-、 CH3（CH2）2-CO- 活性大大下降 （2）亚乙基：在α-C（β-C）上任何一位置， 特别β-C引入-CH3会使活性升高，且不易水解 ；αC引入-CH3拟烟碱作用升高，β-C引入-CH3 会形成 手性碳，S构型活性大R构型活性数倍
（AchE) 丝氨酸
OH
H3C C O CH2CH2N+(CH3)3
O Ser AChE
O
CH3C O Ser AChE + HOCH2CH2N+(CH3)3
乙酰化胆碱酯酶
胆碱
(无活性）
AchE-Ser-OH + CH3COOH
㈡、可逆性乙酰胆碱酶抑制剂
1、药物的发展
毒扁豆碱（依色林）
CH3NHCOO
CH3
NN CH3CH3
水解
O HO CH3NHC - +
CH3
NN CH3CH3
无效，毒 性大
溴吡斯的明Oຫໍສະໝຸດ CH3 CH3NCO
+ BrN CH3
毒性↓，用药后起效慢3-4min，作用时间长36h，副作用较溴新斯的明小
依酚溴铵（艾的酚，腾喜龙）
HO
CH3 N+ CH2CH3 Br-
药物化学拟胆碱药和抗胆碱药

药物化学拟胆碱药和抗胆碱药

不可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂
有机磷农药、沙林毒气等
可逆的酶抑制剂(reversible inhibitors)：这类抑制剂 与酶蛋白的结合是可逆的。可用透析法除去抑制剂使 酶复活，大多数常用的酶抑制剂药物都是这种类型。
不可逆酶抑制剂(irreversible inhibitors)：这类 抑制剂通常以比较牢固的共价键与酶蛋白中的基团结 合而使酶失活，不能用透析、超滤等物理方法除去酶 抑制剂而使酶复活。
CH33NHCOO
CH33
NN CH33 CH33
毒扁豆碱（Physostigmine）
¾ 西非洲出产的毒扁豆中生物碱； ¾ 临床上第一个抗胆碱酯酶药，在眼科使用多年，治
青光眼； ¾ 因选择性低，毒性较大，现已少用； ¾ 急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂。
毒扁豆碱的结构简化：
CH33NHCOO
O H2NCOCHCH2N(CH3)3 . Cl
CH3
氯贝胆碱（Bethanechol Chloride）
¾ 结合了卡巴胆碱和氯醋甲胆碱的结构特点； ¾ 几乎没有N样作用，为选择性的M受体激动剂； ¾ 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高； ¾ 临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它
原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。
3) 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被乙酰胆碱 酯酶水解而失活。
但乙酰胆碱可作为先导化合物，设计开发性质上较 稳定并且对受体有较高选择性的胆碱受体激动剂。
1. 乙酰胆碱类似物
O H2NCOCH2CH2N(CH3)3 . Cl
卡巴胆碱（Carbachol） ¾ 由于氮上孤电子对的参与，使羰基碳的亲电性较乙
本章主要内容
一、胆碱受体激动剂 1. 乙酰胆碱类似物：
拟胆碱药和抗胆碱药

拟胆碱药和抗胆碱药

第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质，广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。

已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物（消化系统）局部麻醉药：在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到，在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉，是一类重要的外周神经系统用药。

第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。

按其作用环节和机制的不同，可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一．胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体，分为：M受体——毒蕈碱（Muscarine）型受体N受体——烟碱（Nicotine）型受体M受体激动剂的临床应用M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张。

M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。

M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。

胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。

但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。

二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。

位置2 若有甲基取代，N 样作用大为减弱，M 样作用与乙酰胆碱相似。

位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N 样作用大于M 样作用。

位置4 带正电荷的氮是活性必须的，氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若3个乙基则为抗胆碱活性。

对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶（AChE ）迅速催化水解，终结神经冲动的传递。

抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。

溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。

拟胆碱药和抗胆碱药

拟胆碱药和抗胆碱药

+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
（2） 毒蕈碱样作用拟胆碱药。如：氯醋甲胆碱：
+ CH3COOCHCH2N(CH3)3 .ClCH3
•拟胆碱药结构与活性关系：
（1） 乙酰胆碱分子中的三甲铵基阳离子头对拟胆碱活性是必 须的； （2） 主链上带有一个甲基侧链时，作用较为持久； （3） 酰基部分以乙酰基或氨甲酰基为最好； （4） 氮原子和氧原子间的距离以相隔二个碳原子为最合适。
1. 氯化氨甲酰胆碱
+ •结构：H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
•又名：卡巴胆碱
HOCH2CH2Cl + N(CH3)3 + HOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
H2NCOCl
+ H2NCOOCH2CH2N(CH3)3 .Cl-
2. 硝酸匹鲁卡品 •结构：
H H C2H5 O O CH2 N N CH3 .HNO3
•化学名：6β-羟基莨菪醇-S-莨菪酸酯氢溴酸盐
二、合成抗胆碱药
•合成抗胆碱药分子设计时有两条原则：
（1） 分子中具有同乙酰胆碱相似的结构部分，使它能与受体 的活性部位相结合； （2） 分子中还应具有较大的“阻断基团”，通常是环状基团， 它能阻断乙酰胆碱的作用。
•合成抗M-胆碱药基本上可分为：季铵盐和叔胺二大 类。
（1） 利用抑制心血管的作用，治疗痉挛性血管病和阵发性心 动过速； （2） 利用收缩平滑肌的作用，用于手术后腹气胀与尿潴留；
（3） 利用收缩瞳孔括约肌和睫状肌，降低眼内压以治疗青光 眼； （4） 利用对横纹肌的兴奋作用以治疗重症肌无力。
一、直接作用于胆碱受体的拟胆碱药
•两种类型： （1） 完全拟胆碱药。如：氯化氨甲酰胆碱：
拟胆碱药和抗胆碱药

拟胆碱药和抗胆碱药


毛果芸香碱 烟碱
类 间接作用
易逆性 新斯的明
（抑制AchE ） 难逆性
有机磷酸酯类
一 、胆碱受体 激动药
AC
h
O
CH3
O
M胆碱受体激动 剂
毛果芸香碱
N+(CH3)3
结 构 改 造
①作用复杂 ②工具药
N胆碱受体激动 剂
烟碱（尼古丁）
胆 碱受体激 动药
硝酸毛果芸香碱
Pilocarpine Nitrate
溴新斯的明
【药理作用及临床应用】
① 兴奋骨骼肌：用于重症肌无力。 抑制AChE活性，ACh堆积，兴奋N2受体。 促进运动神经末梢释放ACh，兴奋N2受体 。 直接兴奋N2受体。
② 兴奋胃肠和膀胱平滑肌：用于手术后腹气胀和尿潴留 ③ 心脏抑制：用于阵发性室上性心动过速。
抑制AChE活性，减慢心率。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
乙酸
(2E)抗AChE药的药理作用
ACh E
药物+ AChE
复合物（AChE失活
ACh 堆积 ） 与受体结合(M样、N样作
用)
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
【化学稳定性】属季铵型生物碱，碱性较强，可与一元 酸形成稳定的盐。
（ 一）易逆 性抗胆碱酯酶药
拟胆碱药
拟 胆碱药
拟胆碱药 （Cholinergic Drugs） 是一类作用与乙酰胆碱相似的药物
拟胆碱药
胆碱受体激动药 抗胆碱酯酶药
拟 胆碱药分 类
拟胆碱药（cholinomimetic drugs）是一类作用 与 乙酰胆碱相似的药物
M、N-R激动药 Ach
拟胆碱药抗胆碱药课件

拟胆碱药抗胆碱药课件

一、胆碱酯酶（cholinesterase，ChE） 乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE) 丁酰胆碱酯酶(pseudocholinesterase) 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程：
二、抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药作用(zuòyòng)机理
-拟胆碱药抗胆碱药
第十六页，共三十七页。
• A 心脏兴奋、皮肤粘膜血管收缩、内脏血管收缩 • B 瞳孔扩大
• C 支气管平滑肌抑制
• D 胃肠平滑肌兴奋
• 5 有关“ACh的M样作用”的叙述，错误的是 （ ）。
• A 小血管收缩，血压升高 B 心率减慢
• C 胃肠平滑肌兴奋 D 瞳孔括约肌收缩
-拟胆碱药抗胆碱药
第三十六页，共三十七页。
内容(nèiróng)总结
-拟胆碱药抗胆碱药
第十七页，共三十七页。
临床应用
1、重症肌无力。可改善(gǎishàn)肌无力，控制症状 2、腹气胀和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速
4、非除极化型肌松药（如筒箭毒碱）过量解救
不良反应
恶心、呕吐、腹痛、腹泻——Ｍ样症状
过量使用可致“胆碱能危象”，使肌无力加重
禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞、哮喘患者
使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。
-拟胆碱药抗胆碱药
第三页，共三十七页。
• (2)降眼压 • 房水产生 及回流 (chǎnshēng)
-拟胆碱药抗胆碱药
第四页，共三十七页。
-拟胆碱药抗胆碱药
第五页，共三十七页。
• (3)调节(tiáojié)痉挛
• 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心 部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增 大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。
透性好。
药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药

药物化学-拟胆碱药和抗胆碱药

• 结构与性质
N CH3 N H O CH3 H O
.
HNO 3
硝酸盐的 鉴别反应
顺式构型 ，受热异构化内酯源自，易水解异毛果芸香碱，药效下降
毛果芸香酸，失去活性
19:46
二、抗胆碱酯酶药 • 概念：
①抑制胆碱酯酶（AChE）将导致乙 酰胆碱的蓄积 ——延长并增强乙酰胆碱的 作用 ②属于间接拟胆碱药
结构与性质
CH2 CH2
+ COOCH 2CH2N(CH 3)3 + COOCH 2CH2N(CH 3)3
. 2Cl -. 2H2O
具有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应
19:46
19:46
• 阿托品的维他立（ Vitali ）反应 ——莨菪 酸的专属反应：
19:46
一、平滑肌解痉药
• 合成的抗胆碱药
• 代表药：溴化丙安太林Propantheline Bromide 结构与性质
N+ O O
. Br _
O
酯键，与氢氧化钠试液煮沸 水解
19:46
二、骨骼肌松弛药
• 氯化琥珀胆碱 Suxamethonium Chloride
胆碱酯酶水解乙酰胆碱的 过程及抗胆碱药的作用部位
19:46
抗胆碱酯酶 药作用部位
19:46
二、抗胆碱酯酶药
• 分类:
可逆性抗胆碱酯酶药—溴新斯的明 不可逆性抗胆碱酯酶药及胆碱酶复 活剂—有机磷农药、碘解磷定
（一）、可逆性抗胆碱酯酶药
• 作用特点：
19:46
药物与胆碱酯酶的结合可逆而不牢固，使酶暂时性失
+
CH3 + NaO C N + NaBr ONa CH3 -CO2 CH3 CH3
拟胆碱药和抗胆碱药

拟胆碱药和抗胆碱药

第六章拟胆碱药与抗胆碱药一 . 基本要求1．熟习拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和构造种类。

2．掌握代表药物的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。

3．熟习各种药物的构造改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。

二 . 教课内容1．掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。

2．熟习上述代表药物的构造种类、构效关系和构造改造方法和化学合成方法。

三. 教课学时：3学时四 . 重点、难点和重点传着迷经和传出神经共同构成外周神经系统。

影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同，传统上被分为四大类，即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。

抗肾上腺素药当前在临床上多用于治疗心血管系统疾病，所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。

组织胺作为一种重要的神经化学递质，宽泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中，发挥一系列复杂的生理功能。

迄今为止起码发现了 3 类组胺受体，并分别命名为 H1受体、 H2受体和 H3受体。

当前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂，而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。

因为本书将抗溃疡药纳入消化系统用药，所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。

局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药，本章将在第五章中介绍。

拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和所有副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。

乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。

神经激动使之开释并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体，产奏效应。

以后，乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。

胆碱经主动再摄入返回突触前神经末梢，再为乙酰胆碱合成所用。

拟胆碱药和抗胆碱药

第五章拟胆碱药和抗胆碱药5.1 学习要求掌握胆碱受体激动剂的构效关系；乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点；硫酸阿托品的结构和性质特点；掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途；熟悉胆碱能药物的分类；熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点，并能举例；熟悉软药的概念和原理，以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用；了解毛果芸香碱的结构和用途；胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状；M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系；N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。

5.2 内容简述胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。

胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱，在胆碱能神经末稍内完成生物合成，具有内源性生物活性。

由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性，因此认为存在两种类型的胆碱能受体，即毒蕈碱样胆碱受体（简称M胆碱受体）和烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体），毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。

人体神经系统神经生理学分类：一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药二、乙酰胆碱受体分型及其性质三、软药概念：软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性的化合物。

如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在，在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物，解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒，成为比较安全的肌松药。

5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系拟胆碱药物（包括直接作用和间接作用的拟胆碱药）在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。

拟胆碱药与抗胆碱药结构与作用

拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
1.完全拟胆碱药 氯化氨甲酰胆碱
NH2
CH3 COOCH2CH2N CH3
CH3
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 作用与乙酰胆碱类似，结构中的氨甲酰基 使其不容易被胆碱酯酶破坏，因此作用比 乙酰胆碱持久，对胃肠道，泌尿道平滑肌 选择性较高，用于术后腹气胀，尿潴留， 由于不良反应多，且阿托品解毒差，已经 基本不用作全身用药。
C H 2O H CPh
H
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 理化性质：无色结晶或白色结晶性粉末， 无臭，味苦，在水或乙醇中易溶，在乙醚 或氯仿中不溶 。
• 药理作用：平滑肌松弛，散瞳，有机磷农 药中毒解救。散瞳，升高眼内压，调节麻 痹。
• 应用：各种内脏绞痛，检查眼底等。
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
OMgCl
HCl H2OC来自CH2CH2 NOMgCl
HCl
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
派仑西平
O NH
N COCH2 N
N
CH3
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 是含内酰胺的三环化合物，其结构与丙咪 嗪相似，结构中的酰胺和侧链酰基对M受体 具有高度选择性的重要因素。可以用于抑 制胃酸分泌，同时有H2受体拮抗的作用， 治疗胃溃疡
山莨菪碱
CH3 N
HO
H
O O H
C H 2O H
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• 是从茄科植物山莨菪根中提取得到的一种 生物碱的氢溴酸盐。药理作用与阿托品相 似， 具有解痉，降压，抑制腺体分泌等作 用
拟胆碱药和抗胆碱药结构和作用
• *通过对阿托品，山莨菪碱，东莨菪碱等颠 茄类生物碱的药理实验表明：分子中的氧 桥和羟基的存在，对中枢具有重要作用。 氧桥可以增强中枢作用，而羟基则减弱中 枢作用。 东莨菪碱〉樟柳碱〉山莨菪碱

拟胆碱药与抗胆碱药

第一节直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、M、N胆碱受体激动药：乙酰胆碱，卡巴胆碱二、M胆碱受体激动药：氯贝胆碱毛果芸香碱【作用】1、缩瞳、减低眼内压和调节痉挛（1）缩瞳：激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，是瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小（2）降低眼内压：通过缩瞳作用使瞳孔括约肌收缩，前房间隙扩大，房水易于通过巩膜静脉窦进入循环，使眼内压下降。

（3）调节痉挛：作用于睫状肌M受体，看近物清楚看远物模糊2、促进腺体分泌：尤其以增加汗腺和唾液腺的分泌最为明显3、兴奋平滑肌【应用】1、青光眼：主要用于闭角型青光眼，也可用于开角型青光眼。

2、虹膜睫状体炎：与扩瞳药（如阿托品）交替使用3、其他：扩瞳促进视力恢复；抗胆碱药阿托品中毒的抢救。

【不良反应】过量或吸收过多，可引起全身性反应，主要由于其M样作用所致。

三、N胆碱受体激动药：烟碱（尼古丁）、洛贝林等第二节抗胆碱酯酶药新斯的明【作用】1、兴奋骨骼肌：除兴奋胆碱酯酶外，还能直接兴奋骨骼肌N2胆碱受体和促进运动神经末梢释放Ach。

2、兴奋平滑肌：对胃肠道和膀胱等平滑肌有较强的收缩作用。

【应用】1、重症肌无力2、手术有腹气胀及尿潴留：增加肠胃蠕动和膀胱张力3、阵发性室上性心动过速4、肌松药过量时解救：如筒箭毒碱过量时的解救【不良反应】副作用较少，过量时可引起“胆碱能危象”，产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌肉震颤等。

仅用于机械性肠梗阻、支气管哮喘、尿路阻塞等。

第一节M胆碱受体阻滞药一、阿托品类生物碱阿托品【作用】1、松弛平滑肌：抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛，对胆管和支气管平滑肌作用较弱2、抑制腺体分泌：对唾液腺和汗腺的作用作为明显3、扩瞳、升高眼内压和调节麻痹（1）扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受体，环形肌松弛，瞳孔扩大（2）升高眼内压：前房角间隙变窄，房水回流受阻（3）调节麻痹：睫状肌松弛，悬韧带拉紧，晶状体变扁，屈光度降低，看近物模糊不清，只适于看远物，这种作用称为调节麻痹。

4、兴奋心脏、扩张小血管：解除迷走神经对心脏的抑制（1）兴奋心脏：阻断外周M胆碱受体，加快心率（2）扩张小血管：大剂量解除小血管痉挛，改善微循环，与抗胆碱作用无关5、兴奋中枢：治疗量不明显【应用】1、内脏绞痛：解除胃肠绞痛，对胆绞痛和肾绞痛疗效较差；对遗尿症和膀胱刺激症状也有较好疗效。

拟胆碱药和抗胆碱药

2、乙酰基部分如果被高级同系物如丙酰基、丁酰基等取代， 活性低于乙酰胆碱；如果芳香酸与胆碱成酯，则显示拮抗活性。
3、乙酰基部分如果被修饰为氨基甲酸酯称为卡巴胆碱为强的 胆碱受体激动剂，具有毒蕈碱样和烟碱样作用，对乙酰胆碱酯 酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，但由于它的吸收不稳定和显著 的烟碱样作用，临床仅用作治疗青光眼。
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胆碱能受体的类型与生理效应
胆碱能受体分为毒蕈碱型受体（简称M受体）和 烟碱型受体（简称N受体）两大类。
➢ M受体兴奋时，出现心脏抑制、血管扩张、（胃肠道、 支气管）平滑肌收缩、瞳孔缩小和汗腺分泌等。
➢ N受体又分为N1和N2受体，N1受体兴奋时，植物神经 节兴奋，肾上腺释放肾上腺素；N2受体兴奋时，骨骼 肌收缩。当中枢神经系统的M受体和N受体与乙酰胆碱 结合而兴奋时，则出现兴奋、不安、震颤，甚至惊厥。
胆碱受体激动剂
类型
胆碱受体激动剂分为M胆碱受体激动剂和N胆碱受体激动 剂，是分别模拟乙酰胆碱与胆碱能受体结合而产生生理活性， 是基于对乙酰胆碱的结构改造发现的。
H3C
CH3 N+ CH2
CH3
O CH2 O C
乙酰胆碱
CH3
因为乙酰胆碱对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产 生广泛的不良反应，且性质不稳定，所以无临床实用价值， 不能成为治疗药物。
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乙酰胆碱的结构修饰
CH3
O
H3C N+ CH2 CH2 O C CH3
CH3
乙酰胆碱
通过对乙酰胆碱分子结构中季铵基部分、乙酰基部
分及连结季铵和酯基的中间亚乙基键均进行了结构修饰，
发展了用于临床的M胆碱受体激动剂。
课堂活动
试一试：能否把下面的描述用框架图表示出来？
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拟胆碱药与抗胆碱药第7章拟胆碱药一、名词解释1. 调节痉挛二、选择题(一) A型题2. 毛果芸香碱对眼睛的作用是A. 缩瞳、降低眼内压和调节痉挛B. 缩瞳、降低眼内压和调节麻痹C. 缩瞳、升高眼内压和调节痉挛D. 散瞳、升高眼内压和调节麻痹E. 散瞳、升高眼内压和调节痉挛3. 毛果芸香碱是A. 作用于M受体的药物B. N受体激动剂C. 作用于N受体的药物D. M受体激动剂E. M受体拮抗剂4. 女性，50岁。

病人因剧烈眼痛，头痛，恶心，呕吐，急诊来院。

检查：明显的睫状出血，角膜水肿，前房浅，瞳孔中度开大，呈竖椭圆形，眼压升高为 6.7kPa。

房角镜检查：房角关闭。

诊断：闭角型青光眼急性发作。

该病人应立即给药治疗A. 毛果芸香碱B. 新斯的明C. 阿托品D. 肾上腺素E. 去甲肾上腺素5. 下列哪一项与毛果芸香碱的作用无关A. 减少房水生成B. 瞳孔缩小C. 虹膜向中心拉紧，其根部变薄，前房角间隙扩大D. 促使睫状肌收缩，引起巩膜静脉窦扩张E. 牵拉小梁网，使其间隙增大，房水循环通畅6. 下列描述哪项有错？A. 支气管平滑肌上的肾上腺素受体是β2受体B. 神经节上的胆碱能受体是N1受体C. 阿托品是抗胆碱药D. 运动神经—肌肉终板上的胆碱体是N2受体E. 毛果芸香碱是节后抗胆碱药(二) B型题A. M、N受体激动药B. M受体激动药C. N受体激动药D. M受体阻断药E. M、N受体阻断药8. 卡巴胆碱是9. 毛果芸香碱是(三) X型题10. 关于毛果芸香碱正确的是A. 是M受体激动剂B. 治疗青光眼C. 扩瞳D. 降眼压E. 腺体分泌增加三. 问答题18. 毛果芸香碱对眼的作用表现是什么？19. 去除神经支配的眼滴入毛果芸香碱会出现什么结果？为什么？一、名词解释1. 胆碱酯酶复活药 (cholinesterase reactivator)二、选择题(一) A型题2. 抗胆碱酯酶药的适应症不包括A. 重症肌无力B. 腹气胀C. 尿潴留D. 房室传导阻滞E. 阵发性室上性心动过速3. 兴奋骨骼肌作用明显的药物是A. 阿托品B. 筒箭毒碱C. 普萘洛尔D. 新斯的明E. 酚妥拉明4. 新斯的明属于何类药物A. M受体激动药B. N2受体激动药C. N1受体激动药D. 胆碱酯酶抑制剂E. 胆碱酯酶复活剂5. 新斯的明兴奋骨骼肌的作用机制是A. 抑制胆碱酯酶B. 直接激动骨骼肌运动终板上的N2受体C. 促进运动神经末梢释放AchD. A＋BE. A＋B＋C6. 重症肌无力病人应选用A. 毒扁豆碱C. 阿托品D. 新斯的明E. 毛果芸香碱7. 胆碱酯酶抑制药不用于下述哪种情况A. 青光眼B. 房室传导阻滞C. 重症肌无力D. 小儿麻痹后遗症E. 手术后腹气胀和尿潴留8. 有关新斯的明的临床用途下列错误的是A. 重症肌无力B. 阵发性室上性心动过速C. 平滑肌痉挛性绞痛D. 通常不作眼科缩瞳药E. 解救非去极化肌松药中毒9. 去除支配骨骼肌的神经后，再用新斯的明，对骨骼肌的影响是A. 引起骨骼肌收缩B. 骨骼肌先松弛后收缩C. 引起骨骼肌松弛D. 兴奋性不变E. 以上都不是10. 新斯的明最强的作用是A. 兴奋肠道平滑肌B. 兴奋骨骼肌C. 缩小瞳孔D. 兴奋膀胱平滑肌E. 增加腺体分泌11. 有机磷农药中毒的原理A. 易逆性胆碱酯酶抑制B. 难逆性胆碱酯酶抑制C. 直接抑制M受体，N受体D. 直接激动M受体、N受体E. 促进运动神经末梢释放Ach12. 胆碱酯酶复活剂是A. 碘解磷啶B. 毒扁豆碱C. 有机磷酸酯类D. 琥珀胆碱（司可林）E. 氨甲酰胆碱13. 碘解磷啶解救有机磷酸酯类(农药)中毒是因为A. 能使失去活性的胆碱酯酶复活B. 能直接对抗乙酰胆碱的作用C. 有阻断M胆碱受体的作用D. 有阻断N胆碱受体的作用E. 能对抗有机磷酸酯分子中磷的毒性14. 使磷酰化胆碱酯酶复活的药物是A. 阿托品B. 氯解磷定C. 毛果芸香碱D. 新斯的明E. 毒扁豆碱15. 碘解磷定解救有机磷农药中毒的药理学基础是A. 生成磷化酰胆碱酯酶B. 具有阿托品样作用C. 生成磷酰化碘解磷定D. 促进Ach重摄取E. 促进胆碱酯酶再生16. 有机磷酸酯类中毒时，M样症状产生的原因是A. 胆碱能神经递质释放增加B. M胆碱受体敏感性增强C. 胆碱能神经递质破坏减少D. 直接兴奋M受体E. 抑制Ach摄取(二) B型题A. 解磷定B. 安坦（苯海索）C. 新斯的明D. 阿托品E. 左旋多巴17. 治疗窦性心动过缓18. 治疗重症肌无力19. 治疗有机磷中毒时的肌震颤20. 治疗氯丙嗪的锥体外系反应21. 治疗巴金森氏病首选A. 直接作用受体B. 影响递质的合成C. 影响递质的代谢D. 影响递质的释放E. 影响递质的储存22. 毛果芸香碱的作用是23. 新斯的明的主要作用是24. 碘解磷定的作用是(三) X型题25. 新斯的明具有强大的骨骼肌收缩作用，主要通过A. 抑制运动神经末梢释放 AchB. 直接兴奋骨骼肌终板的N1受体C. 抑制胆碱酯酶D. 直接兴奋骨骼肌终板的N2受体E. 促进运动神经末梢释放Ach26 下面属抑制胆碱酯酶药是A. 毒扁豆碱B. 新斯的明C. 敌百虫D. 毛果芸香碱E. 阿托品三. 问答题31. 新斯的明的作用有哪些特点？32. 去除神经后毒扁豆碱的作用会出现什么结果？为什么？33. 有机磷中毒的症状有哪些？34. 胆碱酯酶复活药的作用、临床应用是什么？一、名词解释1. 调节麻痹2. 胆碱受体阻断药 (cholinoceptor blocking drugs)二、选择题(一) A型题3. 阿托品作用于何受体A. M受体B. N1受体C. N2受体D. H1受体E. H2受体4. 阿托品对眼睛的作用是A. 散瞳、升高眼内压和调节麻痹B. 散瞳、降低眼内压和调节麻痹C. 散瞳、升高眼内压和调节痉挛D. 缩瞳、降低眼内压和调节痉挛E. 缩瞳、升高眼内压和调节痉挛5. 眼压升高可由何药引起A. 毛果芸香碱B. 阿托品C. 肾上腺素D. 去甲肾上腺素E. 氯丙嗪6. 麻醉前为了抑制腺体分泌，保持呼吸道通畅，可选用A. 毛果芸香碱B. 新斯的明C. 阿托品D. 毒扁豆碱E. 以上都不行7. 胆绞痛时，宜选用何药治疗B. 山莨菪碱C. 吗啡D. 哌替啶E. 山莨菪碱并用哌替啶8. 下列药物能引起心动过速口干散瞳轻度中枢兴奋A. 东莨菪碱B. 阿托品C. 麻黄碱D. 美加明E. 普鲁本辛（丙胺太林）9. 下列哪项药理作用是阿托品的作用A. 降低眼压B. 调节麻痹C. 促进腺体分泌D. 减慢心率E. 镇静作用10. 阿托品抗休克的主要作用方式是A. 抗迷走神经，心跳加快B. 舒张血管，改善微循环C. 扩张支气管，增加肺通量D. 兴奋中枢神经，改善呼吸E. 舒张冠脉及肾血管11. 治疗量阿托品可引起A. 缩瞳B. 出汗C. 胃肠平滑肌痉挛D. 子宫平滑肌痉挛E. 口干12. 滴眼产生扩瞳效应的药物是哪种？A. 毛果芸香碱B. 新斯的明C. 阿托品D. 哌唑嗪E. 吗啡13. 阿托品与解磷定合用可用于哪类药物的中毒治疗A. 有机磷酸酯类B. 箭毒类C. 强心甙D. 巴比妥类E. 吗啡14. 支气管哮喘伴有尿路梗阻的病人应禁用A. 阿托品B. 东莨菪碱D. 后马托品E. 山莨茗碱15. 男性，3岁。

烦躁多动约5小时，急诊入院。

入院前6小时，曾与邻居小孩同在外面玩耍采摘野果吃。

1小时后出现手脚乱动，走路不稳，多言且含糊不清，躁动不安，全身皮肤潮红，干燥，尤面颊部最为明显，瞳孔散大，对光反射消失，心率140次/分，体温升高。

诊断：曼陀罗中毒。

病人宜选用下述何种药物治疗A. 毛果芸香碱B. 阿托品C. 氯解磷定D. 吗啡E. 哌替啶(二) B型题A. 毛果芸香碱B. 新斯的明C. 氯解磷定D. 阿托品E. 异丙肾上腺素16. 治疗手术后腹气胀和尿潴留可选用17. 验光和检查眼底后，为抵消扩瞳药的作用可选用18. 胃肠绞痛病人可选用19. 检查眼底时可选用(三) X型题20. 属于胆碱受体阻断药的有A. 可乐定B. 新斯的明C. 阿托品D. 琥珀胆碱E. 东莨菪碱21. 可用于治疗青光眼的药物A. 毒扁豆碱B. 甘露醇C. 毛果芸香碱D. 阿托品E. 东茛菪碱22. 有机磷农药中毒时A. 应迅速清除毒物B. 解磷定应用的目使磷酰化胆碱酯酶复活C. 及早足量反复地使用阿托品D. 解磷定与阿托品合用的目的是增加疗效E. 阿托品可复活胆碱脂酶23. 下列哪些药物具有阻断M受体作用A. 阿托品B. 山莨菪碱C. 东莨菪碱D. 普鲁本辛E. 毒扁豆碱24. 与阿托品有关的作用是A. 解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加快B. 少量可解除血管痉挛改善微循环C. 中毒时可致惊厥D. 近视清楚，远视模糊E. 升高眼压25. 通过改善微循环治疗感染性休克的药物A. 山莨菪碱B. 去甲肾上腺素C. 氢化可的松D. 阿拉明E. 阿托品26. 阿托品的用途有A. 解除平滑肌痉挛B. 抑制腺体分泌C. 抗感染性休克D. 缓慢型心律失常E. 解除有机磷酸酯类中毒27. 青光眼病人禁用下列药物A. 毛果芸香碱B. 东茛菪碱C. 甘露醇D. 阿托品E. 新福林28. 下面描述正确的是A. 东莨菪碱有明显的中枢镇静作用B. 新斯的明对骨骼肌兴奋作用最强C. 新斯的明是易逆性胆碱酯酶抑制药D. 有机磷酸酯类是难逆胆碱酯酶抑制药E. 有机磷酸酯类中毒可用阿托品和解磷啶解救29. 下面描述正确的是A. 毛果芸香碱对眼的作用与阿托品相反B. 阿托品对痉挛的平滑肌解痉效果最好C. 东莨菪碱有明显的镇咳作用D. 镇痛新是阿片受体的部分激动剂E. 阿托品和哌替啶合用对胆绞痛效果较好。