拟胆碱药与抗胆碱药
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第十章拟胆碱药和抗胆碱药外周神经系统:组胺作为一种重要的神经化学递质,广泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中,发挥一系列复杂的生理功能。
已发现H1、H2、H3H1受体拮抗剂——抗变态反应药H2受体拮抗剂——抗溃疡药物(消化系统)局部麻醉药:在用药局部可逆地阻断感觉神经冲动的发生和传到,在意识清醒的条件下引起感觉消失或麻醉,是一类重要的外周神经系统用药。
第一节拟胆碱药拟胆碱药是一类具有和乙酰胆碱相似作用的药物。
按其作用环节和机制的不同,可分为:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂一.胆碱受体激动剂与乙酰胆碱结合的受体——胆碱受体,分为:M受体——毒蕈碱(Muscarine)型受体N受体——烟碱(Nicotine)型受体M受体激动剂的临床应用M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张。
M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。
M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;治疗阿尔茨海默症;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。
胆碱酯类M受体激动剂生物碱类M 受体激动剂毛果芸香碱 Pilocarpine叔胺类化合物。
但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。
二、胆碱受体激动剂构效关系位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代,N 样作用大为减弱,M 样作用与乙酰胆碱相似。
位置3 若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用,延长作用时间,且N 样作用大于M 样作用。
位置4 带正电荷的氮是活性必须的,氮上以甲基取代为最好,若以氢或大基团如乙基取代则活性降低,若3个乙基则为抗胆碱活性。
对亚乙基桥部分“五原子规则” 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用机制进入神经突触间隙的乙酰胆碱会被乙酰胆碱酯酶(AChE )迅速催化水解,终结神经冲动的传递。
抑制AChE 将导致乙酰胆碱的积累,从而延长并增强乙酰胆碱的作用。
溴新斯的明 Neostigmine BromideON NO+.Br -化学名:溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺 Neostigmine Bromide 的结构特点ON ON +氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分. X -X = -Br, -CH 3SO 4ONO1234用途属于抗胆碱酯酶药。
第六章拟胆碱药与抗胆碱药一 . 基本要求1.熟习拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药、组织胺H1受体结抗剂和局部麻醉药的发展和构造种类。
2.掌握代表药物的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
3.熟习各种药物的构造改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。
二 . 教课内容1.掌握代表药物氯贝胆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品氢溴酸山莨菪碱溴丙胺太林、右旋氯筒箭毒碱、肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇、盐酸曲吡那敏、盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、阿司咪唑、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸达克罗宁的化学构造、命名、理化性质、体内代谢。
2.熟习上述代表药物的构造种类、构效关系和构造改造方法和化学合成方法。
三. 教课学时:3学时四 . 重点、难点和重点传着迷经和传出神经共同构成外周神经系统。
影响传出神经系统功能的药物依其药理作用的不同,传统上被分为四大类,即拟胆碱药、抗胆碱药、拟肾上腺素药和抗肾上腺素药。
抗肾上腺素药当前在临床上多用于治疗心血管系统疾病,所以抗肾上腺素药将在循环系统用药中介绍。
组织胺作为一种重要的神经化学递质,宽泛存在于哺乳动物的几乎所有组织中,发挥一系列复杂的生理功能。
迄今为止起码发现了 3 类组胺受体,并分别命名为 H1受体、 H2受体和 H3受体。
当前临床上使用的抗变态反响药主要为组胺H1受体拮抗剂,而抗溃疡药物主要为H2受体拮抗剂。
因为本书将抗溃疡药纳入消化系统用药,所以本章将介绍组胺H1受体拮抗剂。
局部麻醉药是一类重要的外周神经系统用药,本章将在第五章中介绍。
拟胆碱药Cholinergic Drugs 躯体神经、交感神经节前神经元和所有副交感神经的化学递质均为乙酰胆碱。
乙酰胆碱在突触前神经细胞内合成。
神经激动使之开释并作用于突触后膜上的乙酰胆碱受体,产奏效应。
以后,乙酰胆碱分子被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活。
胆碱经主动再摄入返回突触前神经末梢,再为乙酰胆碱合成所用。
第五章拟胆碱药和抗胆碱药5.1 学习要求掌握胆碱受体激动剂的构效关系;乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制及应用特点;硫酸阿托品的结构和性质特点;掌握典型药物氯贝胆碱、溴新斯的明以及溴丙胺太林的化学结构式、化学名称、理化性质和临床用途;熟悉胆碱能药物的分类;熟悉各类别胆碱能药物的结构特点以及临床作用特点,并能举例;熟悉软药的概念和原理,以及软药原理在新药研究与开发过程中的应用;了解毛果芸香碱的结构和用途;胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂的发展和现状;M胆碱受体拮抗剂的发展以及莨菪类药物的构效关系;N胆碱受体拮抗剂的发展及结构类型。
5.2 内容简述胆碱能药物是一类作用于胆碱能神经系统、影响传出神经系统功能的重要药物。
胆碱能神经的主要递质为乙酰胆碱,在胆碱能神经末稍内完成生物合成,具有内源性生物活性。
由于不同的天然物质作用于乙酰胆碱受体会产生不同的生物活性,因此认为存在两种类型的胆碱能受体,即毒蕈碱样胆碱受体(简称M胆碱受体)和烟碱样胆碱受体(简称N胆碱受体),毒蕈碱和烟碱分别是M受体和N受体的典型激动剂。
人体神经系统神经生理学分类:一、胆碱能药物分类——拟胆碱药和抗胆碱药二、乙酰胆碱受体分型及其性质三、软药概念:软药是指一类本身有治疗作用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料的和可控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性的化合物。
如苯磺阿曲库铵结构中季铵氮原子β位上有吸电子基团存在,在生理条件下即可发生非酶性的Hofmann消除反应,以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应,生成均无神经肌肉阻断作用的代谢物,解决了其他类神经肌肉阻断剂的一大缺陷——蓄积中毒,成为比较安全的肌松药。
5.2.1 M胆碱受体激动剂的构效关系拟胆碱药物(包括直接作用和间接作用的拟胆碱药)在临床上主要用于手术后腹气胀、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;缓解肌无力;治疗阿尔茨海默症及其它老年性痴呆;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用等。
第一节直接作用于胆碱受体的拟胆碱药一、M、N胆碱受体激动药:乙酰胆碱,卡巴胆碱二、M胆碱受体激动药:氯贝胆碱毛果芸香碱【作用】1、缩瞳、减低眼内压和调节痉挛(1)缩瞳:激动瞳孔括约肌的M胆碱受体,是瞳孔括约肌收缩,瞳孔缩小(2)降低眼内压:通过缩瞳作用使瞳孔括约肌收缩,前房间隙扩大,房水易于通过巩膜静脉窦进入循环,使眼内压下降。
(3)调节痉挛:作用于睫状肌M受体,看近物清楚看远物模糊2、促进腺体分泌:尤其以增加汗腺和唾液腺的分泌最为明显3、兴奋平滑肌【应用】1、青光眼:主要用于闭角型青光眼,也可用于开角型青光眼。
2、虹膜睫状体炎:与扩瞳药(如阿托品)交替使用3、其他:扩瞳促进视力恢复;抗胆碱药阿托品中毒的抢救。
【不良反应】过量或吸收过多,可引起全身性反应,主要由于其M样作用所致。
三、N胆碱受体激动药:烟碱(尼古丁)、洛贝林等第二节抗胆碱酯酶药新斯的明【作用】1、兴奋骨骼肌:除兴奋胆碱酯酶外,还能直接兴奋骨骼肌N2胆碱受体和促进运动神经末梢释放Ach。
2、兴奋平滑肌:对胃肠道和膀胱等平滑肌有较强的收缩作用。
【应用】1、重症肌无力2、手术有腹气胀及尿潴留:增加肠胃蠕动和膀胱张力3、阵发性室上性心动过速4、肌松药过量时解救:如筒箭毒碱过量时的解救【不良反应】副作用较少,过量时可引起“胆碱能危象”,产生恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌肉震颤等。
仅用于机械性肠梗阻、支气管哮喘、尿路阻塞等。
第一节M胆碱受体阻滞药一、阿托品类生物碱阿托品【作用】1、松弛平滑肌:抑制胃肠道平滑肌的强烈痉挛,对胆管和支气管平滑肌作用较弱2、抑制腺体分泌:对唾液腺和汗腺的作用作为明显3、扩瞳、升高眼内压和调节麻痹(1)扩瞳:阻断瞳孔括约肌M受体,环形肌松弛,瞳孔扩大(2)升高眼内压:前房角间隙变窄,房水回流受阻(3)调节麻痹:睫状肌松弛,悬韧带拉紧,晶状体变扁,屈光度降低,看近物模糊不清,只适于看远物,这种作用称为调节麻痹。
4、兴奋心脏、扩张小血管:解除迷走神经对心脏的抑制(1)兴奋心脏:阻断外周M胆碱受体,加快心率(2)扩张小血管:大剂量解除小血管痉挛,改善微循环,与抗胆碱作用无关5、兴奋中枢:治疗量不明显【应用】1、内脏绞痛:解除胃肠绞痛,对胆绞痛和肾绞痛疗效较差;对遗尿症和膀胱刺激症状也有较好疗效。