药理学讲稿之第三章 药物代谢动力学

第三章机体对药物的作用——药动学药物代谢动力学：即药动学，指机体对药物的处置，即药物在机体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的动态变化，也称药物的体内过程。

其中吸收、分布和排泄——转运；代谢——生物转化；代谢和排泄——消除。

在机体对药物的处理过程中，血药浓度随时间出现一定的规律性变化，可以用一些药动学参数表示。

第一节药物的体内过程一、药物的跨膜转运药物从给药部位互产生效应，要通过转运和转化过程，这些都要通过生物膜来实现。

（一）生物膜：细胞膜和细胞器膜（线粒体膜、内质网膜、核膜）等结构：脂质双分子层：中间为疏水区内外为亲水区——流动性；蛋白质：镶嵌有表在蛋白或内在蛋白——酶、受体、载体、离水通道——药物通过和蛋白质结合或膜的运动变化从细胞外进入内发挥药理效应；（二）跨膜转运的方式：主要有被动转运、主动转运的膜运转运。

1、被动转运：药物分子只能由高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，不需要消耗A TP；影响因素：（1）分子量的大小，分子量越小越容易过去——钻洞；（2）膜两侧的药物浓度差，越大转运多，差值为0，不转运；（3）药物的脂溶性：油低伞——下雨的时候雨水不会漏进来；方式：有三种（1）简单扩散：脂溶性扩散，脂溶性的药物可通过溶于脂质而通过细胞膜—VE、巴比妥类药物；A、大多数药物属于简单扩散；B、药物的脂水分配系数越大，扩散越快，扩散速度与药物有扩散常数D’、膜有面积A 以及药物的浓度梯度（C1-C2）成正比，与膜的厚度X成反比：R=D’A（C1-C2）/X——最重要的是浓度梯度；C、药物的解离度对简单扩散的影响大药物——弱碱性或弱酸性——在体液中解离——解离型（离子型）极性大——难以扩散；非解离型—极性小、脂溶性大—易扩散—取决于药物的解离常数Ka和体液的PH值；弱酸性药物弱碱性药物HA H+ + A- BH+ H+ + BKa=[H+][A-]/[HA] Ka=[H+][B]/[BH+]-logKa=-log[H+]/[HA] –log[A-]/[HA] -logKa=-log[H+]/[BH+] –log[B]/[BH+]Pka=PH +log[HA]/[A-] Pka=PH +log[BH+]/[B][A-]/[HA]=10PH-PKa[BH+]/[B]=10Pka-PHD、根据药物的Pka和环境的PH，可算出简单扩散的解离型和非解离型药物的比值；例1：乙酰水杨酸为弱酸，Pka=3.5,计算其在胃液中（PH=1.4）和肠液中（PH=7.4）解离型和非解离型的比值？胃液中：[A-]/[HA]=101.4-3.5=10-2.1=0.8%肠液中: [A-]/[HA]=107.4-3.5=103..9=99.99%——弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离；例2、利血平为弱碱，Pka=6.6，,计算其在胃液中（PH=1.4）和肠液中（PH=7.4）解离型和非解离型的比值？胃液中：[BH+]/[B]=106.6-1.4=105..2=肠液中: [BH+]/[B]=106.6-7.4=10-0.8=——弱碱性药物在酸性环境中解离多，在碱性环境中解离少；（2）滤过扩散：水溶性扩散，直径小于膜孔的水溶性极性或非极性药物，可借助于膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程——分子量小于100，不带电荷的极性分子——乙醇、尿素、乳酸、O2和CO2等气体；（3）易化扩散：载体转运，某些药物要通过细胞膜上特异性的载体帮助才能进行转运，不需要消耗A TP——渡船——葡萄糖——葡萄糖通透酶；铁剂——转铁蛋白；钾、钠、钙离子——离子通道蛋白；2、主动转运：药物分子或离子由低浓度或低电位差向较高的一侧转运，需在消耗A TP，需要载体的帮助进行——如钠泵——将钠离子从外到内、钾离子从内到外；钙泵、胺泵、氢泵等。

3、膜动转动：大分子的质的转动伴有膜的运动，称之；（1）胞饮：某些液态蛋白质或大分子物质，可以通过生物膜内陷形成小胞吞噬而进入细胞内——脑垂体后叶素；（2）胞吐：胞裂外排，某些液态大分子物质可以形成小泡与膜融合，破裂排出——递质的释放、腺体的分泌。

二、药物的吸收和影响因素（一）吸收：药物自体外或给药部位经细胞屏障进入血液循环的过程；吸收的速度——药物起效的快慢，吸收的程度——药物起作用的程度，多——作用强；（二）吸收的途径：四种1、消化道给药（1）口服：80%以上的临床给药途径——胃肠道粘膜吸收——门静脉——肝脏——血循（2）舌下给药：舌静静脉吸收，快但不规则，可避免首过效应；（3）直肠给药：直肠粘膜吸收，吸收快，不规则，给药不方便；2、注射的吸收：根据注射部位的不同有以下几种（1）皮下注射或肌肉注射（sc或im）：选择局部血流较丰富的地方——结缔组织扩散——毛细血管和毛细淋巴管吸收入血——臀大肌或三角肌——PG、庆大；（2）静脉注射：包括iv和ivgtt——直接进入血液，无吸收过程——急诊、休克病人；（3）动脉注射：直接将药物注入动脉分布的部位——心肌梗塞——纤溶药直接将纤溶药注入冠状动脉；3、呼吸道吸收：肺泡表现积大，紧贴毛细血管内皮，血流量大——分子量小、脂溶性大挥发性药物——乙醚、亚硝酸异戊酯、色苷酸钠——雾化吸入；（1）气雾剂：颗粒小——可达支气管和肺泡——支气管哮喘——异丙肾上腺素；（2）喷雾剂：颗粒比较大——口、鼻腔局部——局部感染——双料喉风散；4、皮肤和粘膜的吸收：皮肤面积大，有一定的吸收能力，但吸收差而缓慢，局部皮肤用药主要是用来治疗局部感染——红霉素软膏——现发现一些促皮吸收剂如氮酮，与药物一起制成贴皮剂，可以达到全身疗效——硝酸甘油缓释贴皮剂——贴于胸前区皮肤——预防心绞痛的发作；（三）影响药物吸收的因素1、药物的理化性质：（1）分子大小；（2）脂溶性；（3）剂型（注射剂、片剂）2、首过效应：首关效应，第一关卡效应——药物口服首次通过肝脏时就被转化，使进入血循的药量减少——硝酸甘油（90%）、氯丙嗪、乙酰水杨酸、哌醋甲酯、喷他佐辛、杜冷丁、异丙肾上腺素、心得安、可乐定、利多卡因等——舌下给药；3、吸收环境：（1）胃内容物的多少：多——慢、少——快；（2）胃、肠排空：快——少、慢——多；（3）药物的相互作用：四环素+铁剂、钙剂——络合，吸收不好；（4）脂肪和油：促进脂溶性药物的吸收——驱虫药——药效降低、毒性增加—忌油；三、药物的分布及影响因素（一）分布：进入到血液的药物转运到有关的组织器官；（二）部位：靶器官（组织）——浓度高、效果好；非靶器官（组织）——作为贮存部位——维持药效；（三）影响药物分布的因素：1、与血浆蛋白的结合率：主要是白蛋白，也有少量的α球蛋白和β球蛋白（1）与药物的分布直接相关：药物（游离型）+ 血浆蛋白药物-血浆蛋白（结合型）有生物效应，会被转运、代谢、排泄分子量大，不能跨膜转运，无生物体内维持时间短效应，不被消除——贮存库，体内维持时间长2、药物与血浆蛋白的结合具有饱和性：（1）血药浓度过高，药物与血浆蛋白结合饱和，游离药物增多，药效增加或毒性；（2）当两种药物与血浆蛋白结合率高，一种药物可以抑制另一种药物与血浆蛋白的结合——药物游离出来——药物的浓度升高——药物中毒；甲糖灵——降糖药——血糖↓保泰松——与血浆蛋白结合率高（96%）——竞争性抑制甲糖灵与血浆蛋白结合——甲糖灵↑——血糖↓↓——低血糖休克；与血浆蛋白结合率高的药物有：邻氯西林、双氯西林、酮康唑、奎宁、布比卡因、布洛芬、萘普生、保泰松、吡罗昔康、磺吡酮、利眠宁、氯丙嗪、胺碘酮、洋地黄毒甙、硝苯地平、哌唑嗪、速尿、华法令等；2、局部器官的血流量：肝>肾>脑>心>骨骼肌>皮肤>结缔组织>脂肪组织（1）药物吸收后首先向血流量大的器官分布；（2）然后向血流量小的组织转移（再分布）硫喷妥——大脑（麻醉）——全身脂肪再分布——效应消失；3、组织的亲和力：药物对于不同的组织的亲和力不一样——分布不均匀碘——甲状腺（是血液10000倍）；钙——骨骼；四环素+钙络合——骨骼沉积——儿童骨骼生长抑制——8岁以下儿童不用四环素；4、体液的PH值和药物的理化性质：细胞外液PH约为7.4,为弱碱性，弱酸性药物在碱性环境中解离多，在酸性环境中解离少；细胞内液PH值约为7.0，为弱酸性，弱碱性药物在酸性环境中解离多，在碱性环境中解离少；——巴比妥类药物中毒时（弱酸性）——碳酸氢钠碱化血液和尿液——脑中巴比妥向血液和尿液转移——排出增加——缓解中毒；5、体内屏障：在体内存在着一些与药物的分布有关系的特殊屏障（1）血脑屏障（BBB）：血-脑之间一种选择性地阻止各种物质由血入脑的屏障——保证大脑的安全，防止对大脑有损害的药物进入大脑——血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑组成；药物能否通过血脑屏障与两个因素有关：①药物的分子量和脂溶性：分子量小，脂溶性大——易通过；②药物与血浆蛋白结合率的高低：低——易通过；SD——流脑；（2）胎盘屏障：将母亲与胎儿的血液隔开的胎盘也起屏障作用——脂溶性高易通过胎盘屏障——全麻药、巴比妥类、吗啡——有的药物对胎儿不利——慎用或忌用——吗啡；四、药物的代谢（生物转化）（一）代谢：药物在体内发生的一系列结构变化，也称作转化，主要在肝内进行，转化的最终目的是增加水溶性，促使药物从肾排出体外；（二）结果：使药物的活性发生改变灭活：活性——无活性；活化：无活性——有活性，如乙酰螺旋霉素去乙酰基；活性低——活性高，如非那西丁——对乙酰氨基酚；（三）方式：有氧化、还原、水解及结合四种方式第一步：氧化、还原和水解1、氧化反应：包括羟化、醇或醛脱氢、脱胺氧化等；2、还原反应：偶氮基和硝基药物还原为胺类、含有卤素的脱卤等；3、水解：酯键、酰胺键、酰肼类和甙类的水解；第二步：结合反应：1、与葡萄糖酸结合；2、与硫酸结合；3、乙酰化结合；4、氨基酸结合；5、谷胱苷肽结合；6、甲基化；（见P23表3-1）（四）药物代谢酶系：1、微粒体酶：存在于肝脏内质网上，主要是细胞色素P450，也称肝药酶，现有70余种，是药物进行生物转化的主要酶系统；2、非微粒体酶：存在于血浆和线粒体中，如胆碱酯酶、单胺氧化酶等；3、酶系统的特点：（1）专一性低：不是专门针对某一种底物，可以催化多种底物进行反应；（2）活性有限，会发生竞争性抑制，如新斯的明；（3）个体差异大，不同个体酶的活性也不一样，药物转化的程度也不一样；（4）容易受到某些药物的诱导和抑制：肝药酶诱导剂：有的药物能增加酶的活性，使药酶的合成加快——使药物的代谢加快—苯巴比妥、苯妥英、利福平、水合氯醛等，有200多种；双香豆素——抗凝血作用；苯巴比妥+双香豆素——双香豆素抗凝血作用↓——加大剂量——停用苯巴比妥——比香豆素抗凝血作用↑——出血——减量；肝药酶抑制剂：有的药物能抑制药酶的活性，使酶的合成减慢——使药物代谢减慢——蓄积中毒——如氯酶素、异烟肼、保泰松；五、药物的排泄（一）排泄：药物在体内经过吸收、分布、代谢后最后以原形或代谢产物形式排出体外；排泄快——维持时间短；慢——维持时间长——药物中毒时要促进药物排出体外；（二）药物排泄途径：1、肾排泄：非挥发性药物的主要排泄途径血药——肾小球滤过——肾小管重吸收——极性低、脂溶性大——回血液肾小管主动排泌——水溶性、极性大——排出体外；影响因素：（1）药物与血浆蛋白的结合：结合率高——不能滤过——不易排泄；（2）尿液的PH值：弱酸性药物在碱性环境中解离多，易排出；强碱性药物在酸性环境中易排出——苯巴比妥中毒——碳酸氢钠碱化尿液——促进排泄；（3）竞争性抑制：两种弱酸性或弱碱性药物同用时会发生，如青霉素和丙磺舒，丙磺舒转运慢——抑制青霉素的主动分泌——排泄慢；（4）肾功能：好——快；差——慢；2、胆汁排泄：药物——肝细胞——胆汁——小肠——排出体外（粪便）血以上过程叫肝肠循环——排泄慢——体内时间长，洋地黄毒甙——作用时间9天左右中毒解救——洗胃+导泻——减少肝肠循环；3、乳腺排泄：乳液——弱酸性，强弱性药物易排出——哺乳期妇女用药注意；4、其他如汗液、泪液、唾液排泄：唾液——与血药浓度与一定的相关性——测唾液中的浓度代替血药浓度。