动物毒理学

动物毒理学拮抗作用：2种或2种以上的化学毒物对机体的交互作用小于各化学毒物作用之和最大无作用剂量：指某种外源化学物在一定的时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，未能观察到对机体产生不良效应的最高剂量生物转化：指化学毒物通过不同途径进入机体后，经多种酶催化而发生的一系列化学变化，病形成一些分解产物或衍生物危险度评定：以定量的概念，在人类接触环境危害因素后，对健康的潜在损害的程度进行估测或鉴定致畸指数：是评价外来化合物致畸强度的一种参考指标一级速率过程：外来化学物在体内速率过程变化与浓度成正比染色体畸变：染色体结构的改变，其改变的基础是DNA链的断裂外源化学物：在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质化学致癌作用：指化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的过程脂水分配系数：化学毒物在脂相和水相中的相对溶解能力毒物动力学：应用动力学原理研究化学毒物在体内吸收、分布、生物转化、排泄等过程及其量规律的科学毒效应：在毒理学研究中，外源化学物与动物机体接触后引起的有害生物学改变急性毒性：人或动物一次或于24h之内多次接触外源化学物后，在短期内所发生的毒性效应阈值：在一定时间内，一种外源化学物按一定的方式与机体接触，使机体产生不良效应的最低值发育毒性：指在到达成年之前诱发的任何有害影响，包括在胚胎期和胎儿期诱发或显示的影响，以及出生后诱发或显示的影响，即对出生前的胚胎、胎儿以及出生后的幼子的结构及功能的影响蓄积系数：当外源化学物反复多次与机体接触，化学物吸收进入体内的速度或数量超过代谢转化和排泄的速度或数量时，化学物或其代谢物在体内的浓度或量将逐渐增加并贮留毒理学：外来化学物对机体的损伤及作用机理的科学诱导作用：凡能使一种酶活性增强或含量增多及催化反应速度加速的现象独立作用：两种药物同时进入机体，所作用的靶器官和靶细胞不同，所表现的毒力效应不能叠加，称为独立作用。

零级速率过程：外来化学物在体内速率过程变化与浓度不成比例突变：指可以通过复制而遗传的DNA结构的任何永久性改变，是一种遗传性状蓄积：化学物在机体内分布的一种特殊形式间接致癌物：本身不能引起癌变，必须在体内经过代谢活化才具有致癌变作用的物质。

胚胎毒性：指外来化合物在无明显母体毒性的剂量时，对胚胎或胎儿产生的损害。

最小有作用剂量：指在一定时间内，一种外源化学物按一定的方式与机体接触，使机体产生不良效应的最低剂量基因突变：基因中DNA序列发生的改变微核：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损而丢失的整条染色体，在细胞分裂后期不能进入子代细胞核，而存留在子代细胞浆内的游离团块物质，它与主核着色一致，呈圆形或椭圆形，较正常核小致畸物或致畸原：能诱发致畸作用的外源化学物安全性评价：对人类使用这种物质的安全性作出评价的研究过程毒物的联合作用：2种或2种以上的化学毒物对机体的交互作用生殖毒性的检测方法包括镜子生成分析、精子穿透实验、睾丸中标酶活性的测定、体外实验毒物排出体外的主要途径经肾脏随尿液排泄、经肝脏随胆汁排泄、经呼吸道随呼出气体排泄和其他途径生殖毒性作用评定的主要依据交配后母体受孕情况（受孕率）、正常妊娠率、出生存活率、哺乳成活率以及断奶后发育情况化学毒物与机体毒作用的剂量-反应关系曲线形式常见的有S型曲线、抛物线、直线三种形式外源化学物在机体代谢的主要途径氧化反应、还原反应、水解反应、结合反应影响外源化学物毒作用的主要理化因素溶解性、分散度大小、挥发度、比重、电离度、荷电性外源化学物联合作用的主要类型有相加作用、协同作用、拮抗作用、独立作用、加强作用突变可分为基因突变和染色体畸变—其结果可造成细胞/机体的死，或细胞/机体结构形态/功能的改变简答题1.急性毒性试验动物的选择以及实验的目的答：⑴动物的选择：①物种的选择：哺乳类：大鼠、小白鼠、家兔②喂养环境温度：22＋3℃湿度：30%~70% 无对流风③染毒方法：灌胃、呼吸道给药（夜间全食）⑵试验目的：①对于人类的威胁性②研究及评价其安全性，说明毒性剂量与中毒特征的关系③研究外来化合物生物转运和生物转化的动力学过程2.经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素答：⑴经胃肠道吸收的主要特点：①经胃肠道吸收是外源化学毒物进入机体的主要途径②小肠是其吸收的主要部位外源化学毒物③通过胃肠道时主要以被动扩散方式吸收④胃肠道也可以通过主动转运机制吸收化学毒物影响经胃肠道吸收的因素：化学毒物在胃肠道内的溶解性能；化学毒物的粒径大小；溶解度；乳化剂；溶解速率；胃肠道内微生物；化学毒物与胃肠内容物结合程度、胃排空速度、肠蠕动、饮食及健康状况⑵经皮肤吸收的主要特点：①经皮吸收的外源化学毒物主要是通过表皮吸收，②外源化学毒物透过皮肤的机制主要是简单扩散影响经皮肤吸收的因素：表皮损伤、皮肤角质层的改变、化学毒物的浓度、动物年龄、温度、多剂量重复染毒、皮肤周围环境、相对湿度、接触的表面积⑶经呼吸道吸收的主要特点①：空气中的化学毒物主要从呼吸道侵入机体，②气源性化学毒物经呼吸道时以肺泡吸收为主。

影响经呼吸道吸收的因素：气流速率和定向的气体交换、微粒大小、凝固、沉降、微粒所带电荷、扩散；对于高度溶解的气体，限制其吸收的主要因素是呼吸速率3.Ames试验，微核试验的基本原理，影响外来化合物毒性作用的主要因素答：⑴Ames试验的基本原理：鼠伤害沙门菌的突变型（即组氨酸缺陷型）菌株在无组氨酸的培养基上不能生长，在有组氨酸的培养基上可以正常生长。

致突变物可使沙门菌突变型回复突变为野生型（表现型），因而在无组氨酸的培养基上菌落生成数量，检查受试物是否为致突变物。

对于间接致突变物，可用经多氯联苯诱导的大鼠肝匀浆制备的S9混合液作为代谢活化系统。

微核试验的基本原理：微核自发率很低，大约在0.3%以下，而且微核出现率与染色体畸变率之间有明显相关性，因此微核试验用于断裂剂和非整倍体诱变剂的初步检测。

⑵影响外来化合物毒性作用的主要因素：㈠化学毒物方面因素⒈化合物化学结构和毒性效应：①有机磷化学毒物的立体结构与生物活性相关②肝化学毒物四氯化碳取代氢的增多，C 原子净电荷减少，毒性降低③直链饱和烃类：达到9个碳原子后毒性减弱④烷烃类为卤取代：取代多，毒性大⒉理化性质：①脂水分配系数：变大，易溶于脂；变小，易溶于水②电离度③挥发性④分散度⑤分子量⒊纯度和异构体㈡动物机体方面因素：①种属、品系和个体②年龄、性别、营养状况㈢气象因素：季节、光、温度、气温㈣接触途径4.化学致癌物的分类分类试述发育各阶段及毒作用特点（主要表现）答：化学致癌物按作用机制分类1.遗传毒性致癌物与DNA反应，造成DNA损害：①直接致癌物；②间接致癌物；③无机致癌物。

2.非遗传毒性致癌物不与DNA反应。

①促长剂：②激素调控剂；③细胞毒剂；④过氧化物酶体增殖剂；⑤免疫抑制剂；⑥固态物质。

3.未分类致癌物二烷、美舍吡伦。

①完全致癌物；②助癌物5.毒理学试验染毒途径有哪些？发育毒性有哪些主要表现答：毒理学试验染毒途径：⑴经口（胃肠道）染毒①灌胃②喂饲③吞咽胶囊⑵经呼吸道染毒①静式吸入②动式吸入⑶经皮肤染毒①经皮肤吸收毒性②皮肤刺激毒性⑷注射染毒发育毒性的主要表现：①胚胎死亡外源化学物作用于配子的生成阶段，使受精卵在着床前死亡，或在着床后胚胎发育到一定阶段死亡②畸形，指胎儿形态及结构异常③生长迟缓在胎儿期接触毒物可引起生长迟缓及功能发育不全④功能缺陷由于胚胎发育障碍所致的功能障碍6.LD50概念，毒理学意义答：LD50（半数致死量）：指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量毒理学意义：LD50是评价外源化学物急性毒性大小的最主要参数，也是对不同化学物进行急性毒性分级的基础标准。

外源化学物毒性大小与LD50呈反比，即毒性愈大，LD50的值愈小，反之，LD50的值愈大。

7.啮齿类动物致癌试验在动物选择，剂量选择，动物数量，观察期限及观察指标选择特点（化学致癌试验的要点）答：⑴动物选择：应选择诱发肿瘤易感性较高的实验动物，包括物种、品系、年龄、性别等⑵动物数量：为了获得较高阳性结果的把握度，要有足够的动物数。

⑶剂量设计：至少设计两个剂量组，为观察剂量反应关系，一般设3个剂量组，同时设阳性和阴性对照组⑷试验期限大鼠24个月，小鼠18个月⑸检测指标观察一般状况外，只要观察肿瘤发生情况，记录肿瘤出现时间、部位、数量、大小、外形、硬度和发展情况等。

计算肿瘤潜伏期、平均肿瘤数和肿瘤发生率8.外源化学物危险度评定的主要步骤答：1）危害认定：确定待评物质产生损害作用的可能性（2）剂量-反应关系评价：确定待评物质剂量与接触群体中有害效应发生率之间的关系（3）接触评定：确定人群接触总量，阐明接触特征（4）危险度特征分析：评价待评物质在接触人群中引起健康损害的发生率9.遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果？毒理学的基本功能以及三大领域答：遗传学损伤（致突变作用）的类型：基因突变、染色体畸变和染色体分离异常。

遗传学损伤（致突变作用）的后果：①生殖细胞突变的不良后果：人类的生殖细胞发生的遗传损伤首先是能引起遗传疾病；生殖细胞突变后果的性质，有致死性突变和非致死性突变，致死性突变的不良后果是导致配子死亡、死胎、自发流产等。

非致死性突变会影响后代，出现先天型畸形等隐性遗传病，或导致遗传易感性改变等。

②体细胞突变的不良后果：体细胞突变可致癌，可导致畸形，但体细胞突变所致畸形不可遗传；体细胞突变可能导致动脉粥样硬化及衰老。

毒理学的基本功能：①检测理化因素产生的有害作用的性质（危险度鉴定功能）②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)毒理学主要分为描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学三个研究领域10.简述终毒物的四种类型答：①亲电物：是一类缺少电子而使整个分子部位或全部带正电的物质②自由基：独立游离存在的带有不成对电子的分子、原子或离子③亲核物④氧化还原性反应物11.主要的排泄途径及排泄的主要物质？简述影响毒作用的主要因素答：⑴毒物的排泄途径①肾脏：肾脏是排泄毒物的主要脏器，一切非挥发性或挥发性低的毒物，绝大部分经肾脏排泄。

②肠道：金属毒物如铅、汞、猛、砷等，极少数生物碱如吐根碱、吗啡等，能从肠道排泄出体处。

③呼吸道：具有挥发性的毒物如汽油、乙醚、氯仿、苯等从肺部吸收后，大部分再经肺呼出④皮肤、汗腺、唾液腺、乳腺、胆道等这些部分也能排泄少量的毒物⑵影响毒作用的主要因素:1）毒物的理化性质：化学物的毒性与其化学结构有密切关系，空气中毒物的颗粒愈小，挥发性愈强，溶解度愈大，则吸入肺内的量愈多，毒性也愈大。

2）个体的易感性：个体对毒物的敏感性不同，这也性别、年龄、营养、健康状况生活习惯等因素有关12.生物转化的意义,主要类型以及影响生物转化的因素答⑴生物转化的意义：体内的代谢排毒，维持机体内环境的稳定⑵生物转化的主要类型：第一阶段称为第一相反应，包括氧化、氧化和水解过程；第二阶段称为第二相反应，主要为结合过程⑶影响生物转化的因素：①环境因素：光，温度，季节②化学因素③生理因素：性激素、营养状况、肝功能、肾功能④遗传因素：种属、品系、个体差异13.毒理学试验染毒途径有哪些答：⑴经口染毒：灌胃、喂饲、吞咽胶囊⑵经呼吸道染毒：静式吸入染毒、动式吸入染毒⑶经皮肤染毒⑷经注射途径染毒：腹腔注射、静脉注射、肌肉注射、皮下注射14.亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄），剂量选择，染毒期限答：①动物选择（年龄）：选择两个动物种属，即啮齿类（如大鼠、家兔）和非啮齿类（如狗、猴），或靶动物，多用纯系动物，一般要求动物雌雄各半，年龄上选择刚断乳的健康动物，试验组及对照组的动物数应相等，体重相近。