关注PKPD优化抗菌药物应用—张菁

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抗菌药物PKPD与给药方案优化2014年

包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。
PK参数
生物利用度（F）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）表观分布容积（Vd）半衰期（T1/2) 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
菌落生长
高于野生型菌株MIC 的抗菌药物浓度
无菌落生长
高于最耐药、第一步突变体 MIC的抗菌药物浓度
✓ 当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长 ✓ 双次突变的可能性是很小的：(10 -6~ 10-8)2 = 10-12 ~ 10-16
防耐药变异浓度（MPC）
MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制>109CFU（一般为1010CFU ）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。或指：在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。
的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。 • 抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。
PD参数
• 对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。
差异点：
✓ 氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药
物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管 Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。
用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。

PKPD理论在抗菌素应用中的意义

早期发展
20世纪70年代，PKPD理论开始萌芽，主要关注药物在体内的代谢和排泄过程。
形成阶段
20世纪80年代，随着计算机技术的发展，PKPD理论逐渐形成，开始将药效学数据与药物浓度数据结合起来进行分析。
成熟阶段
20世纪90年代至今，PKPD理论不断完善和成熟，广泛应用于新药研发、临床用药和抗菌素耐药性研究等领域。
感染部位的抗菌药物浓度
感染部位的抗菌药物浓度是影响疗效的重要因素，通过监测药物浓度可以及时调整给药方案，提高疗效。
抗菌素的剂量调整
根据患者的生理状况调整剂量
根据患者的年龄、体重、性别、肝肾功能等生理状况调整抗菌药物的剂量，可以确保药物在体内的有效浓度，避免药物不足或过量。
根据感染的严重程度调整剂量
优势
精确预测药效
PKPD理论能够根据药物在体内的浓度、代谢和排泄情况，精确预测抗菌素在体内的药效，有助于医生制定更加合理的治疗方案。
提高用药安全性
通过PKPD理论，医生可以更好地了解抗菌素在体内的药代动力学特征，避免药物过量或不足的情况发生，提高用药安全性。
优化给药方案
根据PKPD理论，医生可以制定更加个性化的给药方案，以满足不同患者的需求，提高治疗效果。
如何影响药物疗效。
02
药效动力学（PD）
研究药物如何与靶点相互作用并产生疗效，以及这种相互作用如何随药
物浓度变化而变化。
03
PKPD理论
将药物动力学和药效动力学结合起来，通过数学模型描述药物在体内的
动态变化和药效的量效关系，为药物研发、临床用药提供科学依据。
PKPD理论在抗菌素领域的重要性
抗菌素PKPD研究
03
患者依从性差
由于PKPD理论的给药方案可能较为复杂，患者可能难以理解和遵守治疗方案，影响治疗效果。

26.基于TDM与PKPD的碳青霉烯类药物优化给药——李昕

基于TDM与PK/PD的碳青霉烯类药物优化给药李昕长沙市第三医院长沙市抗菌药物临床应用研究所湖南省感染性疾病合理用药医疗技术示范基地1 Part PK/PD相关概念CmaxAUCCminPK:药物代谢动力学：药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程PK 与PDPK与PDPD：药物效应动力学：疗效、MIC、MBC、PAE、MPC……MIC：最低抑菌浓度MIC值能否做为抗菌药物疗效的唯一标记物？1.病原菌引起宿主感染2.宿主启动免疫应答3.抗菌药物发挥杀菌或抑菌作用4.病原菌对抗菌药物产生耐药5.抗菌药物改变患者的正常生理功能，从而导致毒性反应或第二效应6.宿主对抗菌药物进行处置，导致药物的药代动力学行为MICMICAUCCmaxAUC/MIC ：药时曲线下面积/MIC Cmax/MIC:峰浓度/MICT>MIC:给药间隔内血药浓度超过MIC 的时间抗菌药物PK/PD ：将药动学与药效学指标相结合2 Part 基于PK/PD参数的碳青霉烯类药物优化给药方案碳青霉烯类药物的PKPD特点亲水性药物：重症感染时需增加剂量蛋白结合率低：低蛋白血症时对浓度影响不大半衰期短：单位时间内浓度变化快，一般体内无蓄积时间依赖型：浓度超过MIC起效，浓度达4～5倍MIC，作用达最强（对阳性菌有一定程度的PAE）PK/PD参数：f T>MIC、f T>4～5MICPK/PD靶值：普通患者： f T>MIC 40%老年下呼吸道感染患者： f T>MIC 76%重症感染患者： f T>MIC 100%或f T>4～5MIC达100%基于PK/PD参数靶值的蒙特卡罗模拟：亚胺培南与美罗培南，均需要通过延长静滴或增加给药次数的方式方可达到理想的PK/PD靶值亚胺培南美罗培南碳青霉烯类基于PKPD的优化给药方案近期的meta分析结果表明，与常规静滴相比，美罗培南延长静滴及持续静滴具有更好的临床成功率、细菌清除率及细菌死亡率碳青霉烯类药物基于PKPD的优化给药方案在呼吸机相关肺炎的治疗中，亚胺培南延长静滴的给药方式具有更好的临床获益碳青霉烯类基于PKPD的优化给药方案An initial loading dose of 500 mg, or in exceptional cases 1000 mg (as a 30 min intravenous infusion) was administered at the start of meropenem therapy. Subsequently,the maintenance dose was delivered as a continuous infusion (0.5–2 g reconstituted in 50 mL of 0.9% sodium chloride) via a syringe pump.不同目标坪浓度下的日剂量表美罗培南在ARC患者中的给药剂量：对于ARC患者，需要使用2g q8h 静滴3h的方式，方可使f T>MIC达40%以上当我们按PK/PD的进行了说明书中方案的制定，或根据参考文献/专家共识获得了特定人群基于PK/PD 参数的推荐给药方案，是否就可高枕无忧？美罗培南 382例重症感染成人患者，由临床医师及临床药86.13%67.01%51.30% 导向的个体化抗菌药物策略调整是临床用药的金标准3 Part 碳青霉烯类个体化给药过程中的思考1.Title 3.病例1：患者，男，83岁，体重约65kg 主要临床诊断：1、Ⅱ型呼吸衰竭2、重症肺炎3、低钾血症体温：波动于38.7～39.6℃血常规：WBC11.32×109/L，NT 89.2% 血浆PCT：1.92ng/mLCcr:43.07μmol/L 临床抗感染方案：美罗培南注射剂 0.5g q8hivgtt测定美罗培南血药谷、峰浓度：Cmin=0.40μg/ml Cmax=20.14ug/mlMICT文献报道的T ＞MIC 计算方法：1、按30min 静滴时间计算T ＞MIC ：DOSE ：单次剂量 Vd ：药物的表观分布容积 DI ：给药间隔2、按3h 静滴时间计算T ＞MIC ：碳青霉烯类个体化给药过程中的思考思考一：如何利用可以获得的个体数据，得到患者的个体PK/PD 参数？1. 采用简单数学模拟法计算f T ＞MIC☐n:Cmax 到达MIC 所需半衰期的倍数的整数 ☐t max :达峰时间，也等于静滴时间 ☐t 1/2: 可根据谷、峰浓度计算（估算）☐如需计算f T ＞MIC ，则采用游离谷峰浓度带入公式只需测定谷、峰浓度，就可估算出T ＞MIC ，尤其适合半衰期短的药物基于PK/PD 参数的个体化方案制定方法2. 根据不同靶值选择不同TDM 取样点3.根据PPK模型及贝叶斯法获得个体PK参数，并计算f T＞MICA.建模的过程：--专业的软件--专业的技术人员--精准的基础数据（尤其半衰期短的药物）B.选择模型的过程：--受试者基础数据与被选模型的匹配度--被选模型的外来数据验证对于重症感染患者，直接考虑f Cmin>MIC或f Cmin>4-5MIC，使f T＞MIC或f T＞MIC达100%CLcr＜ 30 mL·min -1 患者人群一共 37 例，其中就有13例（占所有首次谷浓度超过 5 MIC 患者的65.0%）患者在经验性给药方案下，f Cmin超过 5 MIC。

PKPD在抗菌药物应用中的指导建议作用讲义

Cmax/MIC90≥10 或 GNB:AUC24h/MIC90≥100 GPC:AUC24h/MIC90≥30
β内酰胺类
％T>MIC90≥40%～50%
血清中抗菌药物浓度
中毒浓度
致死量
不同菌株 MIC(ug/ml)
25ug/ml
治疗安治疗浓度全范围
最小中毒量极量常用量
最小有效量
PKPD在抗菌药物应用中的指导建议作用
抗菌药物应用的基本原则
1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物
敏感试验结果选用抗菌药物 3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选
择用药 4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种
类及抗菌药物特点制订
2
按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案
抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程
抗菌药物能否起到治疗作用取决于
– 抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度（ MIC, MBC）表示
– 细菌对药物的暴露（drug exposure）情况，常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC) 及血药浓度维持时间
时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到 MIC的4～5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。
考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。
时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
如给药间隔超过24h，必须明确注明如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于 MIC的时间段游离药物部分：fT>MIC 单位：%

2019年利用PKPD原理合理使用抗菌药物

大环内酯类药物
大环内酯类药物在体内的代谢情况差异较大，主要属
时间依赖性药物，无法应用单一指标来评价药物疗效。通常情况下，红霉素：t1/2在2 h以下（包括2 h），
PAE也较短，故多采用间隔给药，每日3-4次。
罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，由于其
血药浓度可产生叠加的PAE，故建议采用单次给药方案，即每日1次。
（Cmax），从而维持较高的Cmax/MIC比值。
氨基糖苷类药物具有首次接触效应（frist-expposure
effect）,宜采用每日1次给药方式，缩短药物与致病菌的
接触时间。
氨基糖苷类药物具有耳毒性，每日多次给药，或者持续静
脉滴注时，容易造成蓄积中毒。故该类药物的最佳给药时间是每日1次。
根据PK/PD理论制定给药方案
提高临床治疗效果防止细菌耐药产生
主要内容
1
• PK/PD的基本原理
2
• 基于PK/PD优化下的抗感染治疗
一、PK/PD的基本原理
抗菌药物的药代动力学

抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。
吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）
3
果
•临床效果
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
我们能做什么？
优化杀菌潜能＝死亡细菌（不突变）
PK/PD 成为临床医生用药必不可少的工具
PK/PD研究的背景与目的
提高病原菌清除率大量研究显示：抗菌药物疗效与 PK/PD有关 PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程

《pkpd优化抗生素使用的策略》

PKPD模型
将药代动力学和药效动力学结合起来，描述药物在体内的作用过程和效果。
PKPD 模型在抗生素治疗中的应用
预测抗生素剂量
通过PKPD模型，可以预测不同剂量下抗生素在体内的浓度和效果，从而制定合理的给药方案。
优化抗生素使用
通过PKPD模型，可以了解不同患者对抗生素的响应差异，从而制定个性化的给药方案，提高治疗效果并减少不良反应。
评估新药
通过PKPD模型，可以评估新抗生素药物的疗效和安全性，为新药的研发提供依据。
PKPD 模型的重要性
01
提高治疗效果
通过优化抗生素使用，可以提高治疗效果，缩短病程，减少耐药性的产生。
02
降低不良反应
通过个性化给药方案，可以减少不良反应的发生，提高患者的治疗体验。
03
促进抗生素合理使用
2
不合理的治疗方案可能导致治疗效果不佳，增加细菌耐药性的产生和患者的治疗负担。
3
不合理的治疗方案还可能导致不良反应和药物相互作用，对患者身体健康造成潜在威胁。
03
PKPD 优化抗生素使用的策略
基于 PKPD 模型的个体化给药方案
总结词
根据患者的生理和病理状态，利用 PKPD 模型计算个体化的给药方案，确保抗生素在目标组织中的有效浓度。
对未来研究的建议和展望
进一步研究PKPD模型在特殊人群（如老年人、儿童、孕妇和身体虚弱者）中的应用，以提高抗生素使用的安全性和有效性。
加强PKPD模型与临床实践的结合，通过大数据和人工智能技术，实现抗生素使用的智能化和精准化。
拓展PKPD模型的应用范围，不仅局限于抗生素的使用，还可以应用于其他药物治疗领域，推动医药行业的科技进步。

从PKPD理论谈抗菌药物的合理使用

数据来自：中国抗菌药物管理和细菌耐药现状报告
形势严峻
金葡菌对甲氧西林（MRSA）的耐药率（%）
100
90
80
70
60
50 40
36
35.8
34.4
32.2
30
20
32.6
36.6
31.1
30.4
10
0
2014年 2015年 2016年 2017年
全国平均江西
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
14.8
15.4
13.5
20
11.2
15
10
5
0
6.4
7.6
8.7
9
2014年 2015年 2016年 2017年
江西全国平均
数据来自：全国细菌耐药监测网
形势严峻
• WHO ：“抵御耐药性——今天不采取行动，明天就无药可用”。
• 杭州G20峰会：把耐药问题列入会议公报。
这就意味着，抗生素耐药性的话题已经上升到了国际高度，成为一个等同于气候变化和恐怖主义的世界性问题。
• 2015年国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
• 2016年国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》
国家卫计委、发改委等14个部门联合印发了《遏制细菌耐药国家行动计划（2016-2020年）》
• 2017年国家卫计委《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》
万古霉素：常规推荐剂量为每500 mg/6 h，或1 g，1次/12 h，每次静脉滴注在 60 min以上，当万古霉素血药谷浓度过低(<10 mg/L)时易诱发耐药。

抗菌药物在特殊人群应用原则及治疗药物浓度监测——张菁

物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上血清转氨酶 ↑ 者 ±10 ％，亚临床型肝毒性 10-15％），避免应用具肝毒性药物。
临床药理
13
妊娠期药动学改变
消
• 血流↑ 25-30%，肾小球滤过率↑25-50 %；
除
肌酐清除率均↑ ，主要通过肾排出药物
清除加快，血药浓度降低。但妊娠毒血
对
吸
肾功能衰竭时吸收速率及程度均
收
的
一般情况差口服或肌注者均减少
影
响
宜静脉给药
临床药理
32
肾功能减退时抗菌药物的药动学
对
• 水肿等因素可使细胞外液↑，Vd↑
分
布
• 小肠对氨基酸的吸收障碍→血浆蛋白↓→药
的
物流离部分↑, Vd↑致血药浓度较正常肾功能
影
响
者略低
临床药理
33
肾功能减退时抗菌药物的药动学
不大
分
布
血浆容量增加50%，体重10-20%，血
浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较
正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓
度胎儿体内药物浓度毒性反应
临床药理
12
妊娠期药动学改变
代
谢
肝脏负荷↑，高雌激素水平胆汁淤积排
泄减缓肝损害。如静滴四环素＞2g/日时，
严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化
的
影
Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),
响
血药浓度↑，毒性↑，自肾主要排出的药物，
T1/2Ke↑明显，毒性反应增加
临床药理
35
肾功能减退时剂量调整根据
肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物体内过程，即药动学特点抗菌药物经血透或腹透的清除情况血药浓度监测结果

关注PKPD优化抗菌药物应用

左氧氟沙星多剂连续给药对CAP病原菌MIC分布和在不同MIC值下PTA
Levofloxacin :500 mg or 750 mg (q.d.) , 7 days; f：0.7 fCmax/MIC ≥ 5 and fAUC24h/MIC ≥ 30
最宜给药方案给药方案（给药剂量、间
期、给药方式、疗程）
JAC 2005，56，p893
•PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株
•首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的－内酰胺类药物的给药方案
抗菌治疗方案
初始的经验性治疗方案（病初未获得病原菌前）
选药
➢ 患者发病情况、发病场所、原发病灶的可能性
治疗方案
➢当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后） ➢ 疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
两个重要评估指标：
➢ PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P) 肠杆菌属(E)

以PKPD理念优化抗菌治疗方案

• PK/PD是制定抗菌治疗方案的重要参数
– 除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌种类选用抗菌药物外，还应参考抗菌药物的PK/PD参数制定给药方案
– 只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学治疗效果
汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版
根据PK/PD特点优化亚胺培南给药方案
亚胺培南治疗HAP及VAP给药方案亚胺培南治疗血流感染给药方案亚胺培南治疗粒缺伴发热给药方案亚胺培南治疗腹膜炎给药方案
HAP:医院获得性肺炎；VAP:导管相关性肺炎
（一）亚胺培南治疗重症院内肺炎的PK/PD评估
Sakka SG et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2007;51(9):3304–3310
抗生素选择需考虑的因素
• Pharmacodynamics（ PD）
– 浓度依赖性:杀菌具有浓度依赖性，血药峰浓度越高，对致病菌的杀伤力越强，杀伤速度越快。此类抗菌药物有较显著的 PAE，如氨基甙类、喹诺酮类等。
抗生素选择需考虑的因素
• PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反应致病菌-宿主-药物三者间的相互关系。
➢ β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100%
➢ 对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得更好杀菌效应
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ亚胺培南优化给药方案：
增加给药次数或延长静脉滴注时间
1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42 2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版

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Cmin(血药谷浓度)
AUC0-24h（药时曲线下面积） T1/2（消除半衰期） V(分布容积)
CL(清除率)
PK/PD优化给药方案
PK/PD
Cmax/MIC AUC0-24h/MIC %T>MIC
抗菌药物PK/PD分类
分类
浓度依赖性（长PAE）
PK/PD 参数
fAUC0-24h/MIC fCmax/MIC
PTA和CFR均是概率的百分数，MCS通过比较 PTA或CFR的大小，从而评价何种抗生素给药方案最佳能达到最高PTA或CFR (≥≥90％)的抗生素给药方案可能是抗生素经验治疗的合理选择，因为它能提供何种给药方案可以取得最大可能的杀
(图) 蒙特卡罗模拟 (MCS) 在临床中的实施流程
JAC 2005，56，p893
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）总计 63/56 86/81 80/75 78/67 肠杆菌科细菌 97/95 100/97 89/85 87/78 铜绿假单胞菌 22/8 79/70 84/78 82/67 鲍曼不动杆菌 29/11 89/72 53/46 49/39

临床和微生物学疗效 (outcome）
减少耐药(Minimal resistance)
抗菌治疗方案

初始的经验性治疗方案（病初未获得病原菌前）

选药治疗方案
患者发病情况、发病场所、原发
病灶的可能性
当地、本医院细菌耐药状况
病原学治疗方案（细菌培养和药敏后）

疗效反应不佳者调整
抗菌药物药代动力学/药效学 (Pharmacokinetics/ Pharmacodynamics, PK/PD)
药
物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B 青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
时间依赖性（短PAE）
f%T>MIC
时间依赖性
（长PAE）
fAUC0-24h/MIC
四环素、万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、替加环素
时间依赖性：f%T>MIC与抗菌疗效密切相关
氟喹诺酮对于免疫正常动物模型肺炎链球菌感染的AUC/MIC与生存率之关系
（％）
100 80 Mortality 60 40 20 0 1 2.5 5 10 25 24 Hr AUC/MIC 50 100
（W. A. Craig）
抗菌药物PK/PD指数选择及其目标靶值（1）
抗菌药物
β-内酰胺类
PK/PD 指数
抗菌药物合理应用：四者缺一不可
有效性安全性合理性经济性
医生
检验师
护士
临床药师
不恰当的抗菌药给药方案是导致耐药的重要原因
野生型菌群
敏感菌耐药突变菌
无效
Cantón R, et al. Inappropriate use of antibiotics in hospitals: the complex relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2013;31 Suppl 4:3-11.
以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß －内酰胺类药物的给药方案
给药方案
氨曲南 1g/q8h 氨曲南 2g/q8h 头孢吡肟 1g q8h 头孢吡肟 1gq12h 头孢吡肟 2g q8h 头孢吡肟 2g q12h 头孢他啶 1g q8h 头孢他啶 2g q8h 头孢曲松 1g q24h 头孢曲松2g q24h
78/57 90/73 82/63 68/32 92/80 85/54 85/77 95/83 3/1
鲍曼不动杆菌
35/10 57/27 46/34 37/19 61/45 48/29 51/40 83/49 7/3 22/8
12/4
％ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松 :(≥40%/ ≥70%）；厄他、亚胺: (≥20 %/≥40%）
妥布霉素
环丙沙星
替卡西林
Control 1/4MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC
0
2
4
6
0
2
4
Time
6
0
2
4
6
8 （hours）
（W. A. Craig）
药代动力学(PK)参数 Cmax(血药峰浓度)
药效学(PD)参数 MIC(最低抑菌浓度) MBC(最低杀菌浓度) PAE（抗生素后效应）
•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA 计算 •PD: 2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株 •首选头孢吡肟 2g q8h、头孢他啶 2g q8h 、亚胺培南 0.5g q6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案
达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）总计
75/64 82/73 82/73 76/61 88/81 83/70 80/75 93/79 46/39 52/47
肠杆菌科细菌
87/84 90/86 95/92 93/88 96/95 95/91 87/85 95/85 81/78 84/82
铜绿假单胞菌
目标值
青霉素
头孢菌素碳青霉烯庆大霉素喹诺酮四环素多粘菌素
f % T>MIC
f % T>MIC f % T>MIC Cmax/MIC AUC/MIC AUC/MIC f AUC/MIC
50 ~ 60
60 ~ 70 40 ~50 10 125 25 27.6 ~ 45.9
Así n-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
Así n-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of antimicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329.
Dudley, Ambrose. Curr Opin Microbiol 2000;3:515−521
优化给药方案的评价标准
两个重要评估指标：
PTA：对特定MIC的目标获得概率 (probability of target attainment) CFR：对MIC群体达到某一目标累积反应分数(cumulative fraction of response)
“ESKAPE” 医院耐药菌感染率上升成为全球性问题
肠球菌属(E) 葡萄球菌属(S) 克雷伯菌属(K) 不动杆菌属(A) 假单胞菌属(P)
多重耐药菌（MDR）
广泛耐药菌（XDR）
全耐药菌（PDR）
肠杆菌属(E)
全部耐药(R)
无药可用
抗菌药物的临床应用原则

尽早确立感染性疾病的病原诊断

给药方案厄他培南1g q24h 亚胺培南0.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q4h 哌拉西林/他唑巴坦 3.375g q6h
哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h 哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q8h 替卡西林/克拉维酸3.1g q4h
替卡西林/克拉维酸3.1g q6h
79/71 67/46 75/68
图. 肺炎链球菌动物模型：青霉素和头孢菌素% T>MIC与死亡率之间的相关性
延长%T>MIC的时间可达到最佳疗效
Schmidt S, et al. PK/PD: new insights for antibacterial and antiviral applications. Curr Opin Pharmacol. 2008;8(5):549-56.
9
8 7
Cmax
中毒浓度
6
5 4 3 2 1 0 0 2 3 4 5 6 7 8 9 10
AUC
Tmax
MIC
Time After Drug Administration －Hours
不同剂量及途径给药后药-时曲线
不同抗菌药物对于铜绿假单胞菌ATCC 27853 的体外杀菌曲线
（CFU/mL）
9 8 7 Log10 6 5 4 3 2
68/53
88/83 86/54 84/81
81/74
84/72 79/43 65/52
56/29
50/42 47/25 59/52
53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
蒙特卡洛模拟法能把PK/PD结合起来, 制定出更合理的经验用药方案
PK：（健康人或病人） PD： MIC （医院或地区）
PK 特性
MIC
计算药效学模型
（ƒAUC/MIC、 ƒCmax/MIC、％ƒT>MIC)
以PK/PD靶值为牧宝，采用MCS，筛选给药方案
达标概率
达标概率（PTA）和反应累积率，CFR
关注PK/PD 优化抗菌药物应用