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基于TDM与PK/PD的碳青霉烯类药物优化给药李昕长沙市第三医院长沙市抗菌药物临床应用研究所湖南省感染性疾病合理用药医疗技术示范基地1 Part PK/PD相关概念CmaxAUCCminPK:药物代谢动力学：药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程PK 与PDPK与PDPD：药物效应动力学：疗效、MIC、MBC、PAE、MPC……MIC：最低抑菌浓度MIC值能否做为抗菌药物疗效的唯一标记物？1.病原菌引起宿主感染2.宿主启动免疫应答3.抗菌药物发挥杀菌或抑菌作用4.病原菌对抗菌药物产生耐药5.抗菌药物改变患者的正常生理功能，从而导致毒性反应或第二效应6.宿主对抗菌药物进行处置，导致药物的药代动力学行为MICMICAUCCmaxAUC/MIC ：药时曲线下面积/MIC Cmax/MIC:峰浓度/MICT>MIC:给药间隔内血药浓度超过MIC 的时间抗菌药物PK/PD ：将药动学与药效学指标相结合2 Part 基于PK/PD参数的碳青霉烯类药物优化给药方案碳青霉烯类药物的PKPD特点亲水性药物：重症感染时需增加剂量蛋白结合率低：低蛋白血症时对浓度影响不大半衰期短：单位时间内浓度变化快，一般体内无蓄积时间依赖型：浓度超过MIC起效，浓度达4～5倍MIC，作用达最强（对阳性菌有一定程度的PAE）PK/PD参数：f T>MIC、f T>4～5MICPK/PD靶值：普通患者： f T>MIC 40%老年下呼吸道感染患者： f T>MIC 76%重症感染患者： f T>MIC 100%或f T>4～5MIC达100%基于PK/PD参数靶值的蒙特卡罗模拟：亚胺培南与美罗培南，均需要通过延长静滴或增加给药次数的方式方可达到理想的PK/PD靶值亚胺培南美罗培南碳青霉烯类基于PKPD的优化给药方案近期的meta分析结果表明，与常规静滴相比，美罗培南延长静滴及持续静滴具有更好的临床成功率、细菌清除率及细菌死亡率碳青霉烯类药物基于PKPD的优化给药方案在呼吸机相关肺炎的治疗中，亚胺培南延长静滴的给药方式具有更好的临床获益碳青霉烯类基于PKPD的优化给药方案An initial loading dose of 500 mg, or in exceptional cases 1000 mg (as a 30 min intravenous infusion) was administered at the start of meropenem therapy. Subsequently,the maintenance dose was delivered as a continuous infusion (0.5–2 g reconstituted in 50 mL of 0.9% sodium chloride) via a syringe pump.不同目标坪浓度下的日剂量表美罗培南在ARC患者中的给药剂量：对于ARC患者，需要使用2g q8h 静滴3h的方式，方可使f T>MIC达40%以上当我们按PK/PD的进行了说明书中方案的制定，或根据参考文献/专家共识获得了特定人群基于PK/PD 参数的推荐给药方案，是否就可高枕无忧？美罗培南 382例重症感染成人患者，由临床医师及临床药86.13%67.01%51.30% 导向的个体化抗菌药物策略调整是临床用药的金标准3 Part 碳青霉烯类个体化给药过程中的思考1.Title 3.病例1：患者，男，83岁，体重约65kg 主要临床诊断：1、Ⅱ型呼吸衰竭2、重症肺炎3、低钾血症体温：波动于38.7～39.6℃血常规：WBC11.32×109/L，NT 89.2% 血浆PCT：1.92ng/mLCcr:43.07μmol/L 临床抗感染方案：美罗培南注射剂 0.5g q8hivgtt测定美罗培南血药谷、峰浓度：Cmin=0.40μg/ml Cmax=20.14ug/mlMICT文献报道的T ＞MIC 计算方法：1、按30min 静滴时间计算T ＞MIC ：DOSE ：单次剂量 Vd ：药物的表观分布容积 DI ：给药间隔2、按3h 静滴时间计算T ＞MIC ：碳青霉烯类个体化给药过程中的思考思考一：如何利用可以获得的个体数据，得到患者的个体PK/PD 参数？1. 采用简单数学模拟法计算f T ＞MIC☐n:Cmax 到达MIC 所需半衰期的倍数的整数 ☐t max :达峰时间，也等于静滴时间 ☐t 1/2: 可根据谷、峰浓度计算（估算）☐如需计算f T ＞MIC ，则采用游离谷峰浓度带入公式只需测定谷、峰浓度，就可估算出T ＞MIC ，尤其适合半衰期短的药物 基于PK/PD 参数的个体化方案制定方法2. 根据不同靶值选择不同TDM 取样点3.根据PPK模型及贝叶斯法获得个体PK参数，并计算f T＞MICA.建模的过程：--专业的软件--专业的技术人员--精准的基础数据（尤其半衰期短的药物）B.选择模型的过程：--受试者基础数据与被选模型的匹配度--被选模型的外来数据验证对于重症感染患者，直接考虑f Cmin>MIC或f Cmin>4-5MIC，使f T＞MIC或f T＞MIC达100%CLcr＜ 30 mL·min -1 患者人群一共 37 例，其中就有13例（占所有首次谷浓度超过 5 MIC 患者的65.0%）患者在经验性给药方案下，f Cmin超过 5 MIC。
抗菌药物PKPD与治疗优化让我们了解一下抗菌药物PKPD的含义。
PKPD是Pharmacokinetics（药代动力学）和Pharmacodynamics（药效动力学）的缩写。
药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而药效动力学则是研究药物对生物体的作用和效果。
抗菌药物PKPD的研究，主要是探讨药物在体内的浓度与对细菌的杀菌效果之间的关系。
某患者因肺部感染就诊，医生初步判断为革兰氏阳性菌感染。
在未进行细菌培养和药敏试验的情况下，医生根据经验选择了左氧氟沙星（Levofloxacin）作为治疗药物。
治疗初期，患者症状有所缓解，但随后病情再次恶化。
医生重新审视了治疗方案，并对患者进行了细菌培养和药敏试验，结果显示患者感染的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），对左氧氟沙星已产生耐药性。
1. 按照药代动力学特点选择合适的给药剂量和频率。
例如，对于具有较长半衰期的药物，可以采用每日一次的给药方式，以保持稳定的血药浓度。
3. 考虑药物的相互作用，避免与其他药物合用时出现不良反应。
4. 对于耐药性较为严重的细菌感染，可以考虑采用联合用药的方式，以提高治疗效果。
5. 密切监测患者的生理指标和药物不良反应，及时调整治疗方案。
重点和难点解析：在上述文档中，有几个关键细节需要重点关注。
抗菌药物的选择是基于患者的感染类型和细菌的耐药性。
药物剂量的调整和给药时间的安排对于治疗效果至关重要。
药物的相互作用、耐药性的联合用药以及患者的生理指标和药物不良反应的监测也是治疗过程中需要密切关注的方面。
药物剂量的调整和给药时间的安排也是治疗过程中的重要环节。
根据药物的药代动力学特点，选择合适的给药剂量和频率可以确保药物在体内达到有效的杀菌效果，并减少药物不良反应的发生。
例如，对于具有较长半衰期的药物，可以采用每日一次的给药方式，以保持稳定的血药浓度。
同时，根据细菌的生长周期来调整给药时间，可以使药物在细菌繁殖期间达到有效的杀菌效果。
【首发】抗菌药物PKPD理论临床应用专家共识（六）本文刊于：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(6) : 409-446作者：中国医药教育协会感染疾病专业委员会2018年版抗菌药物药代动力学/药效学(pharmacokinetic/pharmacodynamic，PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。
2016年美国感染性疾病学会/美国胸科协会(IDSA/ATS)联合发布的医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎(hospital－acquired pneumonia/ventilator－associated pneumonia，HAP/VAP)指南中，在学术界首次强调医生不应按药品说明书用药，而应根据抗菌药物的PK/PD用药。
这种说法我们并不完全赞同，但却足以提示了抗菌药物PK/PD对于指导临床治疗的重要性。
在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给予足够的重视。
近年来关于抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，研究发现重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同，为此国外相关指南做出了相应修改。
感染性疾病的诊治需要多学科的协作，临床医师需要掌握足够的临床药理学知识指导临床治疗，但目前我国尚缺少完整统一的关于抗菌药物PK/PD的专家共识。
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)是国内聚集了众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广本共识责无旁贷。
我们在大量循证医学信息的基础上，广泛征求多学科专家的建议，制定了本共识。
殷切希望通过本共识的发布与推广，进一步提高我国临床医生抗菌药物的应用水平。
第三部分重症感染、急性器官功能不全对抗菌药物PK/PD的影响与给药方案优化六持续肾脏替代治疗(CRRT)CRRT已广泛应用于重症患者，药物是否通过CRRT被清除、影响CRRT时抗菌药物是否需要调整、怎么调整，是临床医生面临的重要问题[77]。
