抗菌药物PKPD和TDM

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抗菌药物PKPD理论与药敏试验

氨基糖苷类药物每日1-2次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值
27
二药敏试验与给药方案
不同给药方式，药物浓度不同（药物的吸收）
不同组织，药物浓度不同（药物的分布）不同时间，药物浓度不同（药物的清除）
体外药敏试验只能预测体内治疗效果，并不等同：一般来说，耐药=治疗无效；敏感≠治疗有效。可诱导耐药，生物被膜）感染部位与药代动力学因素细菌的MIC，给药剂量和用药方式药物剂型及生物利用度
单次口服药物血浆药—时变化曲线
曲线下面积（AUC）
生物利用度（F）
药品名称万古霉素利奈唑胺左氧氟沙星氟康唑伏立康唑伊曲康唑
生物利用度%
差
100
100
90
96
55
半衰期（ t1/2 ）
半衰期（half life ，t1/2）
血药浓度降低一半所需要的时间。
稳态血药浓度（Css）
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度药代动力学
吸收、分布、代谢、排泄
（给药方案）
药效学
不良反应有效浓度
防止耐药
32
药敏试验报告中抗菌药物的分类
A组：常规首选（安全、有效、经济）
B组：选择性常规（临床使用的主要抗生素，
在某些情况下使用，尤其在医院感染时使用的抗生素） C组：补充试验（药物用于对A组药物耐药的流行茵株、对A组药物过敏的病人、某些不常见的细菌） U组：仅用于泌尿道的补充试验的药物 O组、 lnv组

稳态血药浓度: 恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药的过程中,血药浓度会逐渐增高，呈现规律的波动；当给药速度大于消除速度时称为药物蓄积.随着给药次数的增加，血药浓度不断递增，但递增的速度逐渐减慢，直至血药浓度维持在一个基本稳定的水平称血药稳态浓度(steady-state concentration,Css), 这时若继续给药则血药浓度在稳态水平上下波动。

抗菌药物的PKPD理论及临床应用

时间依赖型：f T＞MIC或 T＞4MIC 浓度依赖型：Cmax/MIC 时间-浓度依赖型：AUC/MIC（AUIC）
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288
时间依赖型抗菌药物
抗菌作用与药物在体内浓度大于病原菌MIC的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。
浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好。
浓度依赖型抗菌药物
喹诺酮类 Cmax/MIC＞ 10 氨基糖苷类 Cmax/MIC ＞ 8-10 达托霉素 Cmax/MIC ＞ 59-94 硝基咪唑类棘白菌素类两性霉素B
抗菌药物的PK/PD理论及临床应用
FC
来自W.H.O 的警告
由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。
在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素终将导致耐药菌株的不断增长。
( Reuters Health Information Sept.12, 2001）
抗生素疗效的评价
Vd=10－40L, 表示药物分布全身血浆和体液 Vd=100－200L, 表示药物大量贮存于某一器官或组织，或药物与大量血浆蛋白结合。
消除动力学
一级动力学消除（大部分药物）－指药物的消除速率与血药浓度成正比（半衰期恒定）
零级动力学消除－单位时间内消除相等量的药物（半衰期不恒定）
非线性动力学消除（酶饱和性) －治疗剂量，一级动力学消除－中毒剂量，零级动力学消除－如乙酰水杨酸、茶碱、苯妥英钠、普萘洛尔。
BMC Infectious Diseases 2014, 14:288

[医学]抗菌药物PKPD

（Fractional inhibitory concentration index）
FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联用/MICB药单用 FIC<0.5 协同效应 FIC>0.5-1 相加效应 FIC>1-2 无关效应 FIC>2 拮抗效应
左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线
抗菌药物PKPD
内容简介
抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK)
抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD)
抗菌药物PK/PD研究基本理论 PK/PD对不药物的药代动力学(PK)
1.吸收：吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等
时间依赖性（短PAE）
Time above the MIC
>45% interval
时间依赖性（长PAE）
24-hr AUC/MIC
浓度依赖性（长PAE）
Cmax /MIC (>8~10) 24-hr AUC/MIC
药物
青霉素、头孢菌素类、氨曲南、大环内酯（除阿奇霉素）、林可霉素阿奇霉素、四环素类、万古霉素、利奈唑胺、碳青霉烯类、替加环素、达托霉素
PA抗E菌更药必新物须了对高其传于作统M用的I靶C认水细为菌平抗特的菌有给的药药效物模应血式。药浓度
对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE；对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有
延长的PAE 短PAE或无PAE见于β-内酰胺类对G-菌。
三、抗菌药物PK/PD研究基本理论
抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、 FIC、Kcs、PAE等为指导。

抗菌药物PKPD及给药方案优化

PK/PD 靶点受到挑战
肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达 70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临床疗效依然良好之间的矛盾？
Infect Med 1999;16:32-36
阿奇霉素＞100
肺
中耳渗液皮肤
组织穿透性更高
0.31
0.15
＞100
＞300 35
Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000.
78/67
79/71 67/46 75/68 68/53
87/78
88/83 86/54 84/81 81/74
82/67
84/72 79/43 65/52 56/29
49/39
50/42 47/25 59/52 53/43
％ ƒT>MIC (抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南: (≥20 % / ≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ ƒT>MIC(≥30% / ≥50%）
时间依赖性 AUC24h/MIC （长PAE）浓度依赖性 AUC24h/MIC （长PAE） Cmax/MIC
时间依赖性杀菌模式给药方案优化
（μg/mL）
400 100 25 6.25 1.56
1g,q8h
Serum Concentration
MIC
3g,q24h
0.39 0.1 0 4 8 1 2 1 6 Time 20 24 28 32

2019年利用PKPD原理合理使用抗菌药物

大环内酯类药物
大环内酯类药物在体内的代谢情况差异较大，主要属
时间依赖性药物，无法应用单一指标来评价药物疗效。通常情况下，红霉素：t1/2在2 h以下（包括2 h），
PAE也较短，故多采用间隔给药，每日3-4次。
罗红霉素、阿奇霉素等新型大环内酯类药物，由于其
血药浓度可产生叠加的PAE，故建议采用单次给药方案，即每日1次。
（Cmax），从而维持较高的Cmax/MIC比值。
氨基糖苷类药物具有首次接触效应（frist-expposure
effect）,宜采用每日1次给药方式，缩短药物与致病菌的
接触时间。
氨基糖苷类药物具有耳毒性，每日多次给药，或者持续静
脉滴注时，容易造成蓄积中毒。故该类药物的最佳给药时间是每日1次。
根据PK/PD理论制定给药方案
提高临床治疗效果防止细菌耐药产生
主要内容
1
• PK/PD的基本原理
2
• 基于PK/PD优化下的抗感染治疗
一、PK/PD的基本原理
抗菌药物的药代动力学

抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。
吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）
3
果
•临床效果
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性 •耐药产生
我们能做什么？
优化杀菌潜能＝死亡细菌（不突变）
PK/PD 成为临床医生用药必不可少的工具
PK/PD研究的背景与目的
提高病原菌清除率大量研究显示：抗菌药物疗效与 PK/PD有关 PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程

抗菌药物PKPD ppt课件

然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。
抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一。
抗菌药物PKPD
11
浓度依赖性药物
氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。
SBA或FBA
指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。
研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。
FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。
出
主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2β)
消除抗速菌药率物常PKP数D (Ke)
3
药物清除率(CL)。
二、抗菌药物的药效动力学参数
1、MIC、MBC
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
2、累积抑菌百分率
以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。
14
时间依赖性药物
β-内酰胺类、林可霉素类、磺胺类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小，主要评价参数为:
T>MIC AUC>MIC
时间依赖性药物T>MIC大于给药间隔时间的50%，临床疗效较好。
抗菌药物PKPD
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时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物

抗菌药物PKPD专家共识解读

白蛋白水平>2.6g/L，抗菌疗效93% 对于低蛋白血症、严重感染、MDR/XDR革兰阴性杆菌感染患者，建议给药方案为首剂200mg，维持剂量100mg qd/q12h。
各类抗菌药物PK/PD特点——噁唑烷酮类
利奈唑胺：长PAE时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～ 24/MIC>100
MDRAB/PDRAB:首剂200mg，维持剂量50mg q6h。
多西环素： XDRAB/PDRAB呼吸道感染：大剂量舒巴坦+多西环素 100mg q12h/q8h XDRAB/PDRAB中枢/ 血流感染：大剂量舒巴坦+多西环素+美罗培南（参考MIC）
各类抗菌药物PK/PD特点——甘氨酰环素类
替加环素：时间依赖性抗菌药物， PK/PD指数为AUC0～24/MIC 对铜铝假单胞菌和变形菌属无活性替加环素PB为71%~89%，白蛋白水平<2.6g/L，fAUC0～24/MIC>0.9 抗菌疗效57%
浓度依赖性。预测疗效的PK/PD指标主要为Cmax/MIC≥8～10 或者AUC0～24/MIC ≥100 。耳肾对氨基糖苷类药物的摄取具有“饱和性” 推荐的给药方式每日一次
各类抗菌药物PK/PD特点——大环内酯类
霉素长：阿奇霉素、克拉霉素）
时间依赖性，受PAE影响较大（短：红
药效相关主要参数为游离抗菌药物的%T>MIC
抗菌药物PK/PD专家共识解读
共识制定
抗菌药物药代动力学/药效学(PK/PD )理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性
抗菌药物PK/PD的研究进展迅速，重症感染患者与健康人的PK/PD数据明显不同
中国医药教育协会感染疾病专业委员会(IDSC)聚集了国内众多知名专家、多学科联合共同从事感染疾病研究与诊治的学术组织，领衔制定并推广了本共识。

抗菌药物pkpd理论及围手术期预防用药精讲

3.与时间有关,但抗菌活性持续时间较长 PAE或T1/2较长参数:AUC/MIC,T>MIC 阿齐霉素(T1/2长) 链阳霉素,四环素类,万古霉素,替考拉宁(PAE 长):AUC/MIC

PK/PD参数达标值利奈唑胺:AUC/MIC>80 替加环素:AUC/MIC>7/20(葡萄球菌,链球菌)
最小杀菌浓度(MBC) 使细菌总数减少99.9% 最小抑菌浓度(MIC)
药效学(PD)的三个指标
抑制培养基内细菌出现明显生长定量测定体外抗菌活性
抗生素后效应(PAE):
MBC≧32MIC
细菌在与抗生素短暂接触后, 即使抗生素血液浓度降至MIC 以下,细菌的生长繁殖仍受抑制的现象.
传统给药方案拟定依据给药剂量:血药浓度为2-10倍MIC值给药间隔时间:取决于t1/2 (早期常规一日三次）
增加剂量(浓度)杀菌速度会提高吗？
低于MIC后细菌受抑多久？ This is a question

PK/PD-药代条件下的药效动力学 PK/PD:AUC/MIC,Cmax/MIC,T>MIC
PK/PD关系曲线

抗菌药物按PK/PD分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关,但抗菌活性持续时间较长
第一代头孢菌素
经口咽部粘膜切口的大手第一代头孢菌素,可加用甲硝唑术乳腺手术第一代头孢菌素
周围血管外科手术
腹外疝手术胃十二指肠手术
第一,二代头孢菌素
第一代头孢菌素第一,二代头孢头孢菌素或头孢噻肟;可加用甲硝唑
第二代头孢素或头孢曲松或头孢噻肟;可加用甲硝唑
肝胆系统手术
预防用抗菌药物的选择

《抗菌药物药代动力学药效学临床应用专家共识》要点

《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》要点抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。

在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。

第一部分抗菌药物PK/PD理论相关概念一、抗菌药物的药代动力学简介1. 吸收：药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。

2. 分布：药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。

3. 代谢：药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。

4. 排泄：药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。

二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标1. 最低抑菌浓度（MIC）：是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。

2. 最低杀菌浓度（MBC）：是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。

3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。

4. 防耐药突变浓度（MPC）：是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

5. 耐药突变选择窗（MSW）：是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。

6. 抗生素后效应（PAE）：是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。

7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。

抗菌药物分类及PKPD简介

β-内酰胺类/ β-内酰胺酶抑制剂
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识，2015
氨基糖苷类
大环内酯类
老大环内酯主要品种：红霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等具有良好作用
新大环内酯类主要品种：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素半衰期长，消化道等不良反应明显减少对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体等不典型病原体的作用也明显增强
抗菌药物分类及PK/PD简介
抗菌药物作用机制
β-内酰胺类
分子中含有β-内酰胺环，包括
• 青霉素 • 头孢菌素 • 头霉素类、氧头孢类 • 碳青霉烯类 • β内酰胺酶抑制剂
作用特点 • 繁殖期杀菌剂 • 对人类细胞毒副作用小 • 较易引起变态反应 • 易被β-内酰胺酶水解 • 经肾代谢，肾功能不全时注意调整剂量
±
四代 ++ ++++ 有效
可
±
AMPC酶+部分ESBL
分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包括复发）清除：头孢他啶、头孢噻肟主要经肾排泄，肾功能损害调整剂量头孢曲松、头孢哌酮肝肾双通道排泄，对于腹腔胆道感染佳头孢曲松半衰期8.5h，可一天一次给药
头霉素类
• 头孢美唑、头孢西丁相当于头孢二代，头孢米诺相当于头孢三代；
肝药酶抑制剂，抑制茶碱等药物代谢
喹诺酮类
主流品种：环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星（第四代）等呼吸喹诺酮：左氧氟沙星、莫西沙星抗菌谱广，对非典型病原体也有效，组织浓度高，口服剂型生物利用度高环丙沙星对G-菌活性最强；左氧氟沙星兼顾G-和G+菌；莫西沙星对G+菌、嗜麦芽窄食单胞菌、非典型病原体、厌氧菌活性最强；

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