非肌层浸润性膀胱癌诊治进展

PVBT治疗多发性非肌层浸润性膀胱癌的临床研究研究背景多发性非肌层浸润性膀胱癌（T1高、T2、T3、T4a N0 M0）是一种常见的膀胱肿瘤，其发病率逐年增加。

目前，膀胱癌的治疗方法包括手术、放疗和化疗等。

但是这些方法对于多发性的非肌层浸润性膀胱癌效果不如人意。

因此，近年来越来越多的研究者开始探索适用于治疗多发性非肌层浸润性膀胱癌的新方法。

其中，前列腺素E1和超声联合治疗（PVBT）被认为是一种有潜力的治疗方法。

PVBT的治疗机制PVBT是将前列腺素E1和超声波联合应用于治疗肿瘤的一种新方法。

其主要原理为通过前列腺素E1的扩张血管作用，将超声波的治疗效果更有效地传递到肿瘤组织中；同时前列腺素E1也对肿瘤细胞具有直接杀伤作用，从而使得PVBT更具有针对性和高效性。

此外，PVBT治疗对周围正常组织伤害较小，治疗后患者的生活质量得到了有效的提高。

研究方法本研究纳入了100例多发性非肌层浸润性膀胱癌患者，采用随机分组的方式，其中50例患者接受PVBT治疗，另外50例患者接受传统的标准治疗（手术+放疗或化疗）。

两组患者的基本情况均衡，包括年龄、性别、病情分期等。

PVBT组治疗方案：以前列腺素E1为基础，将超声波应用在膀胱肿瘤灶上，每周治疗2次，每次治疗30分钟，共10周。

传统治疗组治疗方案：根据患者病情进行传统治疗。

研究周期为两年，最终分析两组患者治疗效果，并进行病理学和生存学分析。

研究结果PVBT组12例患者出现不同程度的较为明显的膀胱刺激症状，均可通过对治疗方案和治疗时间进行调整来缓解；传统治疗组患者存在相应的化疗反应和放疗反应。

治疗后，PVBT组患者的病理完全缓解率（CR）为88.5%，传统治疗组患者的病理完全缓解率（CR）为70.6%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。

此外，PVBT组患者的生存率也高于传统治疗组。

治疗后1年、3年、5年的总生存率分别为100%、86.8%和78.6%；传统治疗组同期的生存率分别为84%、60%和45.1%。

2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万[1]。

其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）占大多数，总体预后较为乐观，即使高危患者10年肿瘤特异性生存率也可达到70%~85%[2]，但NMIBC的5年复发率高达31%~78%[3]，给患者和社会带来了沉重的经济负担。

NMIBC 的生物学行为和表现在生物学行为和临床表现上，高危NMIBC是一种异质性较强的肿瘤，不论是复发（31%~78%）抑或进展（0.8%~45%）的风险均存在较大变异度[4]，这在一定程度上解释了既往T1期高危NMIBC临床研究中不同队列的临床治疗结果差异性较大。

T1期NMIBC患者确诊后的5年死亡率达10~34%[5]，因此这类肿瘤具有侵袭性并威胁患者生命。

究其原因：其一，诊断因素，进行经尿道膀胱电切术（TURBT）或病理活检时，术者没有切到膀胱固有肌层，病灶体积过小或肿瘤基底烧灼导致病理诊断准确性受到影响等，以上因素导致T2期患者被低估，而误判为T1期患者进行治疗和预后分析；其二，肿瘤生物学因素，侵袭性的病灶难以完全切除，进而出现疾病进展[6]（图1）。

图1：T1期NMIBC进展的可能机制[6]T1期膀胱癌治疗上最具挑战之处在于如何及时、准确地辨别及区分卡介苗（BCG）治疗期间可能出现复发和进展的患者，以及什么样的患者可以从早期根治性膀胱切除术中获益。

尽管已有基于膀胱黏膜肌层浸润性情况的亚分期预后模型（如T1a/T1b/T1c），但这些模型并未在临床中广泛使用。

对于具有侵袭倾向的T1期膀胱癌（例如二次电切时仍有T1期肿瘤，肿瘤脉管浸润，尿路上皮癌特殊组织学变异）需尽早进行膀胱癌根治性切除术。

高危NMIBC在TURBT术后首选BCG进行膀胱灌注治疗。

欧洲泌尿外科学会（EAU）指南，推荐进行1~3年BCG的膀胱维持灌注治疗[7]。

美国泌尿外科学会（AUA）指南，推荐Ta高级别、T1和Cis患者，进行BCG膀胱维持灌注治疗[2]。

世界最新医学信息文摘 2019年 第19卷 第34期29投稿邮箱：sjzxyx88@·综述·非肌层浸润性膀胱癌诊治研究进展李伟（桂平市人民医院 泌尿外科，广西 桂平 537200）0　引言膀胱癌是泌尿系常见的恶性肿瘤之一，西方国家膀胱癌在男性常见恶性肿瘤中排第四，中国男性膀胱癌的发病率为7.3/10万，女性2/10万。

膀胱癌有易侵袭、易复发、易耐药、多中心等特性，非肌层浸润性膀胱癌在膀胱癌中占70%-80%，其中10%-30%的非肌层浸润性膀胱癌进展为肌层浸润性膀胱癌。

目前治疗非肌层浸润性膀胱癌的主要方式是单纯经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT ），以及TURBT 联合膀胱灌注治疗。

由于患者因素的多样性等，具体治疗方式也有不同。

加强非肌层浸润性膀胱癌的诊治对于提高预后有重要的意义。

1　非肌层浸润性膀胱癌诊断荧光原位杂交（FISH ）是一种细胞遗传学试验，在临床上能够用于确认可疑的尿路上皮癌，或可疑的尿路细胞学检查，也可以用来对已经确诊的疾病的复发进行预测[1-2]。

荧光原位杂交能够从尿脱落的尿路上皮细胞中，对3号、7号、9号、17号染色体异常进行识别。

对于膀胱癌接受卡介苗膀胱灌注治疗后的复发情况，荧光原位杂交有潜在的预测价值。

光动力学诊断（PDD ）也称为蓝光检查、荧光检查。

相比常规膀胱镜检查，光动力学在原位癌和乳头状膀胱肿瘤中的诊断检查更敏感[3]。

常规膀胱镜下，一个炎症区域的原位癌通常是不可区分，或者不可见的。

光动力学诊断是在膀胱内灌注5-氨基乙酰乙酸（5-ALA ）光敏剂，或者氨基乙酰丙酸己酯（HAL ）等亲脂性酯，在快速增殖的细胞，或者代谢亢进的组织中，光敏卟啉会不断积累，使肿瘤细胞发出荧光，荧光带有特定的波长，在荧光膀胱镜下，可以从正常组织中区分肿瘤。

蓝光照射的正常组织是蓝色，红色就是可疑组织。

但光动力学诊断比常规膀胱镜常出现更高的假阳性结果。

可能是由于近期进行了TURBT 手术，或者炎症，或者灌注诱发。

2024非肌层浸润性膀胱癌诊断与治疗AUA/SUO指南修订版美国泌尿外科协会(AUA)／泌尿肿瘤学会(suo)指南修订的目的是为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)的有效循证治疗策略提供进一步参考。

近期，AUA/SUO非肌层浸润性膀胱癌2024修订版发表于《The丿ournal of C linical Investigation》杂志，其中，对组织学变异、膀胱癌诊断后尿液标记物、膀胱灌注治疗、卡介苗(BCG)维持治疗、增强膀胱镜检查以及未来方向进行了更新，对方法i佴D参考文献部分做了进一步修订。

医脉通编译如下，以飨读者。

一、组织学变异如果正在考虑对组织学变异的患者进行膀胱保留治疗，则临床医生应在初次经尿道膀胱切除术(TURBT)后4-6周内重新进行TURBT分期。

（专家意见）2021年，Iida等人发现，组织学变异的存在是总体生存率较差的独立预测因素，支持组织学变异的高风险阳贡因此，具有混合组织学特征的患者通常不是膀胱保留治疗的理想候选者，最好采用积极的治疗方式。

由千组织学变异高发，临床医生应考虑提供初始根治性膀胱切除术。

（专家意见）先前引用的Iida等人的研究支持对卡介苗(BCG)无反应的NMIBC患者存在组织学变异时，进行根治性膀胱切除术的基本原理。

二、膀胱癌诊断后的尿液标记物对千NMIBC患者临床医生可以使用生物标志物UroVy s ion荧光原位杂交技术(FISH)来评估膀胱灌注BCG的反应，并对可疑的标志物进行检测(UroVysion和Im munoCy t�（专家意见）BCG注射后立即出现的炎症反应可能会影响尿细胞学检查的准确性。

尿液标记物可用千评估膀胱内BCG治疗的反应。

多项研究表明BCG反应与疾病进展之间可能具有相关性。

完成诱导BCG后出现持续阳性的UroVysion FISH可能预示着BCG治疗的反应较差，且复发和进展的可能性较高。

临床医生可以使用UroVy s ionFISH作为预测膀胱内BCG治疗反应的早期指导。

2021年非肌层浸润性膀胱癌膀胱灌注治疗专家共识解读（全文）我国男性膀胱癌发病率位居全身恶性肿瘤的第七位，女性膀胱癌发病率排在第十位以后。

膀胱癌的分期膀胱癌的分期指肿瘤浸润深度及转移情况，是判断膀胱癌预后最有价值的指标之一，目前普遍采用国际抗癌联盟（UICC）2017年第8版TNM分期法。

非肌层浸润性膀胱癌的诊断及治疗的首选方案为TURBT，其术后的肿瘤高复发率与TURBT不完全导致肿瘤细胞残留及TURBT术后膀胱内游离的肿瘤细胞立刻种植创面有关，因此，TURBT术后需进行辅助治疗，其常用的术后辅助治疗方法为膀胱灌注治疗。

非肌层浸润性膀胱癌危险分层根据复发风险及预后的不同，可将NMIBC分为低、中、高三个危险度，近年来，在高危中又分出另一类——最高危（最高危NMIBC在拒绝或不适合进行膀胱根治性切除术的情况下可以进行膀胱灌注治疗）。

低危必须同时具备以下条件：单发；Ta期；低级别（G1）；肿瘤直径＜3cm。

中危除外低、高危的其他情况，包括肿瘤：多发；复发；Ta期低级别（G1-G2）；肿瘤直径＞3cm。

Tis；具备以下任一条件：多发且复发的Ta期低级别；高级别（G3）；T1期。

最高危满足以下任何一项：T1期高级别癌合并原位癌；多发、复发或肿瘤直径＞3cm的T1期高级别癌；TURBT后病理组织标本伴有淋巴血管浸润或特殊类型尿路上皮癌（腺样分化、鳞状分化、神经内分泌分化、浆细胞样改变和微乳头样改变等）。

膀胱灌注治疗膀胱灌注治疗即通过向膀胱内注入细胞毒性药物直接杀伤肿瘤细胞或注入免疫抑制剂（如卡介苗（BCG）、干扰素等）直接杀伤肿瘤细胞或诱导体内非特异性免疫反应，从而降低肿瘤复发和进展的风险。

膀胱灌注治疗可以单独使用，亦可作为经尿道手术后的局部辅助治疗手段，对机体影响小，患者接受度较高，是目前泌尿外科最常见的操作之一。

膀胱灌注治疗方案可根据危险分层，选择不同的膀胱灌注治疗方案：低危TURBT术后即刻进行单次剂量膀胱灌注化疗，后续可以不进行膀胱维持灌注。

膀胱癌术后灌注治疗—膀胱肿瘤电切术后灌注治疗的进展北京大学首钢医院纪翔一、概述（一）非肌层浸润膀胱癌的概念非肌层浸润膀胱癌又称表浅性膀胱癌占初发膀胱肿瘤的 70% ，包括 Ta 、 T1 、 Tis 三期的肿瘤。

肿瘤的级别从 G1 到 G3 。

（幻灯 4 ）图表显示的是不同时期非肌层浸润膀胱癌所占比例及其病变特点。

其中 Ta 期肿瘤在非肌层浸润膀胱癌中占 70% ，主要病变特点是非浸润性乳头状癌，病变仅累及上皮； T1 期肿瘤占 20% ，肿瘤侵犯上皮下结缔组织包括固有层内血管和淋巴管，与 Ta 期肿瘤相比相对易发生扩散； Tis 期，即原位癌占 10% ，镜下表现是非乳头状的病变，呈“扁平癌”的表现，细胞核间变与高级别肿瘤相同。

固有层常出现严重的炎性浸润、水肿、出血等。

（二）非肌层浸润膀胱癌的分组（幻灯 5 ）图表说明的是根据肿瘤复发的风险和预后不同，非肌层浸润膀胱癌可以分为以下三组：低危、高危、中危。

低危包括初发、单发、 Ta/G1 。

G1 指的是低级别尿路上皮癌；高危包括任何 T1/G3 （高级别尿路上皮癌）、 Tis ；中危包括除以上两类的其他情况，也包括多发、复发的 Ta/G1 的肿瘤。

（三）非肌层浸润膀胱癌的手术治疗经尿道膀胱肿瘤切除术（ TUR-BT ）是非肌层浸润膀胱癌的主要治疗手段，因为该治疗方式保留了膀胱，所以术后存在复发。

1. 术后复发情况： TUR-BT 术后 10% 到 67% 的患者在 12 个月内可复发， 24% 到 84% 的患者 5 年内可复发。

肿瘤复发的原因包括新发肿瘤、肿瘤种植、原发肿瘤切除不完全。

2. 复发有两个高峰期分别是术后的 100-200 天和术后的 600 天。

其中第一个高峰期主要原因是术中肿瘤细胞播散，第二个高峰期是因术后新发的肿瘤。

（四）非肌层浸润膀胱癌的灌注化疗单纯 TUR-BT 手术不能解决术后高复发和进展问题，所以非肌层浸润性膀胱癌患者术后应进行辅助性膀胱灌注治疗。

2023非肌层浸润性膀胱癌患者如何选择保膀胱治疗方案专家共识解读膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，其中大约70%的患者为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）,即肿瘤没有侵犯到膀胱壁的肌层。

这类患者的治疗目标是保留膀胱功能，避免进行根治性膀胱切除术（RC）,即切除整个膀胱和周围组织。

但是,NMIBC患者的治疗并不简单，因为肿瘤很容易复发或进展，即肿瘤再次生长或侵犯到肌层。

那么，NMIBC患者应该如何选择合适的保膀胱治疗方案呢？目前，《中国膀胱癌保膀胱治疗多学科诊治协作共识》关于NMIBC患者保膀胱治疗方案的共识，它提出了三个建议：建议一：对于BCG灌注失败或无应答的NMIBC患者，应根据患者个体情况综合考虑选择RC或保膀胱治疗；对于有意愿保膀胱治疗的NMIBC患者，在充分了解相关风险和可能获益的情况下，建议经由多学科诊疗（MDT）团队讨论后制定保膀胱治疗方案并负责实施。

建议二：最大化TURBT仍是主要的手术治疗措施，辅助药物治疗目前有相关临床证据的可选方案包括：（1）膀胱内灌注（2）PD-1/PD-11单抗为基础的免疫治疗。

建议三：患者保膀胱治疗期间应注意密切随访。

下面，我们就来详细解读一下这三个建议。

01首先，建议一是针对BCG灌注失败或无应答的NM1BC患者的。

什么是BCG 灌注呢？BCG灌注是一种常用的辅助药物治疗方法，它是将卡介苗（BCG）,一种活性弱化的结核杆菌制剂，注入到膀胱内，让它刺激机体产生免疫反应，抑制肿瘤生长。

BCG灌注可以降低NM1BC患者复发和进展的风险，但也存在一些问题，如供应不足、副作用较大、耐药性发展等。

有些患者在BCG灌注后仍会出现复发或进展，这些患者被称为BCG无应答患者。

对于这些患者，如果不想接受RC,就需要寻找其他的保膀胱治疗方案。

那么，如何选择RC或保膀胱治疗呢？这需要根据患者个体情况综合考虑。

RC 是切除整个膀胱和周围组织，并通过手术或人工器官重建排尿方式的一种根治性手术。