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第!"卷第"期第#C %页%&&#年$&月!!!!华中科技大学学报!医学版"’()*+,-./012(03,(4/5678*945/:!!!!;56<!"!=5<"!><#C %?()<!%&&#郑!恒#男#$A #A 年生#医学博士#副主任药师阿奇霉素片的人体相对生物利用度及药代动力学郑!恒$!!杨!凌%!!王!莉$$华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部#武汉!@!&&!&%南方医科大学南方医院药学部#广州!"$&"$"摘要!目的!研究阿奇霉素片受试制剂与参比制剂人体相对生物利用度及药代动力学$方法!$Y 名健康受试者自身交叉单剂量口服阿奇霉素受试制剂和参比制剂各"&&J :#定时取血#用微生物法测定血药浓度$结果!阿奇霉素片受试制剂与参比制剂的血药浓度时间曲线基本一致#符合一级吸收二房室模型$受试制剂与参比制剂的主要药动学参数分别为%消除半衰期)$&%"%!!#<@Y d A <@""4#!!Y <$&d A <!A "4’3J *U %!%<!A d &<#$"4#!%<@@d &<#$"4’D J *U %!"&A <$&d $&#<&Y "$:&R #!"&"<%&d Y A <A $"$:&R $药代动力学参数经配对#检验#差异均无显著性意义!!(&<&""$两种制剂的药时曲线下面积!’.D &I )"平均值分别为%受试制剂!A&Y &d $!!A "!$:(4"&R #参比制剂%!A!&Y d $!A &"!$:(4"&R ’受试制剂的相对生物利用度为!A Y <&d $&<$"N $结论!受试制剂阿奇霉素与参比制剂生物等效$关键词!阿奇霉素’!生物利用度’!药代动力学中图法分类号!OA C Y <$<")(,)3%C -*#1-3+)*:$#&)1-G #R -%)G )-&)D -&-16%’=Y -1"(%,63-*!)D +-*5#)&1"6V%&;*1##(+g 4,/:7,/:$#[*/:R 0/:%#P */:R0$&’"($)#*"+#,-!.$)*$20#8,+/95;,4(5#$%#8,+/956"752$%:,%%"/"#;<$=.,+/>+5?")45#0!!!!!!!!,-125"+2"$+78"2.+,%,/0#@<.$+A B C C B C D’"($)#*"+#,-!.$)*$20#X $+-$+/;,4(5#$%#1,<#.")+6"752$%>+5?")45#0#E <$+/=.,<U &C U &U =D +1()31!E D F#31-G #!35F )8-T )4,G 4*E J *(5X 0/,)0(F */-Q 05*1*06*Q 060),F 5S *90)4E 5J T (0/)*Q 6,)F !),F ),-"*/-)*Q 6,)F !E ,S I ,E ,/(,"<A #1"%:+!’F 0/:6,-5F ,5S "&&J :*90)4E 5J T (0/V *F :01,/#0/*E */-5J 09,-#)V 5I V *T (E 5F F 51,E F )8-T #0/$Y4,*6)4T J *6,1568/),,E F <34,(5/(,/)E *)05/F 0/G 6*F J *V ,E ,-,),E J 0/,-Q T J 0(E 5Q 0565:0(*6*F F *T <$#+;&1+!B 5)4(5/(,/)E *)05/)0J ,(8E 1,F 5S ),F )F */-E ,S ,E ,/(,G E 5-8()F S 0)),-)5*)V 5(5J G *E )J ,/)5G ,/J 5-,6V 0)4*S 0E F )5E -,E *Q F 5E G)05/<34,J *0/G 4*E J *I (5X 0/,)0(G *E *J ,),E FV ,E ,*F S 5665V F %)$&%"#!!#<@Y d A <@""4#!!Y <$&d A <!A "4’3J *U #!%<!A d &<#$"4#!%<@@d &<#$"4’D J *U #!"&A <$&d $&#<&Y "$:&R #!"&"<%&d Y A <A $"$:&R #E ,F G ,()01,6T <34,E ,V *F/5F 0:/0S 0(*/)-0S S ,E ,/(,0/G 4*E J *(5X 0/,)0(G *E *J ,),E FQ ,)V ,,/)V 5G E ,G *E *)05/F !!(&<&""<34,E ,6*)01,Q 05*1*06*Q 060)T 5S )4,),F ),-)*Q 6,)FV *F !A Y <&d $&<$"N<?%*B 3&;+-%*!34,E ,F 86)F 5S F )*)0F )0(*6*/*6T F 0F F 45V ,-)4*))V 5S 5E J 86*)05/F *E ,Q 05,K801*6,/)<H #60%(:+!*90)4E 5J T (0/’!Q 05*1*06*Q 060)T ’!G 4*E J *(5X 0/,)0(F !!阿奇霉素!*90)4E 5J T(0/"为$"环含氮大环内酯类抗菌药#与红霉素同类#但与红霉素有不同的生物学特性#对酸稳定#口服不受胃酸破坏#且组织分布广#组织血药浓度高#特别是明显增长的半衰期#使得它在多数组织中作用持久#疗效显著)$*$本研究旨在对阿奇霉素片受试制剂与参比制剂进行人体相对生物利用度试验及药动学研究#以便为临床应用提供药动学的理论依据$4!材料与方法4I 4!药品与试剂受试制剂%阿奇霉素片#由湖北广济药业有限公司制药厂生产#&<%":&片#批号%%&&!$%&$#含量%%"&<%"J :&片#为标示量的$&&<$N $参比制剂%阿奇霉素片!希舒美"#由辉瑞制药有限公司生产#&<%":&片#批号%&@&%&!#含量%%"$<%"J :&片#为标示量的$&&<"N $阿奇霉素对照品#由中国生物制品检定所提供#批号%$!&!"%I %&&!&@#效价为每毫克相当于A @#单位$蛋白胨!北京奥博星生物技术责任有限公司生产#批号%%&&@&#$""’牛肉浸出粉!广东省科学院微生物研究所生产#批号%%&&%&A @Y Y "’藤黄八叠菌)D +D D !B "%Y &&$*!中国药品生物制品检定所"$4I J !给药方法采用开放+随机+交叉试验方法进行试验设计#$Y 名受试者随机分别服用受试制剂或参比制剂$服药方法为%禁食$%4后#清晨空腹单次口服试验药品!A名口服阿奇霉素受试制剂!A名口服希舒美参比制剂!用温开水%"&J6吞服!剂量均为"&& J:"服药@#$&4后分别统一给予低脂肪饮食"为预防出现过敏及其他副反应!整个试验在医生监护下进行"自给药前及给药后&#&<"#$<&#$<"#%<&# !<&#@<&##<&#Y<&#$%<&#%@<&#@Y<&#C%<&#A#<&# $@@<&4!各取上肢静脉血约!J6!将血样收集于试管中!!&&&E$J0/离心$&J0/!分离出血浆!放置j C&a冷冻保存至测定"试验期间!禁烟酒及剧烈运动"$Y名受试者服药!周后交叉给药!重复试验"4I K!血药浓度测定参照文献%%&!将,号培养液溶化后冷至约"& a!加入适量藤黄八叠菌菌液!混匀!于超净工作台上倒入经高压灭菌的平皿中’$%J6$皿(!冷凝后放入不锈钢小杯!每个血样分别加入%个小杯!同时将标准液加入另%个小杯"静置%4后!置!C a孵育$@%$#4!取出!用游标卡尺测量抑菌环直径;’J J("将测定的样品抑菌环直径;’J J(代入标准曲线的回归方程!计算其相应的药物浓度"4I M!体内分析方法学评价$<@<$!标准曲线的制备!精密量取$J:$R阿奇霉素标准贮备液适量!用空白血浆依次稀释成%@&&#$%&&##&&#!&&#$"&#C"#!C<"#$Y<C"#A<!C"# "<&/:$J6系列浓度!按$<!项的测定方法测定"以抑菌环直径;’J J(均值与血浆中药物浓度D的对数’6:D(计算标准曲线的回归方程!回归方程为) %/:e&<$%#"C"j&<!&@#@!)e&<A A YY’+e$&("本测定方法的线性范围)"<&%%@&&/:$J6!最低检测限)"<&/:$J6"$<@<%!回收率试验!在空白血浆中精密加入阿奇霉素标准贮备液适量!用空白血浆依次稀释成#&&<&&#C"<&&#$Y<C"#"<&&/:$J6@个浓度的样品!按$<!项的测定方法分别进行测定!由标准曲线求出各样品的浓度!各浓度点测定"次!将求得的浓度和已知加入浓度相比!计算样品的相对回收率!其结果依次为’$&$<&@d%<%!(N#’$&Y<!!d"<&&(N#’$&%<A%d#<"%(N#’$$&<&&d$&<&&(N"$<@<!!精密度测定!在空白血浆中精密加入阿奇霉素标准贮备液适量!用空白血浆依次稀释成#&&<&&#C"<&&#$Y<C"#"<&&/:$J6@个浓度的样品"按$<!项的测定方法测定!日内各浓度测定#次!连续测定"-!计算日内#日间精密度!其日内精密度O2W’N(依次为%<$A#@<#$#"<!@#A<&A*其日间精密度O2W’N(依次为"<!%#$<@##C<$Y#Y<"%"$<@<@!冻融稳定性测定!在空白血浆中精密加入阿奇霉素标准贮备液适量!用空白血浆依次稀释成#&&<&&#C"<&&#$Y<C"#"<&&/:$J6@个浓度的样品! j C&a冷冻保存&%$&-测定"按$<!项测定方法测定!每%天测定$次!并连续测定@次!计算冻融稳定性!其稳定性O2W’N(依次为A<$$#$@<C&# $@<!!#$%<$!"4I N!数据处理采用W’2$<&生物利用度研究数据处理通用程序分析$Y名受试者各取血点的血药浓度数据!求算各主要药代动力学参数"经对数转换后的实测D J*U#’.D&I)’梯形法计算(进行方差分析#双单侧检验和A&N可信限判断!对实测3J*U进行P06(5U5/法非参数检验!以此来考察受试制剂与参比制剂是否生物等效"J!结果J I4!阿奇霉素血药浓度$Y名受试者单剂量口服受试制剂或参比制剂阿奇霉素片"&&J:后不同时间的血药浓度见表$!表中数据表明)口服受试制剂或参比制剂阿奇霉素片!其吸收程度基本一致!差异无显著性意义"表$!$Y名志愿者单剂量口服"&&J:阿奇霉素后的经时血药浓度时间’4(血药浓度’/:$J6(受试制剂参比制剂&<"@!@"$<&$$#$!$$<"!!"!@%%<&!C#!C%!<&%%$%%%@<&$Y@$C##<&$"#$"!Y<&$!$$%A$%<&A Y$&&%@<&C!C#@Y<&@A@AC%<&!$!"A#<&$A%%$@@<&$%$!J I J!阿奇霉素药动学特征及参数阿奇霉素片受试制剂与参比制剂的血药浓度时+!C#+郑!恒等<阿奇霉素片的人体相对生物利用度及药代动力学间曲线基本一致!符合一级吸收二房室模型"受试制剂及参比制剂的主要药动学参数分别为#消除半衰期)$$%"#%!#<@YdA <@"&4和%!Y <$&dA <!A &4’3J *U #%%<!A d &<#$&4和%%<@@d &<#$&4’实测D J *U #%"&A <$&d $&#<&Y &$:$R 和%"&"<%&d Y A <A $&$:$R ’用梯形法计算所得的’.D &I )分别为#%A&Y &d $!!A &%$:(4&$R 和%A!&Yd$!A &&%$:(4&$R "符合文献报道"J I K !生物等效性考察受试制剂阿奇霉素片的相对生物利用度为#M e %A Y <&d $&<$&N "用W ’2$<&生物利用度研究数据处理通用程序对实测3J *U 和经对数转换后的实测D J *U )’.D &I )进行统计分析!结果表明!经对数转换后的D J *U )’.D &I )的A &N 可信限分别落在A #<A !N %$&!<#C N 和A !<C &N %$&$<"!N 范围内!3J *U 经P 06(5U 5/法非参数检验差异无显著性意义!由此判断两制剂为生物等效"K !讨论依据国内外文献报道*!+及我国新药临床研究指导原则!以及阿奇霉素在体内的代谢物不具有生理活性的特点!本研究采用生物效价测定法%微生物法&测定阿奇霉素在人体内的血药浓度"本试验通过采用藤黄八叠菌)杯碟法提高了检测的灵敏度和准确度"结果显示该法灵敏度较高!日内)日间变异小!重现性)冻融稳定性良好"虽然阿奇霉素的绝对生物利用度仅!C N !但它吸收后能迅速而广泛地渗入动物及人体组织!特别是优先分布于感染部位!浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度!并能保持较长时间"阿奇霉素对胃酸稳定!口服后经胃肠迅速吸收!食物可稍延缓吸收!但不影响生物利用度"组织透过性良好!该药半衰期长!能分布到全身各种组织和体液之中!特别是肺和扁桃体浓度最高"部分药物在肠道被重新吸收!形成肝肠循环!因此有一部分受试者血药浓度曲线会出现双峰现象"本试验结果与国内外研究报道一致*!I @+"参!考!文!献*$+!张之荫<阿奇霉素的药理临床与其他药物的交互作用*f +<国外医药#抗生素分册!$A A C !$Y %%&#$@#I $""<*%+!郭蓓宁!张婴元<阿奇霉素药代动力学研究*f +<中国临床药理学杂志!$A A #!$%%%&#Y A I A %<*!+!M ?.R W 2L !27H >’O WO +!f ?7=2?=OB <34,G 4*E J *I(5X 0/,)0(F5S*90)4E 5J T(0/0/48J */F ,E 8J */-)0F F 8,F *f +<’/)0J 0(E 5QD 4,J 5)4,E !$A A &!%"%28G G6,’C !<*@+!张菁!孙忠民!孙培红!等<口服国产阿奇霉素胶囊生物利用度比较研究*f +<中国药学杂志!$A A C !#%"&#!C Y I !Y &<!%&&"I &#I &$!收稿................................................."(期刊文摘(O =’干扰血管紧张素,$*型受体对肾血管性高血压大鼠血压及心肌肥厚的影响#张敬群$孙红蕾$马业新等<中华医学杂志$%&&#$Y #!$#"%$$!Y %$$@!&用O =’干扰技术下调血管紧张素,$*型受体%’3$*&表达!以观察其对肾血管性高血压及其心肌肥厚重构的影响<构建两肾一夹%)V 5I X 0-/,T !5/,I (60G #%Z $D &高血压大鼠模型!用携带.#启动子和’3$*特异短发夹O =’%F 4O =’&编码序列的质粒G ’3$*I F 4O =’$!G ’3$*I F 4O =’%单次尾静脉注射给药!以含非特异性F 4O =’编码序列的无关质粒G L ,/,F 06I D 5/%G D 5/&)选择性’3$受体拮抗剂缬沙坦每日灌胃给药干预!周!无干预为对照!检测尾动脉压变化和颈动脉压水平)左心室重量与体重之比%R ;$B P &!并用P ,F ),E /I Q 65)分析组织’3$受体表达情况<结果尾动脉压%与干预前比较&#B 6*/X 组及G D 5/组继续升高%"J J7:左右!G ’3$*I F 4O =’$)G ’3$*I F 4O =’%组下降$"%$#J J7:!缬沙坦组下降约!&J J7:’颈动脉压和左室$体重之比#G ’3$*I F 4O =’$%$A @J J7:d "J J7:’%<%C d &<!C &)G ’3$*I F 4O =’%%%&&J J7:d "J J7:’%<!$d &<%#&)缬沙坦组%$#@J J7:d "J J7:’%<%#d &<!A &显著低于对照组%%!@J J7:d $&J J7:’!<%@d &<!Y &及G D 5/组%%!%J J7:d CJ J7:’%<A @d &<&#&’与对照组相比!G ’3$*I F 4O =’$)G ’3$*I F 4O =’%组左心室%分别下降"!<!N 和@C <Y N &和主动脉%分别下降"Y <C N 和@A <!N &组织内’3$受体表达显著减少"O =’干扰’3$*受体有效地抑制了肾血管性高血压进展及其心肌肥厚重构"O =’干扰技术可能成为高血压病基因治疗的一种新策略"(@C #(华中科技大学学报%医学版&!!%&&#年$&月第!"卷第"期。
