肺癌的靶向治疗进展

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肺癌靶向治疗研究进展

作者：董耀众

来源：《中外医疗》2012年第09期

【摘要】目的 对国内外肺癌靶向治疗相关研究进行总结。方法 以“肺癌”及“靶向治疗”为关键词，在CNKI及PUBMDE期刊中检索近十年来的中文及英文文献资料。以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、以肿瘤血管生成为靶点的治疗以及多靶点治疗在肺癌中的作用为标准，针对24篇文章进行分析。结果 在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂领域的研究相对成熟，特别是吉非替尼，相关临床治疗实验表明，对吉非替尼二线治疗效果方面发挥决定性影响的可能是EGFR突变；在以肿瘤血管生成为靶点的治疗上，对于复发NSCLC患者而言，贝伐单抗与化疗联合使用与化疗单独使用相比，前者对于PFSD的提升效果更为明显；在晚期NSCLC治疗中，血管内皮抑素Ⅲ期实验表明，血管内皮抑素与NP联合使用域NP单独使用相比，前者有效率明显高于后者。结论 肺癌靶向治疗相关研究进展较快，具有极为广阔的应用前景，为肺癌治疗开辟新思路。

【关键词】肺癌，靶向治疗，研究进展

【中图分类号】R734.2【文献标识码】A 【文章编号】1674-0742(2008)01(a)-0000-0

1前言

临床实践中，发病率及死亡率均较高的恶性肿瘤之一即肺癌，关于肺癌的治疗也逐渐引起医学界的重视，治疗方式及药物的选择越来越多。传统化疗、放疗方法特异性有限，虽然具有一定效果，但患者会出现毒副反应。靶向治疗方案疗效好，不良反应低，逐渐得到广泛认可。当前关于肺癌靶向治疗药物的研究，主要集中于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂以及多靶点抑制剂等方面。

2肺癌靶向治疗相关研究

2.1表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼是第一个口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，对于表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制作用具有选择性，对子磷酸化反应具有控制作用，通过对表皮生长因子受体信号传导的干扰，达到抑制肿瘤生长、转移的效果，并最终促使肿瘤细胞死亡。美国食品及药物管理局与2003—2005年批准将此药物应用于晚期NSCLC的治疗。Ⅱ期临床治疗实践IDEAL 1＆2表明，吉非替尼在化疗无效晚期NSCLC的二、三线治疗中具有明显效果；在一线治疗中，对治疗效果产生决定性影响的因素可能是表皮生长因子受体突变。 龙源期刊网

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word版本 肺癌分子靶向治疗

一 肿瘤靶向治疗的基本概念

随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少毒副作用的一种方法。

所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”。

传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外，正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后.

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word版本 出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会造成“两败俱伤”。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治疗不彻底性及问题。

12 中国临床肿瘤学教育专辑 (2008)

肺癌的靶向治疗进展

北京协和医院呼吸内科 李龙芸 葛 楠

肺癌已成为发病率和死亡率增长最快，严重危害人类健康和生命的恶性肿瘤。2006年报告，每年全世界新增肺癌病例达130万，每年死亡病例为120万。我国肺癌病死率在城市已居肿瘤死亡首位，达60

万。尤其青年和女性人群发病率和死亡率迅速增长。预计2025年肺癌每年死亡数将达100万。非小细胞

肺癌约占肺癌的80%以上，多数患者确诊时已属晚期，因此化疗仍是肺癌的主要治疗方法。但化疗后一般生存期仅8～10个月，5年存活率仅10%～15%。以铂为基础的联合化疗失败后，再次治疗的一般生存

期仅5～7个月。为提高疗效，肺癌多学科综合治疗模式将是21世纪肺癌治疗的方向，为提高治愈率，

延长生存期，保障患者生存质量，必须根据肺癌的组织学类型、分期、个体生活状态、分子生物学特性等制定最佳治疗方案，并希望涌现更多的新药，但10年来化疗的疗效并未获得突破性进展。靶向治疗的

建立，为肺癌病人新生获得了新的希望。 21世纪分子靶向治疗(molecular targeted therapy)已取得了飞跃的进展，对癌症的治疗已能针对其特异

分子变化进行靶的治疗，减少了对正常细胞的毒副作用。复发期病人一般状况随着多种化疗的进行会不断恶化，为了改善病人的临床症状，提高生活质量，延长生存时间，迫切需要有新的有效的治疗措施。

许多新的靶向性治疗的研究将为晚期NSCLC的治疗提供新的治疗途径。

一、 非小细胞肺癌新的靶向治疗药物(表1)

(一) 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(Gefitinib、ZD1839、Iressa)已成为复发性晚期NSCLC治疗中的热点。因NSCLC中EGFR表达率高达30%～80%。EGFR是一种糖蛋白受体，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位于细胞膜上，配体与受体的胞外部分结合后，受体胞内部分的酪氨酸

·　１２２·　西部医学２０１４年１月第２６卷第１期　Ｍｅｄ　Ｊ　Ｗｅｓｔ　Ｃｈｉｎａ，Ｊａｎｕａｒｙ　２０１　１　！　！　：　

肺癌的分子靶向治疗进展　蔡智慧综述　张翠英审校　（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科三区。内蒙古呼和浩特０１００１０）　【摘要】肺癌分子靶向治疗与传统的化疗相比，其具有特异结合肿瘤细胞上特有的靶点，精确打击肿瘤细胞而又不　伤害正常的细胞。分子药物靶向治疗的毒副反应较小，提高了患者的生活质量。本文对肺癌生物靶向治疗药物的研究　进展及靶向药物的联合治疗进行综述，并探讨了分子靶向药物的应用前景。　【关键词】肺癌；分子靶向治疗；酪氨酸激酶抑制剂　【中图分类号】Ｒ　７３４．２　【文献标志码】Ａ　ｄ０ｉ：１０．３９６９／］．ｉｓｓｎ．１６７２’３５１１．２０１４．０１．０４１　Ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ＣＡＩ　Ｚｈｉ－ｈｕｉ　ｒｅｖｉｅｗｉｎｇ　ＺＨＡＮＧ　Ｃｕｉ—ｙｉｎｇ　ｃｈｅｃｋｉｎｇ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ。Ｉｎｎｅｒ　Ｍｏｎｇｏｌｉａ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｈｏｈｈｏｔ　０１００１０，Ｃｈｉｎａ）　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｉｅｓ　ｆｏｒ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ｗｈｉｃｈ　ｈａｓ　ａ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｔａｒｇｅｔ　ｂｉｎｄｉｎｇ　ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ，ｃａｎ　ｐｒｅｃｉｓｅｌｙ　ａｔｔａｃｋ　ｔｕｍｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｄｅｓｔｒｏｙｉｎｇ　ｎｏｒｍａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｌｅｓｓ　ｔｏｘｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔ＇ｓ　ｑｕａｌｉｔｙ　ｏｆ　ｌｉｆｅ．Ｈｅｒｅ，ｗｅ　ｒｅｖｉｅｗ　ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅ　ｉｎ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ａｎｄ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ，ａｎｄ　ｄｉｓｃｕｓｓ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｄｒｕｇｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ￣Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ　ｔａｒｇｅｔｅｄ　ｔｈｅｒａｐｙ￣Ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　随着医学分子生物学的发展，分子靶向治疗日益受到临床　重视，已经成为恶性肿瘤治疗的新手段［１］目前，肺癌依然是导　致人类癌性死亡的首位疾病，全球每年因肺癌死亡的人数超过　１００万，其中８０　～９Ｏ　的患者为非小细胞肺癌（ｎｏｎ·ｓｍａｌｌ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ，ＮＳＣＬＣ）［２］．化疗是治疗肺癌的主要手段之一，　而传统的细胞毒药物一般缺乏选择性，难以区分肿瘤和正常细　胞，造成严重不良反应。分子靶向抗肿瘤药（ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ　ｔａｒｇｅ—　ｔｅｄ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ）是指针对在肿瘤发生发展过程中具有关键　作用的特定分子靶标进行治疗的药物［３］。分子药物靶向治疗　较传统细胞毒药物的毒副反应小，从而提高了患者的生活质　量。本文主要就分子靶向疗法治疗肺癌的进展作一综述。　１酪氨酸激酶抑制剂　肺癌中针对ＥＧＦＲ的小分子酪氨酸激酶抑制剂（ｔｙｒｏｓｉｎｅ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＫＩ）吉非替尼、厄洛替尼及埃克替尼都已在　中国上市，其有效性主要表现在对外显子１９缺失或外显子２１　Ｌ８５８Ｒ突变的肺腺癌治疗中［　。有文献［５　报道在ＮＳＣＬＣ的　ＥＧＦＲ－激酶域突变是激活突变，导致一个基本激活受体，如１９　外显子的核苷酸２　４８１到２　４９５或２　４８２到２　４９６位的缺失，外　显子２１密码子８５８处的点突变与特异性ＥＧＦＲＴＫＩ的反应有　关系，靶向药物吉非替尼和厄洛替尼有明显疗效。对ＥＧＦＲ—　ＴＫＩｓ最早的研究是ＩＳＥＬ和ＢＲ．２１。它们分别证实了吉非替　尼和厄罗替尼与安慰剂相比能延长亚裔晚期非小细胞肺癌患　者一线治疗失败后的生存期。２００９年，针对亚洲人群的　ＩＰＡＳＳ研究［７］改变了肺癌治疗的历史，在优势人群中一线使用　ＥＧＦＲ—ＴＫＩ或化疗得到的总体ＯＳ相当，开拓了ＥＧＦＲ基因突　变晚期ＮＳＣＬＣ用一线酪氨酸激酶抑制剂个体化治疗的新时　代。多项研究比较了ＥＧＦＲＴＫＩｓ和标准化疗相比二线治疗晚　期ＮＳＣＬＣ的随机对照临床试验，包括ＩＮＴＥＲＥｓＴ、Ｖ１５－３２　等，结果均显示ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ与标准化疗相比总生存期均无差　异。Ｌｙｎｃｈ等［。　和Ｇａｚｄａｒ等［。　分别报道酪氨酸激酶抑制剂对　ＥＧＦＲ发生激活突变的患者疗效明显，且女性、腺癌患者、非吸　烟者、亚洲人更容易发生ＥＧＦＲ激活突变。在Ｐａｅｚｒ”］和　Ｌｙｎｃｈ等［１１］发表的两篇文献提出了ＥＧＦＲ基因突变是ＥＧＦＲ　—ＴＫＩｓ疗效最重要的预测指标。　２针对血管的靶向药物　Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司开发的人源抗ＶＥＧＦ单抗Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ可　以直接使血管内皮生长因子封闭，是一种广谱的抗肿瘤药物。　目前在非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）晚期、结直肠癌、肾癌、乳腺癌等　的治疗中较多使用。ＥＣＯＧ４５９９试验首次证实了在晚期　ＮＳＣＬＣ中化疗联合靶向治疗的三药方案优于标准的两药方　案。贝伐珠单抗是第１个在美国获得批准上市的抑制肿瘤血　管生成的药物，是一种可特异性结合血管内皮生长因子（ｖａｓ—　ｃｕｌａｒ　ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）并阻断ＶＥＧＦ受体激　活的人源化单克隆抗体。与ＥＧＦＲ—ＴＫＩｓ不同的是，贝伐珠单　抗单药治疗ＮＳＣＬＣ效果不好，但是与各种化疗方案联合可显　著提高化疗的治疗效果。　重组人血管内皮抑制素（ｅｎｄｏｓｔａｉｎ，恩度）是我国自行研　制的目前有效的抗肿瘤新生血管生成抑制剂之一，