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IgG4相关性疾病辨析IgG4相关性疾病辨析免疫球蛋白（Ig）G4相关性疾病是一种累及多器官和组织、以血清IgG4淋巴细胞显著增生、进而导致以纤维化和硬化为主的慢性疾病。
该病临床疾病谱很广，主要包括米库利兹病（MD）、自身免疫性胰腺炎（AIP）、小管间质性肾炎、纵隔纤维化及腹膜后纤维化；其他很多疾病也被证实与IgG4有关，例如间质性肺炎、硬化性胆管炎、里德尔（Riedel）甲状腺炎、自身免疫性垂体炎及炎性假瘤等。
IgG4相关性疾病的特点IgG4相关性疾病的发病机制不明，但这类疾病均有一些共有特点：一个或多个器官或组织肿胀增大，伴硬化，似肿瘤性；大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞浸润（IgG4 阳性浆细胞占浆细胞50%以上）；血清IgG4水平显著增高（＞1350 mg/L）；对糖皮质激素治疗反应良好。
IgG4相关性疾病虽然有共同的特点，但因为累及的器官或组织的不同，又有各自特殊的表现。
胰腺胰腺是IgG4 相关性疾病最常累及的器官。
IgG4相关性胰腺病变被称为AIP。
目前AIP被认为是一种全球范围内的常见病。
其主要表现为胰腺弥漫性肿大，胰管广泛狭窄。
CT检查表现①局限性肿大（多见于胰头部）胰管不扩张（图1）；②胰腺弥漫性肿大，胰管不扩张（图2）；③常有胆总管狭窄（尤其是胰头受累时），管壁增厚、管腔鸟嘴样狭窄，多发生于胰头部胆总管，少数也可见于胆总管上段或胆囊（图3）。
病理组织学表现①胰腺组织有大量淋巴细胞浸润，伴淋巴滤泡形成；②胰腺弥漫性间质纤维化，呈辐射状；③胰腺腺泡萎缩；④动、静脉因炎性细胞浸润、纤维增生、内膜增厚，导致狭窄或闭塞（图4）。
由于AIP与胰腺癌在影像学上难以区分，而胰腺癌的治疗方案为尽早施行胰十二指肠切除术以根治胰腺癌，而AIP患者则对糖皮质激素反应良好，所以在治疗前，明确诊断非常重要。
泪腺、唾液腺IgG4相关性疾病，可累及泪腺、唾液腺及颌下腺，称为MD，临床表现为对称的腺体肿胀，其中有大量淋巴细胞浸润。
ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００７￣５０６２ ２０２０ ０５ ０３１作者单位:７１６０００延安大学附属医院呼吸与危重症医学科通信作者:张彩莲ꎬ医学博士ꎬ呼吸与危重症医学方向ꎮＥ￣ｍａｉｌ:ｃａｉｌｉａｎｇｉｒｌ＠１６３.ｃｏｍ 综述ＩｇＧ４相关肺疾病的诊断进展王萍㊀张文㊀张彩莲[关键词]㊀ＩｇＧ４相关肺疾病ꎻ诊断[中图分类号]㊀Ｒ５６㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀[文章编号]㊀１００７￣５０６２(２０２０)０５￣６２２￣０２㊀㊀ＩｇＧ４相关疾病(ＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅꎬＩｇＧ４￣ＲＤ)是一种罕见的累及多个系统的硬化性疾病ꎬ最初在胰腺中发现ꎬ肺部受累的报道较为少见ꎮＩｇＧ４相关肺疾病(ＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅꎬＩｇＧ４￣ＲＬＤ)于２００４年首次被报道[１]ꎬ具有一系列的临床㊁放射学㊁组织病理学特征ꎮ但在实际临床工作中ꎬＩｇＧ４相关肺疾病的临床表现相当多样化ꎬ且不具特异性ꎬ诊断也缺乏特异性试验ꎬ人们对该疾病的认识不足ꎬ存在误诊㊁漏诊㊁诊断延误等现象ꎮ为进一步提高ＩｇＧ４相关肺疾病的诊断水平ꎬ本文将对ＩｇＧ４相关肺疾病的诊断标准及各项检查特点加以综述ꎮ１.ＩｇＧ４相关肺疾病的诊断标准ＩｇＧ４￣ＲＤ主要有两种诊断系统ꎮ２０１１年ꎬ日本学者提出的诊断标准[２]ꎬ该诊断标准的核心是结合临床表现㊁血清ＩｇＧ４水平以及病理特点ꎬ将诊断区分为确诊(临床㊁血清与病理皆备)㊁可能(缺少血清)与可疑(缺少病理)ꎮ波士顿标准[３]则主要集中在组织病理学诊断ꎮ２０１２年的国际共识是对临床和组织病理学的综合ꎬ更加完善了ＩｇＧ４￣ＲＤ的诊断规范[４]ꎮ２０１５年ꎬ国际共识建议进行＋组织活检以确认诊断[５]ꎮ２０１７年ꎬＵｍｅｈａｒａ等[６]提出了ＩｇＧ４￣ＲＬＤ的诊断标准ꎮ他们关注ＩｇＧ４￣ＲＬＤ的胸部影像学㊁血清学㊁组织学及其他器官的浸润ꎮ这些诊断标准或共识为我们诊断该疾病提供了一定依据ꎬ但仍待进一步完善ꎮ２.血清学检查血清ＩｇＧ４检测是临床上应用最广泛㊁最简单的方法ꎮ了解血清ＩｇＧ４ꎬ认识ＩｇＧ４与ＩｇＧ４相关肺疾病的关系对我们来说是非常重要的ꎮ血清ＩｇＧ４水平升高(>１３５ｍｇ/ｄＬ)对该疾病的诊断既不敏感也不特异ꎮＩｇＧ４阳性浆细胞浸润发生在许多炎症条件下ꎮ研究表明约３％~３０％的患者甚至更高比例患者血清ＩｇＧ４水平不会升高ꎻ而在非ＩｇＧ４相关肺疾病中ꎬ血清ＩｇＧ４水平也可能升高[７]ꎮ有趣的是ꎬ该文章还研究发现ꎬＩｇＧ４分布特点还存在性别差异ꎮ另一项研究表明高于正常上限２倍的血清ＩｇＧ４水平对于疾病的预后及复发有一定预测作用[８]ꎬ但仍需要进一步多中心㊁长时间随访研究证实ꎮ高血清ＩｇＧ４水平对疾病诊断具有重要价值ꎬ但检测血清ＩｇＧ４水平并不能提高ＩｇＧ４相关肺疾病的诊断能力ꎮ与肾脏疾病相似ꎬ血清低补体血症有助于诊断[９]ꎮ支气管肺泡灌洗液(ＢＡＬＦ)中的ＩｇＧ４水平可能是诊断ＩｇＧ４￣ＲＬＤ的有前途的指标ꎮ[１０]ꎮ有关ＩｇＧ４的研究还发现ꎬＩｇＧ４缺乏容易引起支气管扩张[１１]ꎮＦａｈｄ等[１１]对ＩｇＧ４￣ＲＬＤ患者免疫学的研究发现ꎬ循环Ｔｆｈ２㊁血浆和组织ＴＬＯ已成为反映ＩｇＧ４ＲＤ活性的最有前途的生物标志物[１２]ꎮ因此ꎬ寻找特异性的血清学标志物是目前最具研究前景ꎬ亟待进一步研究的内容ꎮ３.病理组织学ＩｇＧ４相关疾病的临床病理学还有许多未知因素ꎬ但该病诊断的金标准无疑是病理学检查ꎬ包括该病的三大组织病理学特征和大量ＩｇＧ４＋细胞在组织器官的浸润:①致密淋巴浆细胞浸润ꎻ②纤维化ꎬ至少有灶性排列成螺旋状ꎻ③闭塞性静脉炎ꎮ在大多数情况下ꎬ对ＩｇＧ４相关疾病的可靠病理诊断需要三个主要组织学特征中的两个ꎬ以密集的淋巴浆细胞浸润和仓储型纤维化为多见ꎮ除外以上特点ꎬＩｇＧ４相关肺疾病的组织病理学还有一些自己的特异之处:①炎症:中性粒细胞的小聚集体可能存在于肺泡腔或炎症浸润中ꎻ②纤维化:有时缺乏纤维化ꎬ特别是非实性病变(如间质性肺炎)ꎻ③其他:ＩｇＧ４相关肺疾病中偶可观察到动脉炎ꎬ尤其在肺实性病变中ꎬ其特征是非坏死性淋巴浆细胞浸润伴或不伴管腔闭塞ꎬ类似于闭塞性静脉炎ꎬ易与坏死混淆[１３](图１)ꎮ次要标准是ＩｇＧ４阳性细胞计数>１０个/ＨＰꎬ及ＩｇＧ４阳性/ＩｇＧ阳性细胞比例ꎬ其在不同器官的比例界值并不一致ꎬ对肺部组织的推荐为:在胸膜和手术获取的肺组织>５０％ꎬ在活检的肺组织中>２０％ꎬ淋巴结为５０％~１００％ꎮ虽然组织病理学证实被认为是诊断ＩｇＧ４￣ＲＬＤ的必要条件ꎬ然而ꎬ与ＩｇＧ４￣ＲＬＤ相关的全套组织病理学发现可能很难在有限的活检标本中检测到ꎮＩｇＧ４免疫染色是ＩｇＧ４相关疾病病理诊断的重要手段[１４]ꎬ它是一种简单㊁高度重复性的检测ꎬ为诊断提供了有力的证实性证据ꎮＩｇＧ４相关肺疾病的诊断需要足够的临床怀疑ꎬ必须排除其他鉴别诊断ꎬ以要求必要的额外染色ꎮ虽然组织病理学是诊断的金标准ꎬ但诊断不是纯组织学的ꎬ需要与临床表现㊁结合相关实验室检查相关联ꎬ从而诊断ꎮ由于病理活检是一项有创性检查ꎬＩｇＧ４相关肺疾病的病理组织学还需要更多证据支持ꎮ图１㊀病理学图片(苏木精和伊红染色ꎬ２００倍ꎬ原始放大４.影像学检查ＩｇＧ４￣ＲＬＤ可以影响胸部的任何结构ꎬ包括肺㊁气道㊁纵隔和/或胸膜ꎮ影像学表现主要有:支气管血管型㊁肺泡间质型㊁圆形磨玻璃样混浊和实性结节型[１５]ꎮ前两者为间质改变ꎬ单从影像学上与特发性肺间质纤维化㊁非特异性间质性肺炎等间质性肺炎难以鉴别ꎮ后两者需要与肺部肿瘤鉴别ꎬ往往通过病理活检证实ꎮ总之ꎬＩｇＧ４影像学表现不具特异性ꎬ难以与其他疾病鉴别ꎮ综上所述ꎬＩｇＧ４相关肺疾病目前仍是一类诊断治疗较为复杂的疾病ꎬ其确切的发病机制仍不明确ꎬ还需不断深入地研究ꎮ该病虽已确立了有效的诊断标准ꎬ但实际应用并不简单ꎬ影像学检查表现多样ꎬ病理学诊断是最终的标准ꎬ而寻找更加特异性的血清学标志物是未来努力的重要方向ꎮ参考文献[１]㊀ＺｅｎＹꎬＩｎｏｕｅＤꎬＫｉｔａｏＡꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｌｕｎｇａｎｄｐｌｅｕｒａｌｄｉｓｅａｓｅ:ａｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｓｔｕｄｙｏｆ２１ｃａｓｅｓ[Ｊ].ＡｍＪＳｕｒｇＰａｔｈｏｌꎬ２００９ꎬ３３(１２):１８８６￣１８９３.[２]㊀ＵｍｅｈａｒａＨꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＭａｓａｋｉＹꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｄｉａｇ￣ｎｏｓｔｉｃｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ(ＩｇＧ４￣ＲＤ)ꎬ２０１１.㊀㊀㊀㊀㊀㊀[Ｊ]ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１１ꎬ２２(１):２１￣３０.[３]㊀ＩｎｏｕｅＤꎬＺｅｎＹꎬＡｂｏＨꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ:ＣＴｆｉｎｄｉｎｇｓｗｉｔｈｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｒａｄｉｏｌｏｇｙꎬ２００９ꎬ２５１(１):２６０￣２７０.[４]㊀ＤｅｓｈｐａｎｄｅＶꎬＺｅｎＹꎬＣｈａｎＪＫꎬｅｔａｌ.ＣｏｎｓｅｎｓｕｓｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ.[Ｊ]ＭｏｄＰａｔｈｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(９):１１８１￣１１９２.[５]㊀ＫｈｏｓｒｏｓｈａｈｉＡꎬＷａｌｌａｃｅＺＳꎬＣｒｏｗｅＪＬꎬｅｔａｌ.Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎ￣ｓｅｎｓｕｓｇｕｉｄａｎｃｅｓｔａｔｅｍｅｎｔｏｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｇｇ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１２ꎬ６７(７):１６８８￣１６９９.[６]㊀ＵｍｅｈａｒａＨꎬＯｋａｚａｋｉＫꎬＮａｋａｍｕｒａＴꎬｅｔａｌ.ＣｕｒｒｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｔｏｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ￣ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｒｅｈｅｎ￣ｓｉｖｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｏｒｇａｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｃｒｉｔｅｒｉａ[Ｊ].ＭｏｄＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ２７(３):３８１￣３９１.[７]㊀ＹａｎｇＨꎬＬｉＪꎬＷａｎｇＹꎬｅｔａｌ.Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｅｌｅ￣ｖａｔｅｄｓｅｒｕｍｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４(ＩｇＧ４)ａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｗｉｔｈＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１９ꎬ４８(６):４９７￣５０４.[８]㊀ＴｓａｎｇＫＦＰꎬＯｐｐｏｎｇＷＫꎬＬｅｅｄｓＳＪꎬｅｔａｌ.ＤｏｅｓＩｇＧ４ｌｅｖｅｌａｔｔｈｅｔｉｍｅｏｆｄｉａｇｎｏｓｉｓｃｏｒｒｅｌａｔｅｗｉｔｈｄｉｓｅａｓｅｏｕｔｃｏｍｅｉｎＩｇＧ４￣Ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ?[Ｊ]Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１９ꎬ１９(１):１７７￣１８１.[９]㊀ＣｈｅｎＬＹＣꎬＭａｔｔｍａｎＡꎬＳｅｉｄｍａｎＭＡꎬｅｔａｌ.ＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓ￣ｅａｓｅ:ｗｈａｔａｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｓｔｎｅｅｄｓｔｏｋｎｏｗ[Ｊ].Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａꎬ２０１９ꎬ１０４(３):４４４￣４５５.[１０]㊀ＴｓｕｓｈｉｍａＫꎬＴａｎａｂｅＴꎬＹａｍａｍｏｔｏＨꎬｅｔａｌ.Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｉｎｖｏｌｖｅ￣ｍｅｎｔｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００９ꎬ３９(８):７１４￣７２２.[１１]㊀ＴｏｕｚａｎｉＦꎬＰｏｚｄｚｉｋＡ.Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓｃｒｏｓｓ￣ｔａｌｋｄｕｒｉｎｇＩｇＧ４￣ｒｅｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１９８:１￣１０.[１２]㊀李晓云ꎬ刘双.支气管扩张病因的研究进展[Ｊ].心肺血管病杂志ꎬ２０１４ꎬ３３(１):１２４￣１２６.[１３]㊀ＡｒｒｏｓｓｉＡＶ.Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｒｈｅｕｍａｔｉｃｄｉｓｅａｓｅ.ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４０(３):６６７￣６７７.[１４]㊀ＹｉＥＳꎬＳｅｋｉｇｕｃｈｉＨꎬＰｅｉｋｅｒｔＴꎬｅｔａｌ.Ｒｅｐｒｉｎｔｏｆ:ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｍａｎ￣ｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓｏｆｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ(Ｉｇ)Ｇ４￣ｒｅｌａｔｅｄｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｓｅ￣ｍｉｎＤｉａｇｎＰａｔｈｏｌꎬ２０１９ꎬ３５(５):３４７￣３５１.[１５]㊀ＷａｌｌａｃｅＺＳꎬＰｅｒｕｇｉｎｏＣꎬＭａｔｚａＭꎬｅｔａｌ.ＩｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎＧ４￣ｒｅ￣ｌａｔｅｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｅｓｔＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４０(３):５８３￣５９７.(２０１９￣１２￣２２收稿)。
作者单位：中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸科，北京100032电子信箱：juhong_shi@hotmail．com 专题笔谈·IgG4相关性疾病的诊治IgG4相关性肺疾病施举红文章编号：1005－2194（2013）12－0923－03中图分类号：Ｒ563文献标志码：A摘要：IgG4相关性疾病是一组临床病理综合征，病因尚不清。
IgG4相关性肺疾病在组织病理学表现为IgG4阳性浆细胞及淋巴细胞浸润，伴有间质纤维组织增生。
在没有系统器官受累的情况下，IgG4相关性肺疾病在影像学上与非特异性间质性肺炎(NSIP)及肺部肿瘤很难鉴别，因此须依靠病理表现作出确定诊断。
此类疾病对糖皮质激素治疗反应良好。
关键词：自身免疫性疾病;IgG4相关性疾病;肺间质性疾病;肺结节Immunoglobulin G4related lung diseases．SHI Ju-hong．Department ofＲespiratory Diseases，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences，Beijing100730，ChinaAbstract：Immunoglobulin G4（IgG4）related diseases are a group of clinicopathological systemic entities，and the etiology remains unclear．IgG4related lung disease is histopathologically characterized by infiltration of IgG4-positive plasma cells and lymphocytes in lung tissues along with fibrous interstitial hyperplasia．Under the condition that no other systemic organs are involved，it is difficult to differentiate these diseases from non-specific interstitial pneumonia（NSIP）and lung tumors according to the imaging features．Therefore，final diagnosis may depend on pathological manifestations．IgG4related disea-ses have good responses to glucocorticoid treatment．Keywords：autoimmune diseases；immunoglobulin G4related diseases；interstitial lung diseases；lung nodular施举红，医学博士、副教授、硕士生导师。
